רפואה נתמכת ראיות

Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease

עקומת קפלן מאייר היא אומדן לעקומת שרידות או לעקומת אירועים מצטברים, וההסתכלות עליה דומה מאוד. אך בכל נקודת זמן היא מחושבת ומשורטטת לפי המשתתפים במחקר שזמינים לחוקרים. כיוון שבמחקר יש גיוס הדרגתי של משתתפים, חלק מהמשתתפים, אלו שגויסו מוקדם, יהיו עם זמן מעקב ארוך, אך חלק אחר, הקבוצה שגויסה מאוחר, ישתתפו במחקר רק זמן קצר ולכן יתרמו נתונים רק לתקופת הזמן הראשונה. בכל נקודת זמן אחוז הצטברות האירועים מחושב לא יחסית לקבוצה כולה אלא יחסית למספר האנשים הזמינים למעקב שעדיין לא עברו אירוע. אנשים הזמינים למעקב מייצגים עבור החישוב גם את האנשים שכבר אינם זמינים למעקב. העקומה המתקבלת מייצגת ומעריכה את שיעור האירועים המצטברים, או את שיעור השרידות בכל הקבוצה, אך חשוב לזכור שזהו רק אומדן, כיוון שלאורך הזמן יש פחות ופחות אנשים עבורם קיימים נתונים. 

Kaplan meyer curve

Kaplan-Meier estimate

number at risk

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

התוסף של המאמר

Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease

האזארד הוא הסיכוי לאירוע ביחידת הזמן הקרובה, בתנאי שהמשתתף במחקר כבר הגיע לנקודת זמן זו ללא אירוע עד כה. במלים פשוטות מדובר בקצב האירועים הצפוי ביחידת זמן, אך חשוב להבין שמדובר בחישוב מותנה: רק עבור אלו שהגיעו לתחילת יחידת זמן זו ללא התרחשות האירוע. גם כאשר קצב האירועים הוא לכאורה אחיד, למשל 600 אירועים בשנה מתוך 30000 משתתפים בתחילת המחקר, ההאזארד משתנה, כיוון שבתחילת המחקר יש 30,000 איש בסיכון, אך לאחר ארבע שנים ו 2400 אירועים, נותרו רק 27,600 איש בסיכון ורק מתוכם מחושב ההאזארד עבור נקודת הזמן הזו.

אם יש לנו נתונים של ההאזארד בשתי קבוצות באותה נקודת זמן, אפשר לחלק האזארד של קבוצה אחת בהאזארד של הקבוצה השניה ולקבל את היחס ביניהם: ההאזארד רשיו (סליחה על האינגליש).

במצבים מסוימים, יחס זה נשאר קבוע פחות או יותר לאורך כל תקופת המעקב ואז החוקרים יציגו לנו אותו כהאזארד רשיו הכללי. למשל, במחקר על השפעת יתר לחץ דם ממוסך על תמותה כללית, ההאזארד רשיו (של אנשים עם יתר לחץ דם ממוסך לעומת אנשים ללא יתר לחץ דם) היה 2.8.

במצבים אחרים, בהם עקומות ההשרדות של שתי קבוצות חוצות אחת את השנייה, נוכל להבין שההאזארד רשיו אינו קבוע.

hazard

Hazard ratio (HR)

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

התוסף של המאמר

במחקרים בהם עוקבים אחר אנשים לאורך זמן ובודקים מתי התרחש אירוע מסויים, למשל תמותה, אפשר לשרטט את גרף האירועים המצטברים לאורך זמן, זאת אומרת איזה אחוז מהקבוצה המקורית עבר כבר אירוע בנקודת זמן כלשהי.

בכל נקודת זמן, יש גם את קבוצת האנשים שלא עברו אירוע, ואלו נקראים "השורדים". נאמר שהאירוע בו מדובר הוא תמותה. בכל נקודת זמן אחוז השרידות הוא המשלים לאחד של אחוז התמותה המצטברת. למשל, אם עד נקודה מסוימת נפטרו 2% מהקבוצה המקורית, אחוז השרידות באותה נקודה יהיה 98%. לכן, עקומת השרידות תהיה עקומה הפוכה לעקומת התמותה המצטברת, מעין תמונת ראי שלה. עקומת התמותה המצטברת תהיה גרף עולה, ועקומת השרידות, גרף יורד.

כאשר קצב האירועים (יחסית לקבוצה ממנה התחלנו!)  הוא אחיד, עקומת השרידות תהיה קו ישר, אך כאשר  קצב האירועים מתמתן, עקומת השרידות תהיה מעוקלת, עם "בטן" הפונה כלפי מטה.

Survival analysis

Survival curve

Predicting Mortality in Patients with Diabetes Starting Dialysis

מהי משמעות הקבוע והמקדמים המתקבלים ברגרסיה לוגיסטית ואיך לתרגם את המקדמים ליחסי הסיכויים

יחסי הסיכויים - odds ratio

ישנה דרך אחרת לבטא את נוסחת הרגרסיה הלוגיסטית שהכרנו בפרק הקודם. במקום להשתמש בחזקה שבה מספר אוילר  הוא הבסיס, והתוצאה היא האודס, מבצעים לוג על שני הצדדים ומקבלים את הנוסחה הזו:

Log odds=R

כאשר "R" היא נוסחת הרגרסיה הלינארית המוכרת והלוג הוא על בסיס e.

