Thiết bị được sử dụng trong sản xuất sản phẩm trung gian và Thành phần dược phẩm hoạt tính (API) phải có thiết kế và kích thước phù hợp, và được bố trí thích hợp cho mục đích sử dụng, làm sạch, vệ sinh và bảo trì.

Thiết bị phải được xây dựng sao cho các bề mặt tiếp xúc với nguyên liệu thô, sản phẩm trung gian hoặc API không làm thay đổi chất lượng của sản phẩm trung gian và API.

Trang thiết bị dùng để sản xuất chỉ được sử dụng trong phạm vi hoạt động đã được thẩm định.

Cần phải xác định một cách thích hợp các trang thiết bị lớn (lò phản ứng, các thùng, vật chứa lớn) và các dây chuyền xử lý được lắp đặt cố định được sử dụng trong quá trình sản xuất trung gian, hoặc API.

Các chất liên quan đến sự hoạt động của thiết bị, chẳng hạn như chất bôi trơn, chất lỏng làm nóng hoặc chất làm mát, không được tiếp xúc với các chất trung gian hoặc API vì sẽ làm thay đổi chất lượng của chúng ngoài các thông số kỹ thuật đã được thiết lập. Nếu có các sai lệch thì cần phải được đánh giá để đảm bảo rằng không có tác động bất lợi nào đối với mục đích sử dụng của vật liệu.

Cần lưu giữ lại các bản vẽ của thiết bị và các công trình lắp đặt quan trọng (ví dụ, hệ thống thiết bị và tiện ích).

Bảo trì và vệ sinh thiết bị

Cần thiết lập lịch trình và quy trình (bao gồm cả việc phân công trách nhiệm) để bảo trì cho thiết bị.

Cần thiết lập các quy trình bằng văn bản để phục vụ cho quá trình vệ sinh thiết bị. Quy trình làm sạch phải được viết chi tiết để cho phép người vận hành làm sạch từng loại thiết bị một cách hiệu quả. Các quy trình này nên bao gồm:

-Phân công trách nhiệm vệ sinh thiết bị;

-Lịch làm vệ sinh và khử trùng trang thiết bị

-Mô tả đầy đủ về các phương pháp và các chất vệ sinh,làm sạch bao gồm cả việc pha loãng các chất làm sạch đó trong quá trình làm sạch thiết bị;

-Hướng dẫn tháo rời và lắp ráp lại từng hạng mục của thiết bị để đảm bảo vệ sinh đúng cách;

-Hướng dẫn bảo quản thiết bị đã được làm sạch trước khi sử dụng;

-Kiểm tra độ sạch của thiết bị trước khi sử dụng;

Thiết bị và dụng cụ phải được làm sạch, cất giữ, và được khử trùng hoặc vô trùng (nếu thích hợp) để ngăn ngừa sự ô nhiễm.

Trong trường hợp thiết bị phải sản xuất liên tục, hoặc theo lô của cùng một chất trung gian hoặc API, thì thiết bị đó phải được làm sạch trong khoảng thời gian thích hợp để ngăn ngừa sự tích tụ và mang theo các chất gây ô nhiễm (ví dụ như chất phân hủy vi sinh vật).

Thiết bị không chuyên dụng cần được làm sạch giữa các lần sản xuất vật liệu khác nhau để ngăn ngừa ô nhiễm chéo.

Các tiêu chí chấp nhận đối với dư lượng và việc lựa chọn quy trình làm sạch và chất làm sạch phải được xác định và chứng minh.

Phải có các thiết bị thích hợp để xác định hàm lượng và độ sạch của trang thiết bị.

Hiệu chỉnh thiết bị

Các thiết bị kiểm soát, cân, đo lường, giám sát và thử nghiệm quan trọng để đảm bảo chất lượng của sản phẩm trung gian hoặc API phải được hiệu chuẩn theo các quy trình bằng văn bản và một lịch trình đã thiết lập.

Việc hiệu chuẩn thiết bị phải được thực hiện bằng cách sử dụng các tiêu chuẩn có thể truy nguyên đến các tiêu chuẩn được chứng nhận.

Tình trạng hiệu chuẩn của các thiết bị quan trọng cần được biết và có thể kiểm tra được

Không nên sử dụng các dụng cụ không đáp ứng tiêu chí hiệu chuẩn.

Nếu các thiết bị quan trọng xảy ra hiện tượng sai lệch so với tiêu chuẩn hiệu chuẩn thì phải điều tra để xác định xem liệu những tác động của thiết bị đó lên chất lượng của các chất trung gian hoặc thành phần dược phẩm hoạt tính (API) là như thế nào.

