רפואה נתמכת ראיות

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2758017Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy

כאשר ישנם שני משתנים כמותיים, ניתן להתייחס לעצמת הקשר ביניהם בעזרת קורלציה, מתאם. יכול להיות קשר לינארי (קשר ישר) בין שני המשתנים, למשל שערך של משתנה אחד קטן פי שלוש מהערך של המשתנה השני. זהו בערך המתאם שנמצא בין רמת התרופה למוטריגין בדם התינוק היונק, לעומת רמת התרופה בדם האם.

כאשר מתייחסים לאחד המשתנים וחושבים על מצב בו הוא עולה, ישנם שלושה מצבים אפשריים: מתאם חיובי, בו גם המשתנה השני עולה ככל שהראשון עולה, מתאם שלילי, בו המשתנה השני יורד, והעדר מתאם- כאשר אין כלל קשר בין שני המשתנים. מקדם המתאם וינוע בערכים בין אחד למינוס אחד. מקדם מתאם 0, משמעו העדר מתאם בין שני המשתנים. מקדם הקרוב ל 1 או למינוס 1 מתאר מתאם חזק שבו שינוי במשתנה אחד מסביר מצויין את השינוי במשתנה השני. ערכים קרובים יותר לאפס מתארים מתאם חלש יותר. קורלציה בין שני משתנים בדרך כלל לא מוכיחה סיבתיות, כיוון שיכול להיות ערפלן המשפיע על שני המשתנים, אם כי במצב של רמת תרופה בדם האם ובדם התינוק ההגיון הביולוגי חזק מאוד וברור שכן מדובר בסיבתיות.

Correlation

Linear correlation

Strength of correlation

Positive correlation

Negative correlation

Scatter plot

Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty

מבחן קוקרן- מנטל- הנזל דומה למבחן חי בריבוע בכך שמדובר בשני משתנים קטגוריאליים, אך הוא מאפשר לבצע נטרול ערפלנים. הדרך בה הוא עושה זאת היא חלוקה של המשתתפים במחקר לשכבות שונות, לפי הערפלן (למשל, לפי ארצות שונות, או לפי מצב סוציואקונומי), ביצוע החישוב בכל אחת מהשכבות בנפרד, ואז שקלול של כל החישובים יחד. הפרוצדורה מאפשרת לחשב odds ratio משותף  וגם לבצע מבחן סטטיסטי שיתן לנו את ערך ה p. המבחן הסטטיסטי בנוי על מניפולציה מתמטית בכל אחת מהשכבות בנפרד ואז חיבור התוצאות כדי לקבל מספר . ככל שמספר זה גבוה, (למתקדמים- לפי התפלגות חי בריבוע עם דרגת חופש אחת) כך ערך ה p נמוך יותר.

Confounders

Stratification

Odds ratio

Relative risk

Weighting

Cochran–Mantel–Haenszel procedure

Cochran–Mantel–Haenszel test

MRI-Targeted, Systematic, and Combined Biopsy for Prostate Cancer Diagnosis

Risk disclosure in prodromal Parkinson's disease - A survey of neurologists

מבחן מקנמר הוא קרוב משפחה של מבחן חי בריבוע, גם הוא בודק מצב בו ישנם שני משתנים קטגוריאליים, גם המשתנה התלוי וגם הבלתי תלוי. בניגוד למבחן חי בריבוע, הוא מתאים למצבים בהם יש זיווג או תלות בין שתי מדידות - ובכך הוא מזכיר את מבחן t למדגמים מזווגים. מדידות מזווגות למשל הן כאשר יש קבוצה אחת בלבד ומדידה של לפני ואחרי התערבות, כאשר שתי קבוצות מותאמות אחת לשנייה, או במחקרים על בדיקה אבחנתית בהם כל האנשים עברו שתי בדיקות שונות.

