"We're on the ball" - Nuovi farmaci e nuove indicazioni

A cura di Fabio Canino (MO) 

Da alcuni anni, la possibilità di associare gli immune-checkpoint inhnibitors alla chemioterapia di I linea, ha migliorato gli outcomes nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico ed espressione positiva di PDL1. Tuttavia, in assenza di mutazioni di BRCA1 e 2, la mono-chemioterapia restava l’unica chance terapeutica nelle linee successive, con sopravvivenze libere da progressione molto modeste. Sacituzumab govitecan è un anticorpo farmaco coniugato diretto contro TROP-2 e associato a un metabolita attivo dell’irinotecan. 
A partire da agosto 2022 è stato possibile utilizzare questo ADC in regime di rimborsabilità nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico, dopo 2 linee di terapia sistemica, 1 delle quali nel setting avanzato. Un eventuale trattamento nel setting precoce poteva essere conteggiato tra le linee di trattamento precedenti, a patto che la recidiva si fosse manifestata entro 12 mesi dal termine della chemioterapia neo o adiuvante.
A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III ASCENT, nel quale 529 pazienti con malattia triplo negativa metastatica o non resecabile sottoposti ad almeno due linee di chemioterapia, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere sacituzumab vs la mono-chemioterapia a scelta dello sperimentatore (eribulina, gemcitabina, capecitabina, vinorelbina). Tutti i pazienti dovevano aver ricevuto almeno un taxano. Sacituzumab ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto allo standard of care, sia in termini di median progression-free survival (4,8 vs 1,7 mesi) con una riduzione del rischio di progressione del 59%; ma anche in median over survival (11.8 vs 6.9 mesi) con una riduzione del rischio di morte del 49%.
Le risposte obiettive sono incrementate dal 5% del braccio di controllo al 35% di quello sperimentale. A partire dal 03 Marzo 2025, è stato rimosso il blocco temporale preesistente, consentendo l’eleggibilità per la seconda linea metastatica anche alle pazienti che abbiano manifestato la recidiva oltre i 12 mesi dal trattamento sistemico nel setting precoce.

Quale è la rilevanza pratica di questo aggiornamento alla rimborsabilità?
La rimozione del blocco temporale dei 12 mesi, allarga a tutte le pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia neo o adiuvante, la possibilità di utilizzare Sacituzumab govitecan a progressione dalla prima linea per la malattia avanzata, consacrandolo definitivamente come trattamento di seconda linea. Da notare, che per le pazienti con carcinoma triplo negativo metastatico de novo invece, Sacituzumab costituisce ancora la terza linea.

Bibliografia

• Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Trodelvy» e rinegoziazione ai sensi dell'art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 239/2025).
• Bardia A, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. The New England journal of medicine 2021; 384(16), 1529–1541.
• Bardia A, et al. (2024). Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 2024; 42(15), 1738–1744.

A cura di Valentina Daprà, Milano 


L’impiego della chemioimmunoterapia in prima linea nel trattamento dei tumori gastrici e della giunzione gastroesofagea è ormai una strategia consolidata. In questo setting, è recentemente giunta la rimborsabilità AIFA di pembrolizumab in associazione a chemioterapia con fluoropirimidine e platino, offrendo una nuova opportunità terapeutica per un numero più ampio di pazienti.
L’approvazione si basa sui risultati del trial di riferimento KEYNOTE-859. Si tratta di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto oltre 1500 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico, non pre-trattati.
Dopo un follow-up mediano di 41,6 mesi, nella coorte di pazienti con PD-L1 CPS ≥1 trattati con pembrolizumab, i risultati dello studio hanno evidenziato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (13,0 vs 11,4 mesi; HR 0,74), con un beneficio ancora più marcato nei pazienti con CPS ≥10 (15,8 vs 11,8 mesi)(1).
Un vantaggio statisticamente significativo si è osservato anche in termini di PFS (6,9 vs 5,6 mesi, HR 0,72) e ORR (52% vs 43%)(1). Gli eventi avversi più comuni sono stati anemia e neutropenia, senza nuovi segnali di sicurezza.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
L’approvazione di pembrolizumab per i pazienti con PD-L1 CPS ≥1 segna un importante passo avanti. Grazie a questa estensione, anche i pazienti con una bassa espressione di PD-L1 potranno dunque accedere alla chemioimmunoterapia, superando la precedente limitazione dell’uso di nivolumab, che era riservato solamente ai casi con CPS ≥ 5. Questo cambiamento rende dunque disponibile un trattamento potenzialmente più efficace per un numero maggiore di pazienti, ampliando le possibilità terapeutiche nella nostra pratica clinica.