Các yêu cầu về quản lý nguyên vật liệu theo tiêu chuẩn GMP EU

Cần có các thủ tục bằng văn bản mô tả các hoạt động bao gồm: tiếp nhận, xác nhận, kiểm dịch, bảo quản, xử lý, lấy mẫu, thử nghiệm và phê duyệt hoặc từ chối nguyên liệu.

Các nhà sản xuất sản phẩm trung gian và / hoặc Thành phần dược phẩm hoạt tính  (API) nên có một hệ thống để đánh giá các nhà cung cấp nguyên liệu quan trọng.

Nguyên liệu phải được mua theo thông số kỹ thuật đã thỏa thuận, từ nhà cung cấp đã được các đơn vị chất lượng chấp thuận.

Tiếp nhận và cách ly

Khi tiếp nhận thì mỗi thùng hàng hoặc nhóm nguyên liệu phải được kiểm tra bằng mắt thường để ghi nhãn chính xác (bao gồm tên nhà cung cấp và tên nội bộ). Nguyên liệu phải được cách ly cho đến khi chúng được lấy mẫu, kiểm tra hoặc thử nghiệm nếu thích hợp, và xuất xưởng để sử dụng.

Trước khi các nguyên liệu mới được trộn với các nguyên liệu hiện có (ví dụ, dung môi hoặc nguyên liệu trong silo), chúng phải được thẩm định, kiểm tra về tính thích hợp, và xuất xưởng.

Nếu việc giao hàng số lượng lớn được thực hiện bằng tàu chở hàng không chuyên dụng, thì phải đảm bảo không có sự lây nhiễm chéo nào từ tàu hàng.

Mỗi thùng hàng hoặc nhóm các lô thùng hàng nguyên liệu phải được ấn định và nhận dạng bằng một mã, lô hoặc số biên nhận riêng biệt. Con số này phải được sử dụng để ghi lại quá trình xử lý của mỗi lô. Cần có một hệ thống để xác định trạng thái của từng lô.

Lấy mẫu và kiểm tra nguyên liệu đầu vào

Cần tiến hành lấy ít nhất một mẫu để xác minh danh tính của từng lô vật liệu. Chứng chỉ Phân tích của nhà cung cấp có thể được sử dụng thay cho việc thực hiện các thử nghiệm, với điều kiện là nhà sản xuất có sẵn một hệ thống để đánh giá các nhà cung cấp.

Việc phê duyệt nhà cung cấp phải bao gồm đánh giá cung cấp bằng chứng đầy đủ, cung cấp một cách nhất quán với các thông số kỹ thuật ((ví dụ: lịch sử chất lượng trong quá khứ). Các phân tích đầy đủ phải được thực hiện trên ít nhất ba lô trước khi giảm số lần thử nghiệm nội bộ. Tuy nhiên, ở mức tối thiểu thì một phân tích đầy đủ phải được thực hiện ở những khoảng thời gian thích hợp và được so sánh với Giấy chứng nhận phân tích. Độ tin cậy của Chứng chỉ Phân tích phải được kiểm tra định kỳ.

Chất hỗ trợ chế biến, nguyên liệu thô nguy hiểm hoặc độc hại cao, hoặc nguyên liệu được chuyển giao cho một đơn vị khác trong tầm kiểm soát của công ty không cần phải thử nghiệm nếu có được Giấy chứng nhận phân tích của nhà sản xuất. Việc kiểm tra bằng mắt các vật chứa, nhãn mác và ghi lại số lô sẽ giúp xác định danh tính của các vật liệu.

Việc lấy mẫu phải được tiến hành tại các vị trí xác định và theo các quy trình được thiết kế để ngăn ngừa sự ô nhiễm của vật liệu được lấy mẫu.

Lưu trữ

Vật liệu phải được xử lý và bảo quản theo cách để ngăn ngừa sự xuống cấp, nhiễm khuẩn và nhiễm chéo.

Vật liệu được lưu trữ trong thùng gỗ, túi hoặc hộp không được để trực tiếp trên sàn nhà và có khoảng cách thích hợp, cho phép làm sạch và kiểm tra.

Nguyên vật liệu phải được bảo quản trong điều kiện không ảnh hưởng đến chất lượng của chúng, và thường phải được kiểm soát để nguyên vật liệu cũ nhất được sử dụng trước tiên.

Một số vật liệu nhất định trong các thùng chứa phù hợp có thể được bảo quản ngoài trời, miễn là nhãn nhận dạng vẫn dễ đọc và thùng chứa được làm sạch thích hợp trước khi mở và sử dụng.