הטבלה של מבחן מקנמר שונה מהטבלה של מבחן חי בריבוע: עבור תא אחד במבחן חי בריבוע, בטבלה של מבחן מקנמר יהיו שני תאים- שמופרדים על ידי המשתנה השני. למשל, במחקר שבו בדקו האם נוירולוגים היו משתפים מטופל בחשד למחלה, כאשר הנטייה לשתף נמדד לפני ואחרי התערבות, במקום אחד התאים האופייני לטבלת חי בריבוע (שבו יש רופאים שלפני ההתערבות שיתפו את המטופל), יהיו שני תאים נפרדים כאשר מתבצע מבחן מקנמר- תא עבור אלו שאחרי ההתערבות שיתפו, ותא שני עבור אלו שאחרי ההתערבות לא שיתפו את המטופל. בטבלה כזו יהיו שני תאים בהם יש אי הסכמה, למשל רופאים שלפני ההתערבות שיתפו ואחרי ההתערבות לא שיתפו, או להפך. מבחן מקנמר בנוי על הפער בכמות האנשים בין שני התאים האלו. ככל שהפער גדול יותר, כך ערך ה p  קטן יותר.

A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis

התפלגויות משתנות לפי מספר השחקנים הפעילים שמשתתפים בהן. למשל, במבחן חי בריבוע מדובר בסכום של ערכים בתאים השונים, וההתפלגות של ערך חי בריבוע במצב בו השערת האפס נכונה משתנה לפי מספר התאים שמסוכמים יחד.

Chi square distribution table

דרגות חופש הן מספר השחקנים הפעילים. זאת אומרת כמה קבוצות או כמה תצפיות דרושות לנו כדי לדעת גם את הנתונים בקבוצות או בתצפיות האחרות. למשל, אם מנהלת מחלקה, רופא אופוזיציונר, ורופא חנפן יושבים בישיבת צוות, יש למעשה רק שחקן פעיל אחד- מנהלת המחלקה. או אם כאשר במדגם שיעור הגברים הוא 50% ושיעור חולי הסכרת הוא 7%, בטבלה של 2X2 שבו המין יוצב אל מול מצב הסכרת, מספיק לדעת כמה יש באחד התאים כדי לדעת כמה יש בכל התאים האחרים. שני המצבים האלו מייצגים דרגת חופש אחת. במקרה של טבלה למבחן חי בריבוע אפשר להבין מה מספר דרגות החופש לפי כמות התאים לאחר הסרת שורה אחת וטור אחד.

Degrees of freedom

Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease

(פרק מתוקן). מבחן חי בריבוע משתמש בחלוקה של המשתתפים לתאים, בדרך כלל לארבעה תאים (או ארבעה חדרים). זה מתבצע פעמיים. בפעם הראשונה סופרים את האנשים בכל חדר כפי שהתקבל במחקר ("המצוי"). בפעם השנייה, הספירה היא במצב בו השערת האפס נכונה והמדגם מייצג אותה באופן אידילי ("הצפוי").

בכל אחד מהתאים אפשר לבדוק מה הפער בין הספירה בפועל ("המצוי") לבין הספירה במצב הייצוג האידילי של השערת האפס ("הצפוי"). את הפער הזה מעלים בריבוע ומחלקים במספר "הצפוי".  כך עושים עבור כל תא או חדר, ואז מחברים את הערכים השונים כדי לקבל את הסטטיסטי, חי בריבוע. ככל שערך זה גדול יותר, כך פחות סביר לקבלו כאשר השערת האפס נכונה.