Bibliografia

1. Rha SY, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2023;24:1181-1195
2. Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307) (GU Serie Generale n.51 del 03-03-2025)

A cura di Valentina Daprà, Milano 

L'immunoterapia sta aprendo nuove opportunità nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato e della giunzione gastro-esofagea HER2 positivo. 
La combinazione di pembrolizumab, trastuzumab e chemioterapia, supportata da razionali pre-clinici, crea sinergia e potenzia la risposta immunitaria attivando le cellule T e stimolando la citotossicità anticorpo-dipendente. Recentemente, questa combinazione ha ottenuto la rimborsabilità AIFA per i pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo e PD-L1 CPS ≥ 1.
Il trial di riferimento è il KEYNOTE-811, uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto circa 700 pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea o gastrico metastatico HER2-positivo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab o placebo, in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di fluoropirimidine e platino (1). Dopo un follow-up mediano di 50,2 mesi, nella coorte di pazienti con PD-L1 CPS≥1 (che rappresentavano l’85% dei pazienti arruolati), l’aggiunta di pembrolizumab ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in OS (20,1 vs 15,7 mesi; HR 0,79), in PFS (10,9 vs 7,3 mesi; HR 0,72) e in ORR (73% vs 58%) (2). Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati più frequenti nel gruppo trattato con pembrolizumab (58% vs 50%), con diarrea, nausea e anemia come effetti collaterali più comuni (2).

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova approvazione?

La rimborsabilità di pembrolizumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia ha un'importante rilevanza pratica, poiché rende fondamentale disporre simultaneamente dei dati di HER-2 e PD-L1 alla diagnosi di malattia metastatica, per orientare la scelta terapeutica in modo preciso, potendo offrire la combinazione "immunotarget" ai pazienti con una malattia HER-2 positiva e PD-L1 CPS≥1.

Bibliografia

1. Janjigian, Yelena Y, et al. “The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.” Nature vol. 600,7890 (2021): 727-730.
2. Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Keytruda». (Determina n. 240/2025). (25A01307) (GU Serie Generale n.51 del 03-03-2025)

A cura di Ilaria Zampiva (PD) 


Circa il 15% dei Pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) hanno una mutazione di BRCA1/2, che determina una ridotta sopravvivenza e una ridotta risposta agli ARSi, rispetto ai tumori wild type. 
L’efficacia dei PARP-inibitori in questa popolazione è supportata da diversi studi, primo fra tutti lo studio PROfound che ha portato alla registrazione di Olaparib in monoterapia nei Pazienti pretrattati. Sono diverse le evidenze che hanno mostrato come l’aggiunta di un PARP-inibitore ad un ARSi determini un’attività sinergica.
A tal proposito il 29.01.2025 l’associazione di Olaparib ed Abiraterone ha ottento la rimborsabilità AIFA, per Pazienti affetti da mCRPC portatori di mutazioni BRCA1/2. Tale approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III PROpel, che ha arruolato 1103 Pazienti in prima linea castration resistant. Venivano arruolati indipendentemente dallo status di BRCA, e NON potevano essere stati precentemente esposti a terapia con ARSi.
Lo studio randomizzava a ricevere abiraterone e prednisone in associazione ad Olaparib oppure a placebo. I dati di sopravvivenza pubblicati su Lancet nel 2023, hanno messo in luce tramite un’ analisi di sottogruppo che nei Pazienti con mutazioni BRCA 1/2 germinali o somatiche la combinazione porta una riduzione del rischio di progressione del 77% e una riduzione del rischio di morte del  71%.  Questo vantaggio si ha solo nei pazienti mutati, mentre nell’intention to treat population l’aggiunta di olaparib ha portato un vantaggio nel primary end point che era la PFS, ma non nell’OS. Le tossicità rilevate con la terapia di combinazione sono state coerenti con quelle riportate in letteratura, in particolare le più frequenti di grado≥3 sono state l’anemia e l’astenia rispettivamente nel 16.1% e nel 2.5% dei casi.

Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
I PARP inibitori sono diventati un’arma fondamentale nel trattamento dei Pazienti portatori di alterazioni di BRCA. La combinazione di quest’ultimi con un ARSi, nello studio PROpel ha dimostrato un vantaggio cospicuo in termini di OS e PFS, rispetto alla monoterapia, garantendo un profilo di tossicità accettabile e una buona qualità di vita. Per tanto alla luce di tali dati, la combinazione di Olaparib ed Abiraterone è destinata a diventare lo standard in I linea per i Pazienti affetti da carcinoma prostatico castration resistant con mutazioni di BRCA, dove la chemioterapia non è clinicamente indicata.

Bibliografia

Saad F, Clarke NW, Oya M, et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Oct;24(10):1094-1108

Regime di rimborsabilità e prezzo a seguito di nuove indicazioni terapeutiche del medicinale per uso umano «Lynparza». (Determina n. 178/2025). (25A00866)

A cura di Rita Balsano (MI)  

Il colangiocarcinoma è un tumore raro ma in netto aumento di incidenza, viene diagnosticato in fase avanzata nel 70% dei casi, quando l’approccio chirurgico, unico trattamento curativo, non è più praticabile. Pertanto, è fondamentale disporre di opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento della malattia in fase avanzata.
Il trattamento di scelta di prima linea nella malattia avanzata è rappresentato da una combinazione di chemio e immunoterapia. Alla diagnosi di malattia avanzata è fondamentale eseguire una profilazione molecolare in quanto circa il 40% dei colangiocarcinomi presenta delle alterazioni molecolari. L'identificazione di specifiche alterazioni genetiche è cruciale poiché consente l'utilizzo di terapie a bersaglio molecolare, attualmente disponibili anche in Italia.
Ivosidenib è un farmaco a bersaglio molecolare, inibitore selettivo dell'enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), coinvolto nei processi di differenziazione e proliferazione cellulare. Il blocco dell’enzima permette di ripristinare la corretta regolazione della crescita cellulare. Il farmaco è stato valutato nello studio clinico di fase III ClarIDHY (1) che ha testato ivosidenib rispetto a placebo in pazienti con colangiocarcinoma con mutazione di IDH1, precedentemente trattati con una o due linee di trattamento chemioterapico. Ivosidenib ha dimostrato di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione (2,7 mesi vs 1,4 mesi, HR 0,37), endpoint primario dello studio, e di fornire un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (10,3 mesi vs 5,1 mesi, HR 0,49, all’analisi pre-pianificata corretta per il crossover che ha interessato il 70% dei pazienti randomizzati a placebo), con un buon profilo di tossicità e un beneficio sulla qualità di vita (2). Ivosidenib è in corso di ulteriore valutazione nello studio ProvIDHe, un trial clinico di fase 3b, finalizzato all'analisi della sua sicurezza ed efficacia nei pazienti affetti da colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico con mutazione di IDH1 (3).
Sulla base dei risultati dello studio ClarIDHy, Ivosidenib è stato approvato da FDA e EMA, e AIFA ha approvato la rimborsabilità del farmaco in Italia a partire dal 31 gennaio 2025.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
La mutazione di IDH1 è presente in circa il 15% dei pazienti con colangiocarcinoma. Attualmente, la chemioterapia di seconda linea offre benefici limitati, con un modesto impatto sulla malattia. L'introduzione di un farmaco mirato in grado di ottenere risultati significativi rappresenta un'opportunità per cambiare la prognosi di questi pazienti, aprendo nuove prospettive terapeutiche. Pertanto, la rimborsabilità di un farmaco target come ivosidenib costituisce un'ulteriore risorsa strategica terapeutica di grande rilievo da poter utilizzare in pazienti in progressione a precedente trattamento e con mutazione di IDH1. Ivosidenib è quindi un emblema della sfida oncologica verso la medicina di precisione volta a offrire ai pazienti affetti da colangiocarcinoma IDH1 mutato una cura mirata, efficace e sicura.

Bibliografia

• Abou-Alfa GK et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21:796-807.
• Zhu AX, et al. “Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial”. JAMA Oncol 2021; 7:1669-1677.
• Rimassa L, et al. Baseline characteristics and molecular testing of patients with IDH1-mutated cholangiocarcinoma: Initial results from the phase IIIb ProvIDHe study. ESMO Ann Oncol 2024; Volume 35. S236. ESMO.

