רפואה נתמכת ראיות

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial

כיוון שבתוך רגרסיית קוקס כלולה למעשה רגרסיה לינארית*, אפשר לבנות רווח בר סמך למקדם בתוך אותה רגרסיה לינארית. ובדיוק כפי שאפשר לתרגם את המקדם ל hazard ratio, גם את אותו רווח בר סמך למקדם אפשר לתרגם לרווח בר סמך עבור ה hazard ratio. כאשר רווח בר סמך ל hazard ratio כולל בתוכו את הערך 1, התוצאה אינה מובהקת.

*(בתוך הנוסחה יש חזקה, והרגרסיה הלינארית היא המעריך בחזקה זו)

Cox regression inference

Confidence interval for hazard ratio

Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy

המקדם עבור משתנה מסביר ברגרסיה הלינארית מציין שיפוע של קו. זהו הקו המתאר את הקשר בינו לבין המשתנה החזוי. בעזרת השאריות סביב קו זה אפשר לחשב את סטיית התקן לשיפוע הקו. מתוך סטיית תקן זו, מחושבת שגיאת תקן ובעזרתה אפשר לבנות רווח בר סמך. רווח בר סמך זה הוא עבור שיפוע הקו, זאת אומרת עבור המקדם בנוסחת הרגרסיה הלינארית. כאשר רווח בר סמך כולל את הערך 0, התוצאה אינה מובהקת, כיוון ששיפוע 0 מייצג העדר קשר בין המשתנה המסביר למשתנה החזוי.

Linear regression

Inference in linear regression

Confidence interval for the regression coefficient

Statistical significance

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial

מבחן הלוג-ראנק עוזר כאשר יש שתי קבוצות ולכל אחת מהן עקומת קפלן מאייר. המבחן בודק האם כאשר השערת האפס נכונה, סביר לקבל הבדל בין העקומות כפי שהתקבל במחקר.

השיטה של המבחן מאוד דומה למבחן חי בריבוע, ומתבססת על הפער בין הצפוי (בנוכחות השערת האפס) למה שהתקבל בפועל במחקר. אך בניגוד לחי בריבוע הרגיל, כאן הפער מחושב פעמים רבות (עבור נקודות זמן מרובות). מספר האירועים הצפוי בנקודת זמן מסוימת נובע מחלוקה של האירועים בין שתי הקבוצות באופן יחסי לגודלן. במלים אחרות, כמות האירועים הצפוייה בכל קבוצה תלויה בכמות האנשים בסיכון בכל נקודות זמן. הפער מתוקנן לכמות האירועים הצפויה בכל קבוצה. 

ככל שהפער בין הצפוי בנוכחות השערת האפס למה שהתקבל בפועל יותר גדול, כך יתקבל במבחן הזה ערך גדול יותר, וערך ה p יהיה קטן יותר.

Log rank test

Kaplan-meier curves

Statistical inference

Neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer (NORPACT-1): a multicentre, randomised, phase 2 trial

למרות שמדובר בטכניקות מורכבות, גם הרגרסיות וגם עקומת קפלן מאייר הן רק סטטיסטיקה תיאורית. הן מספרות לנו משהו על המדגם במחקר מסוים, אך אינן מספיקות כדי להסיק מתוכן על המציאות, האמת שמחוץ למחקר. כדי להסיק על המציאות ניתן להשתמש ברווח ברך סמך (עבור מקדמי רגרסיות, למשל) ובמבחנים סטטיסטיים (להשוואה בין שתי עקומות קפלן-מאייר, למשל)

Kaplan-meier curves

Cox regression

Statistical inference in regressions

Statistical test

Confidence interval

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

התוסף של המאמר

נוסחת רגרסיית קוקס דומה מאוד לנוסחת הרגרסיה הלוגיסטית. בשני המקרים מדובר בחזקה, במספר אוילר (e) בבסיס, ובמעריך שבו רצף דומה מאוד לנוסחת הרגרסיה הלינארית: מכפלות המחוברות אחת לשנייה. כל מכפלה היא מקדם מסוים כפול משתנה מסויים, למשל המקדם 0.48 כפול לחץ הדם הסיסטולי. כדי לתרגם מקדם ל HR (hazard ratio), אפשר פשוט להציב אותו כמעריך של מספר אוילר (e). למשל, כאשר מספר אוילר מועלה בחזקת 0.48, מקבלים HR של 1.58, וזוהי הייתה אכן התוצאה שפורסמה במחקר ושהתקבלה מתוך רגרסיית קוקס שכללה גם משתנים אחרים. ה HR  לתמותה כללית היה 1.58 עבור כל עליה של סטיית תקן אחת (14 ממ כספית) בלחץ הדם הביתי. (רווח בר סמך: 1.56-1.60)

Cox regression formula

Cox regression coefficients

Hazard ratio- HR

Translation from coefficients to HR

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

התוסף של המאמר

יש שתי סיבות עקריות להשתמש ברגרסיית קוקס ולא בעקומות קפלן מאייר. אחת- כאשר המשתנה המסביר הוא כמותי (ולא קטגוריאלי עם שתי קבוצות בלבד). השנייה, חשובה יותר, היא כיוון שכך ניתן לקחת בחשבון מאפיינים נוספים מרובים של המטופלים, ולנטרל ערפלנים.