Các nguyên liệu bị từ chối phải được xác định và kiểm soát theo một hệ thống cách ly được thiết kế để ngăn chặn việc sử dụng trái phép chúng trong sản xuất.

Điều tra và ra quyết định

Các thông tin báo cáo liên quan đến lỗi chất lượng phải được ghi lại, trong đó bao gồm tất cả các thông tin chi tiết. Hiệu lực và mức độ của tất cả các báo cáo về lỗi chất lượng phải được lập thành văn bản và đánh giá tuân theo các quy tắc của Quản lý rủi ro chất lượng để hỗ trợ cho các quyết định liên quan đến mức độ của việc điều tra và hành động đưa ra.

Nếu lỗi chất lượng của một lô hàng được tìm thấy hoặc nghi ngờ thì việc xem xét, kiểm tra các lô hàng khác phải được thực hiện để xem liệu các lô hàng khác có bị ảnh hưởng hay không.

Các quyết định về điều tra lỗi chất lượng phải phản ánh mức độ rủi ro, được thể hiện bởi mức độ rủi ro cũng như mức độ nghiêm trọng của bất cứ việc không tuân thủ nào đối với yêu cầu của giấy phép lưu hành sản phẩm hoặc GMP. Những quyết định phải được đưa ra kịp thời để đảm bảo rằng tính an toàn của bệnh nhân và động vật được duy trì theo cách tương xứng với mức độ của rủi ro.

Vì không phải lúc nào cũng có các thông tin và mức độ đầy đủ về vấn đề lỗi chất lượng tại giai đoạn đầu của việc điều tra, tuy nhiên quá trình đưa ra quyết định vẫn phải đảm bảo rằng các hành động giảm thiểu rủi ro thích hợp được thực hiện tại một điểm thời gian thích hợp trong quá trình điều tra. Tất cả các quyết định và phương pháp có kết quả đến lỗi sản phẩm phải được lập thành văn bản.

Nhà sản xuất phải báo cáo một cách kịp thời về lỗi chất lượng sản phẩm tới người nắm giấy phép lưu hành sản phẩm, và tất cả các cơ quan có thẩm quyền liên quan trong trường hợp lỗi chất lượng có thể dẫn đến việc thu hồi sản phẩm.

Phân tích nguyên nhân gốc rễ và các hành động ngăn ngừa và khắc phục.

Trong quá trình điều tra về lỗi sản phẩm thì một mức độ phân tích nguyên nhân gốc rễ thích hợp cần phải được áp dụng. Trong trường hợp nguyên nhân gốc rễ thực sự không được xác định, thì cần phải xác định nguyên nhân gốc rễ khả quan nhất và có giải thích về nó.

Khi nghi ngờ hoặc xác định được có sai số do con người là nguyên nhân của lỗi chất lượng, thì phải được chứng minh và làm rõ.

Các CAPA thích hợp cần được xác định và thực hiện để ứng phó với lỗi chất lượng. Các hiệu quả của các hành động đó cần được theo dõi và đánh giá.

Các tài liệu về lỗi chất lượng phải được đánh giá. Phân tích xu hướng phải được thực hiện thường xuyên cho bất kì các chỉ dẫn cụ thể, hoặc những vấn đề tái diễn cần phải chú ý.

Cơ sở sản xuất

Cơ sở sản xuất được sử dụng trong sản xuất sản phẩm trung gian và Thành phần dược phẩm hoạt tính (API) phải được bố trí, thiết kế và xây dựng để tạo điều kiện thuận lợi cho việc vệ sinh, bảo trì và vận hành phù hợp với loại và giai đoạn sản xuất. Ngoài ra, cơ sở sản xuất cũng cần được thiết kế để giảm thiểu khả năng ô nhiễm.

Các phân xưởng, tòa nhà phải có đủ không gian, để đáp ứng được việc sắp xếp có trật tự và ngăn ngừa ô nhiễm chéo.

Lối vào bên trong cơ sở sản xuất hoặc các tòa nhà cho nguyên vật liệu, và con người phải được thiết kế để ngăn ngừa ô nhiễm chéo.

Cần xác định các khu vực, hoặc các hệ thống kiểm soát cho các hoạt động sau:

- Tiếp nhận, xác định, lấy mẫu và kiểm dịch các vật liệu nhập vào hoặc từ chối;

- Kiểm dịch trước khi phát hành các sản phẩm trung gian và API;

- Lấy mẫu các chất trung gian và API;

- Lưu trữ các vật liệu đã phát hành;

- Hoạt động sản xuất;

- Các hoạt động đóng gói và dán nhãn; và

- Hoạt động phòng thí nghiệm.