A cura di Alessandro Bertocchi (MI) 

Il mesotelioma maligno è un raro tumore che nasce dalle cellule del mesotelio e la cui istologia più comune è quella epitelioide. Questo colpisce prevalentemente la pleura e l’esposizione respiratoria alle fibre di asbesto è il fattore di rischio tradizionalmente associato.
Al momento della diagnosi questa neoplasia viene distinta in resecabile o non resecabile e il trattamento comprende terapie sistemiche, come la chemioterapia, e locali come chirurgia e radioterapia. L’utilizzo dell’immunoterapia, in questa neoplasia, ha già dimostrato un certo vantaggio nell’istologia sarcomatoide.  
Il 20 gennaio 2025 AIFA ha approvato la rimborsabilità di nivolumab, un anticorpo monoclonale anti PD1, ai sensi della legge 648, in pazienti affetti da mesotelioma maligno a istologia epitelioide precedentemente trattato. A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III CONFIRM in cui sono stati arruolati 332 pazienti con mesotelioma maligno, di cui 293 con istologia epitelioide, progrediti a terapia sistemica a base di platino e randomizzati a ricevere nivolumab o placebo. Con un follow up mediano di 11,6 mesi, nel braccio sperimentale è stata riscontrata una progression free survival mediana di 3 mesi e una overall survival mediana di 10,2 mesi. Le principali tossicità sono state coerenti con quelle già riportate per nivolumab con astenia, nausea e diarrea come eventi avversi più frequenti e con un tasso di tossicità severe del 13% confermandosi così come un trattamento ben tollerato.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
L’approvazione di nivolumab nel contesto di questa neoplasia con rara poche alternative terapeutiche, soprattutto dopo la progressione a chemioterapia a base di platino ricevuta in I linea, è molto importante in quanto offre un’ulteriore opzione di trattamento in questi pazienti che permette loro di sfruttare i benefici dell’immunoterapia e la sua particolare tollerabilità, soprattutto rispetto alle alternative rappresentate dalla chemioterapia con antiblastici.

Bibliografia

• Inserimento del medicinale Nivolumab nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mesotelioma maligno a istologia epitelioide precedentemente trattato. (Determina n. 68/2025). (25A00365)
• Fennell DA, et al. Nivolumab versus placebo in patients with relapsed malignant mesothelioma (CONFIRM): a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22:1530-1540.

A cura di Monica Variolo (MI) 

I pazienti affetti da melanoma in stadio IIIb, IIIc, IIId resecabile, ossia con presenza di malattia in almeno 2 linfonodi, senza evidenza di metastasi a distanza, a oggi sono candidati a intervento chirurgico e a seguire, a trattamento adiuvante.
Questi pazienti presentano un alto rischio di recidiva di malattia locale e a distanza. Recentemente, basandosi sul meccanismo d’azione dei checkpoint inhibitors, alcuni studi stanno valutando l’uso di strategie immunoterapiche in regime neoadiuvante.
Lo studio di fase 2 SWOG S1801, ha randomizzato poco più di 300 pazienti affetti da melanoma in stadio terzo e quarto resecabile, a ricevere pembrolizumab in neoadiuvante e adiuvante o solo in adiuvante, con endpoint principale la sopravvivenza libera da eventi, quali morte, recidiva di malattia, progressione di malattia o tossicità tali da precludere l’intervento o l’inizio della terapia adiuvante.   I risultati pubblicati a marzo 2023 sono stati positivi, mostrando un vantaggio a due anni in termini di sopravvivenza libera da eventi del 23% per i pazienti che hanno ricevuto il pembrolizumab sia prima sia dopo la chirurgia rispetto ai pazienti trattati con sola adiuvante. In questo studio, il profilo di tollerabilità si è dimostrato accettabile, con un’incidenza di eventi avversi di grado 3-4 del gruppo del braccio in esame inferiore rispetto a quella del braccio di controllo.   A gennaio 2025, sulla base di questi risultati, AIFA ha incluso pembrolizumab in setting neoadiuvante e a seguire adiuvante (per un anno complessivo di terapia) nell’elenco istituito ai sensi della legge 648/1996, che permette di erogare un farmaco a carico del SSN, previo parere della commissione scientifica ed economica del farmaco qualora non esista un’alternativa terapeutica valida.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
Nella pratica, questa inclusione risponde alla necessità clinica di offrire un rapido controllo della malattia, aumentando di fatto la sopravvivenza libera da eventi in un gruppo di pazienti considerati ad alto rischio di recidiva e di sviluppo di metastasi a distanza.