Chi squared test

Chi squared statistic

Expected values

Observed values

Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease

מבחן חי בריבוע לאי תלות הוא מבחן נפוץ ביותר במחקרים רפואיים. הוא משמש כאשר גם המשתנה הבלתי תלוי וגם המשתנה התלוי הם קטגוריאליים. למשל, כשמחלקים אנשים לשתי קבוצות ובודקים תוצא דיכוטומי/ בינארי, כמו הצרות מחודשת של עורק אחרי פתיחתו. במחקר מסוג זה אפשר לחלק את האנשים לפי הטיפול שקיבלו ולפי התוצא לארבעה חדרים (למעשה לטבלה שבה מוצלבים הטיפול והתוצא)  ולספור כמה אנשים נמצאים בכל חדר. אם הספירה הזו תראה ממצאים דרמטיים, שלא סביר שהתקבלו אם אין תלות בין הטיפול לתוצא, נדחה את השערת האפס ונקבל את ההשערה האלטרנטיבית- שיש תלות כזו.

Chi square test for independence

One-year trajectories of nutritional status in perimenopausal women: a community-based multi-centered prospective study

Accuracy and Reliability of Chatbot Responses to Physician Questions

בפרק נדבר על מבחנים סטטיסטיים שהם למעשה קרובי משפחה של מבחנים שכבר הכרנו.

Repeated measures ANOVA דומה ל ANOVA במספר הקטגוריות של המשתנה הבלתי תלוי, ובכך שמדובר במשתנה תלוי שמתפלג בצורה נורמלית, אך שונה ממנו בכך שיש תלות בין קבוצות המדידה, ובכך הוא דומה דווקא ל paired samples t test. למשל, כאשר אותה קבוצת נשים נמדדת שלוש פעמים ברווחים של חצי שנה, והמשתנה התלוי הוא מסת השריר ומסת השומן, אפשר להשוות בין שלוש קבוצות של מדידות: המדידות בזמן אפס, המדידה בזמן 1 והמדידה בזמן 2.

מבחן וילקוקסון למדגמים מזווגים דומה למבחן paired samples t test בכך שמדובר במדגמים מזווגים, והוא קרוב משפחה גם של מבחן מאן-וויטני- כיוון שהמשתנה התלוי לא מתפלג נורמלי. למשל, כאשר צ'ט בינה מלאכותית מנסה לענות שוב על אותן שאלות קליניות לאחר כשבועיים, המשתנה התלוי הוא הדיוק של התשובות (כפי שהוערך על ידי מומחים) והמשתנה הבלתי תלוי הוא התזמון- בפעם הראשונה שנשאל, או שבועיים אחר כך.

שני המבחנים שהוצגו גם הם קרובים רחוקים אחד של השני- הקרבה ביניהם היא התלות בין קבוצות המדידה.

Repeated measures ANOVA

Wilcoxon signed rank test

Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn

מבחן קרוסקל- וואליס הוא המקביל למבחן אנובה כאשר המשתנה התלוי מתפלג בצורה שאינה נורמלית. למשל, במחקר על מטופלים עם רפלוקס קיבתי-ושטי קשה, היו שלוש קבוצות טיפול והתוצא היה ציון בסולם חומרת רפלוקס קיבתי ושטי. במלים אחרות המבחן הזה הוא המקבילה הא-פרמטרית של מבחן אנובה. הוא דומה למבחן אנובה בכמות הקבוצות שבו, ובהעדר התלות בין הקבוצות.

 Kruskal-wallis test

Nonparamtric tests

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study

במבחן אנובה הנחה מקדימה היא שההתפלגות של הערכים באוכלוסיית המחקר כולה היא נורמלית, וגם שהשונות בתוך קבוצה אחת דומה לשונות בתוך הקבוצות האחרות.

המסקנה שאפשר להסיק כאשר התוצאה מובהקת, היא שלפחות אחת מהקבוצות שונה מהאחרות. כדי לדעת בין אלו קבוצות יש שוני, צריך להשתמש במבחן נוסף, שמותר להשתמש בו רק לאחר הוכחת מובהקות במבחן אנובה עצמו. דוגמה למבחן "אחרי" כזה הוא מבחן טוקי. במבחן זה מייצרים קנה מידה ובעזרתו מחליטים האם הבדל ממוצעים בין שתי קבוצות הוא מובהק.

Post-hoc tests

Tukey test