Cox regression

Multivariate analysis

Adjustment for confounders

Prediction

Kaplan-Meier method

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

התוסף של המאמר

בפרק הזה נבין את משמעות ה hazard ratio (HR) בתוצאות מחקר.

עבור משתנה כמותי , HR מציין פי כמה הקצב של האירועים גדל עבור כל יחידת מדידה של המשתנה. עבור משתנה קטגוריאלי, נבחרת קבוצת התייחסות, וה HR  מציין פי כמה קצב האירועים גדל כאשר המשתתף שייך לקבוצה אחרת.

כאשר ה HR גדול מ 1, מדובר בעליה בסיכון לאירוע. כאשר הוא קטן מ 1, מדובר בירידת סיכון, וכאשר הוא 1, מדובר במשתנה שלא משפיע על האירוע. הרווח בר סמך סביב ה HR מראה לנו האם התוצאה מובהקת. רווח בר סמך הכולל בתוכו את המספר 1 מעיד על תוצאה שאינה מובהקת- גורם סיכון שאולי לא באמת מגביר סיכון, או טיפול שאולי לא באמת מפחית סיכון.

Cox regression

Hazard ratio

(Categorical (nominal) variable (and reference

Quantitative variable

Cox regression coefficients

Confidence interval for hazard ratio

statistical significance of hazard ratio

טעות בהעלאת הפרק האחרון: ההקלטה שהועלתה השבוע לפרק "ההסבר הפשוט על רגרסיית קוקס" הייתה שגויה, וכעת העניין תוקן וההקלטה הנכונה הועלתה. מעכשיו באתר הפודקאסט ebm.podneam.com ועוד כמה ימים בכל אפליקציות הפודקאסטים, תוכלו לשמוע את הפרק האמיתי. תודה רבה לאביהוא על ההערה ובכלל לכל המאזינים ששלחו לי הערות, רעיונות ובקשות. לפודקאסט יש דף פייסבוק: "רפואה נתמכת ראיות- הפודקאסט" ואפשר לשלוח לי דרכו הערות מחשבות ובעקר, אם יש נושא חשוב בסטטיסטיקה שנראה לכם שהחמצתי ותרצו שאעשה עליו פרק. 

Relationship between Clinic and Ambulatory Blood-Pressure Measurements and Mortality

 התוסף של המאמר

רגרסיית קוקס היא מודל שמשתמש במונח ההאזארד, ומכפיל אותו ב hazard ratio מסוים עבור כל משתנה, כדי לקבל האזארד חדש. הנחת היסוד של המודל הזה, היא שהיחס בין שני האזארדים (ה hazard ratio) עבור כל משתנה נשאר דומה לאורך תקופת המעקב. המודל מאפשר לנו להעריך את אותו יחס, זאת אומרת פי כמה קצב האירועים (ההאזארד) בקבוצה אחת  גבוה מקצב האירועים בקבוצה אחרת בנקודת זמן מסוימת. בגלל הנחת היסוד, אותו יחס יהיה רלוונטי בנקודות זמן שונות.

Proportional hazards model- Cox regression

Proportional hazards assumption

hazard

hazard ratio

Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer

Initial Invasive or Conservative Strategy for Stable Coronary Disease

עקומת קפלן מאייר היא אומדן. אומדן של עקומת השרידות אותה היינו רואים לו היו לנו נתונים עבור כל התקופה לכל משתתפי המחקר. בציר האופקי נמצא הזמן מתחילת המעקב, או מהרנדומיזציה, ובציר האנכי אומדן אחוז השרידות (או שיעור ההארעות המצטבר). אם נרצה לבדוק מהו אחוז השרידות לאחר תקופת זמן מסוימת, נתחיל מהציר האופקי. נחתוך את הגרף בנקודת הזמן שמעניינת אותנו, ואז נבדוק מהו אחוז השרידות בציר האנכי. אם נרצה לבדוק מהו אומדן זמן השרידות החציוני, נתחיל מהציר האנכי, בגובה בו השרידות היא 50%, ונבדוק באיזו נקודת זמן הגרף נחתך. לעתים על גבי העקומה יסומנו קווים אנכיים קטנים- אלו הם מקרי הצנזור, אנשים שעדיין לא חוו אירוע, אך שמנקודת זמן זו והלאה כבר אין לגביהם נתונים. סביב עקומת קפלן מאייר  אפשר לצייר ענן שמייצג רווח בר סמך לשיעור השרידות עבור כל נקודה בזמן.

Kaplan-meyer curve

Censoring

 Confidence interval for the KM curve

Number at risk

Median survival time