Bibliografia

• Inserimento del medicinale Pembrolizumab nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento neoadiuvante e a seguire adiuvante (per un anno di terapia) di pazienti adulti con melanoma, resecabile e clinicamente rilevabile, stadi IIIb, IIIc e IIId. (Determina n. 73/2025). (25A00369) (GU Serie Generale n.15 del 20-01-2025)
• Patel SP, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2023;388(9):813-823

A cura di Valentina Daprà, Milano 

Tradizionalmente, i pazienti con adenocarcinoma del colon nelle linee avanzate avevano opzioni limitate, come trifluridina/tipiracil o regorafenib in monoterapia, terapie target o strategie di rechallenge, con benefici complessivamente modesti.
Dal 14 febbraio 2025 però AIFA ha stabilito la rimborsabilità di trifluridina/tipiracile in associazione a bevacizumab per pazienti pretrattati con almeno due linee di terapia contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecano, anti-VEGF e, se appropriato, anti-EGFR. Un nuovo standard terapeutico diventa pertanto disponibile e prescrivibile.

L’approvazione della combinazione trifluridina/tipiracile + bevacizumab si basa sui risultati dello studio SUNLIGHT, trial di fase III che ha coinvolto quasi 500 pazienti con adenocarcinoma del colon metastatico, performance status ECOG 0-1 e pretrattati con almeno due linee di chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere trifluridina/tipiracile in monoterapia o in combinazione con bevacizumab (5 mg/kg ogni due settimane). I dati del braccio con la combinazione hanno dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (10,8 vs 7,5 mesi; HR 0,61) e della PFS (5,6 vs 2,4 mesi; HR 0,44), con un profilo di tossicità complessivamente accettabile e senza evidenza di nuove tossicità rilevanti (1). L’efficacia della combinazione è risultata indipendente dallo stato mutazionale di RAS e dalla precedente esposizione ad anti-VEGF.

Qual è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
Dal punto di vista clinico, questa approvazione supera il dogma della monoterapia in terza linea e conferma ulteriormente l’efficacia della combinazione di fluoropirimidine e anti-VEGF nel trattamento dell’adenocarcinoma del colon metastatico. Alla luce di questi dati, trifluridina/tipiracile + bevacizumab è destinato a diventare il nuovo standard terapeutico in terza linea per la maggior parte dei nostri pazienti, offrendo un’opzione più incisiva rispetto alle alternative finora disponibili (2).

Bibliografia

1. Prager GW, et al. “Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer.” The New England journal of medicine vol. 388,18 (2023): 1657-1667. 
2. Pinto C,et al. “Trifluridine/tipiracil regimen in combination with bevacizumab for metastatic colorectal cancer in the third line: an expert opinion.” Frontiers in oncology vol. 14 1502185.

A cura di Roberta Fazio, Milano 

La scelta della terapia di prima linea per il melanoma avanzato rappresenta una sfida. I dati più recenti suggeriscono che l’immunoterapia, soprattutto la combinazione di diverse classi di inibitori dei checkpoint immunologici, come nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA-4), rappresenta il trattamento più efficace, anche nei pazienti BRAF mutati, al prezzo di un tasso di eventi avversi di grado severo del 60% (1-4).
Questa combinazione è attualmente disponibile in Italia per pazienti con espressione tumorale del PD-L1<1% e/o metastasi cerebrali asintomatiche. Il 19 settembre 2024 nivolumab/relatlimab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con espressione tumorale del PD-L1<1% (5).
L’efficacia e la sicurezza di nivolumab/relatlimab in questo setting sono supportate dallo studio RELATIVITY-047. In questo trial di fase 2-3, in doppio cieco, 714 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 480 mg in monoterapia o in associazione a relatlimab (anti-LAG3) 160 mg, per via endovenosa ogni 28 giorni.
La combinazione nivolumab/relatlimab ha mostrato rispetto a nivolumab un vantaggio significativo in sopravvivenza libera da progressione ([PFS], mediana 10,2 vs 4,6 mesi, HR 0,79), risposte obiettive (44% vs 34%), sopravvivenza globale ([OS], mediana 51 vs 34,1 mesi, HR 0,80) e melanoma-specifica (mediana non raggiunta vs 46,7 mesi, HR 0,75). Il profilo di tossicità è stato accettabile, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 del 22% con la combinazione rispetto al 12% con Nivolumab (6).

Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
Nivolumab/relatlimab ha ampliato lo scenario di trattamento per il melanoma avanzato. Rispetto a Nivolumab/Ipilimumab, gli outcomes oncologici appaiono simili e il profilo di tossicità migliore, rendendolo una scelta più appetibile per la prima linea (7).
Il vantaggio in PFS e OS è emerso nella maggior parte dei sottogruppi esaminati; tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1≥1%, non ha raggiunto la significatività statistica: da qui deriva l’eleggibilità ristretta ai tumori con PD-L1<1%.

Bibliografia

1. Wolchok, J. D. et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med 2017. 377, 1345–1356.
2. Wolchok, J. D. et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J. Clin. Oncol 2022. 40, 127–137.
3. Seth, R. et al. Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline Update. J. Clin. Oncol 2023. 41, 4794–4820.
4. Boutros, A. et al. The treatment of advanced melanoma: Current approaches and new challenges. Crit. Rev. Oncol. Hematol 2024. 196, 104276. 
5. Riclassificazione del medicinale per uso umano «Opdualag», ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 466/2024). (24A04825) (GU Serie Generale n.220 del 19-09-2024) 
6. Tawbi, H. A. et al. Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma (RELATIVITY-047): Overall survival (OS) and melanoma-specific survival (MSS) outcomes at 3 years. J. Clin. Oncol 2024. 42, 9524–9524. 
7. Long, G. V. et al. First-Line Nivolumab Plus Relatlimab Versus Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Melanoma: An Indirect Treatment Comparison Using RELATIVITY-047 and CheckMate 067 Trial Data. J. Clin. Oncol 2024. 42, 3926–3934.

A cura di Sara Farinatti, Milano 

Il tumore miofibroblastico infiammatorio (TMI) rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie rare, a eziologia incerta, la cui diagnosi istologica risulta spesso insidiosa e per cui, al di là della chirurgia, non esistono reali strategie terapeutiche efficaci ed approvate.
L’evidenza di alterazioni a carico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) viene a supporto della descrizione istologica, con una positività compresa tra il 50-70% dei casi.
L’avvento delle terapie target ha rivoluzionato la storia naturale di alcune patologie definite ‘oncogene addicted’; nello specifico di ALK, alcune piccole molecole inibitori dei recettori tirosin kinasici, tra cui crizotinib, sono già state approvate nel contesto di diverse neoplasie solide, come il tumore polmonare non a piccole cellule.
Il 24 luglio 2024 crizotinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità, ai sensi della legge 648, in pazienti affetti da TMI ALK positivo, non resecabile, a partire dalla prima linea di trattamento.

A supporto di questa approvazione i dati dello studio CREATE, di fase II, basket, in cui sono stati inclusi un totale di 20 pazienti affetti da TMI, di cui 12 ALK positivi e candidati a monoterapia con crizotinib. Ad un follow-up mediano di 50 mesi sono stati riportati tassi di risposta obiettiva pari al 66.7% con una median progression-free survival (mPFS) di 18 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato pari all’83.3%. Le principali tossicità sono state coerenti con quelle già riportate per crizotinib, in particolare: nausea (55%), astenia (45%) e alterazioni del visus (45%). Con un tasso di tossicità di grado ≥ 3 del 15%.

Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?

L’approvazione di crizotinib nel contesto di una patologia rara, con poche alternative terapeutiche, come il TMI è sicuramente una novità importante, che apre la porta alla medicina di precisione e ad altre approvazioni di farmaci agnostici, consentendo di allontanarci sempre di più dall’istologia per muoverci nello spettro di terapie target, personalizzate e basate sull’assetto mutazionale.
Un vero e proprio cambio di paradigma.

Bibliografia

• Inserimento del medicinale «Crizotinib» nell'elenco istituito, ai sensi della legge n. 648/1996, per il trattamento del tumore miofibroblastico infiammatorio, positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), non resecabile, recidivante o refrattario, dalla prima linea di trattamento. (Determina n. 281/2024). (24A03807) (GU Serie Generale n.172 del 24-07-2024)
• Schöffski P, et al. Long-term efficacy update of crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumour from EORTC trial 90101 CREATE. Eur J Cancer. 2021; 156:12-23.