כך שאם ברגרסיה הלינארית הצבנו את הקבוע והמקדמים בצורה שתתן לנו ערך, כאן מתקבל לנו ה log odds, ולכן logistic

logistic regression

מספר אוילר-  e

Predicting Mortality in Patients with Diabetes Starting Dialysis

איך בנויה נוסחת הרגרסיה הלוגיסטית? היא משתמשת באותה נוסחה לינארית שהכרנו, אך התוצאה שלה צריכה לייצג סבירות. את זה הנוסחה עושה בעזרת שימוש בשני טריקים מתמטיים. הראשון הופך את התוצאה לכזו שתמיד תהיה חיובית- הכנסת הנוסחה כמעריך של חזקה. השני מאפשר להשתמש בתוצאה גם כשהיא גדולה מאחד: התוצאה מתקבלת בצורת odds במקום כ risk.

Logistic regression formula

Logistic regression coefficients

West Nile Virus Disease: A Descriptive Study of 228 Patients Hospitalized in a 4-County Region of Colorado in 2003 

ברגרסיה לוגיסטית הערך החזוי אינו מספר אלא סיכוי. למשל, באנשים עם מעורבות מוחית של קדחת הנילוס המערבי, מה הסיכוי לתמותה. כמו ברגרסיה לינארית, מדובר במצבים בהם אנחנו רוצים לבחון כמה משתנים מסבירים בבת אחת כדי לחזות משתנה (חזוי) אחד. אך כאן המשתנה החזוי הוא קטגוריאלי. למשל, נפטר או לא נפטר. דרך פשוטה להסביר רגרסיה לוגיסטית, היא שהיא מאפשרת לנו לבצע תחזית בעזרת סיכוי בסיסי מסויים, המוכפל ביחסי סיכויים. הסיכוי כאן מוגדר  כ odds ולא כ risk.

אם ברגרסיה הלינארית עסקנו בחיבור של מכפלות כדי לקבל ערך מספרי, כאן עוסקים בכפל של מכפלות כדי לקבל odds לאירוע.

בהמשך נסביר את נוסחת הרגרסיה בצורה מדויקת יותר, אך בינתיים אפשר להבינה כך: קבלת נוסחת הרגרסיה בעזרת המחקר מאפשרת לחשב את ה odds  החזוי, כיוון שהיא מספקת odds  בסיסי, וכן  odds ratio מסויים עבור כל אחד מהמשתנים. למשל, במחקר שהוזכר בפרק, עבור דיכוי חיסוני , ה OR לתמותה היה 26. לכן, כאשר יש דיכוי חיסוני, ה odds  לתמותה מוכפל ב 26.

 Logistic regression

Odds

Odds ratio=OR

Multivariate analysis

The Mortality of Doctors in Relation to Their Smoking Habits

כדי להבין רגרסיה לוגיסטית נצטרך להבהיר שני מושגים.

Odds

המונח "אודס" הוא דרך לבטא סיכון או סיכוי לאירוע מסוים. בכך הוא דומה מאוד לסיכון ("ריסק"). הוא מציין חלוקת שני מספרים: אלו עם האירוע חלקי אלו ללא האירוע, לדוגמה מספר האנשים שנפטרו חלקי מספר האנשים שלא נפטרו. בניגוד לסיכון, "ריסק", שיכול לקבל רק ערכים קטנים מ 1, אודס יכול להיות כל מספר חיובי. כאשר מדובר באירועים נדירים, האודס והריסק יהיו קרובים מאוד. (סליחה על הכיתוב באינגליש, אך האתר מסדר מלים באנגלית מחוץ לשורה) אך באירועים נפוצים הם יהיו שונים מאוד.

Odds ratio

אם יש לנו שתי קבוצות ובכל אחת מצאנו מהו ה"אודס", נוכל לבצע חלוקה בין שני אלו ולקבל את היחס ביניהם. זהו האודס רשיו, יחס הסיכויים. כאשר מדובר באירועים נדירים, יחס זה יהיה קרוב ל"רלטיב ריסק", יחס הסיכונים.

האודס מאפשר לעשות פעולות שלא ניתן לבצע עם ריסק, כיוון שתמיד יהיה אפשר להכפיל אודס באודס רשיו ולקבל אודס חדש. למשל, אם ידוע לנו מהו האודס לסרטן ריאה במעשנים קלים יחסית, נוכל להכפיל את האודס הזה באודס רשיו שחושב עבור עישון כבד ולקבל את האודס (הסיכוי) לסרטן ריאה במעשנים כבדים.

Odds

Odds ratio

Risk

Relative risk

Associations of Amyloid Burden, White Matter Hyperintensities, and Hippocampal Volume With Cognitive Trajectories in the 90+ Study

רגרסיה לינארית מצריכה קשר לינארי בין המשתנה המסביר למשתנה החזוי. מה קורה כאשר לא זה המצב?

ניתן לבצע טרנספורמציה (ביטוי מחדש) לאחד המשתנים, כפי שהסברנו בפרק "ביטוי מחדש"

ואז להכניס את המשתנה (לאחר הביטוי מחדש שלו) לנוסחת הרגרסיה. לכן לעתים כאשר נקרא מאמר שהשתמש ברגרסייה לינארית, ניתקל במושג טרנספורמציה. שיטה זו מקובלת ורצויה אך גוזלת מאתנו הקוראים את הבנת המשמעות הקלינית של מקדם הרגרסיה.

linear regression

log-transformation

assumptions

Prediction Factors in the Determination of Final Height in Subjects Born Small for Gestational Age

רגרסיה לינארית מנסה לחזות עבור משתתפי המחקר מהו ערך המשתנה החזוי אצלם, בעזרת המשתנים המסבירים. עד כמה היא עושה את זה טוב? מדד פשוט הוא היחס בין השונות של המשתנה החזוי המוסברת על ידי נוסחת הרגרסיה, חלקי השונות הכללית של אותו משתנה חזוי. זהו ערך ה R בריבוע.

R squared

Total variation

Variation explained by the regression

Overfitting