Cần cung cấp đầy đủ trang bị sạch cho nhà vệ sinh của nhân viên. Các thiết bị dùng để giặt đồ phải được trang bị nước nóng lạnh. Các thiết bị giặt và nhà vệ sinh phải tách biệt, nhưng dễ dàng tiếp cận với khu vực sản xuất. Cần cung cấp đầy đủ các khu vực phụ trợ thích hợp như phòng tắm, thay đồ.

Thông thường các khu vực phòng thí nghiệm phải được tách biệt với khu vực sản xuất. Tuy nhiên một số khu vực phòng thí nghiệm, đặc biệt là những khu vực được sử dụng để kiểm soát trong quá trình, có thể nằm trong khu vực sản xuất, miễn là các hoạt động của quá trình sản xuất không ảnh hưởng đến độ chính xác của các phép đo trong phòng thí nghiệm.

Vật liệu đóng gói

Hoạt động đóng gói

Kiểm soát trực tuyến sản phẩm trong quá trình đóng gói ít nhất phải bao gồm việc kiểm tra những điều sau:

Hình thức chung của các gói;

Liệu các gói đã hoàn thành chưa;

Có sử dụng đúng sản phẩm và vật liệu đóng gói hay không;

Liệu việc in đè có chính xác;

Bộ theo dõi đường truyền có hoạt động chính xác.

Các mẫu đã lấy ra khỏi dây chuyền đóng gói không được trả lại.

Phòng ngừa lây nhiễm chéo trong sản xuất theo tiêu chuẩn GMP

Thông thường, các sản phẩm không phải là thuốc nên tránh sản xuất tại các khu vực và các thiết bị dành cho sản xuất các sản phẩm thuốc, nhưng nếu có các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo thích hợp thì có thể được chấp nhận. Không được phép sản xuất và / hoặc lưu trữ các chất độc, chẳng hạn như thuốc trừ sâu (trừ trường hợp chúng được sử dụng để sản xuất các sản phẩm thuốc) và thuốc diệt cỏ, không được phép có ở các khu vực được sử dụng để sản xuất và / hoặc lưu trữ các sản phẩm thuốc.

Cần ngăn ngừa sự lây nhiễm của một nguyên liệu hoặc một sản phẩm bởi một nguyên liệu hoặc sản phẩm khác. Phải đánh giá các nguy cơ lây nhiễm chéo ngẫu nhiên là kết quả của việc không kiểm soát được các yếu tố bao gồm: bụi, khí, hơi, vật liệu di truyền hoặc sinh vật từ các chất hoạt tính, các nguyên liệu khác và các sản phẩm trong quá trình, từ các chất cặn bã trên thiết bị và từ quần áo của người vận hành. Tầm quan trọng của rủi ro này thay đổi theo bản chất của chất gây ô nhiễm và của sản phẩm bị ô nhiễm. Các sản phẩm có khả năng lây nhiễm chéo cao nhất là những sản phẩm được sử dụng bằng đường tiêm và những sản phẩm được sử dụng trong một thời gian dài. Tuy nhiên, nguy cơ ô nhiễm đối với sự an toàn của bệnh nhân phụ thuộc vào bản chất và mức độ ô nhiễm.

Sự lây nhiễm chéo cần được ngăn ngừa bằng cách chú ý đến thiết kế của cơ sở và thiết bị như được mô tả trong bài viết yêu cầu về nhà máy theo tiêu chuẩn Gi EM Pi EU.

Cần sử dụng quy trình Quản lý Rủi ro Chất lượng, bao gồm đánh giá hiệu lực và độc tính để đánh giá và kiểm soát các nguy cơ lây nhiễm chéo do các sản phẩm được sản xuất. Các yếu tố bao gồm; thiết kế và sử dụng cơ sở / thiết bị, nhân sự và dòng nguyên liệu, kiểm soát vi sinh, đặc tính hóa lý của hoạt chất, đặc tính của quá trình, quy trình làm sạch và khả năng phân tích các giới hạn liên quan được thiết lập từ việc đánh giá sản phẩm cũng cần được tính đến. Kết quả của quá trình Quản lý Rủi ro Chất lượng phải là cơ sở để xác định sự cần thiết và mức độ mà mặt bằng và thiết bị cần được dành riêng cho một sản phẩm hoặc nhóm sản phẩm cụ thể. Có thể chấp nhận được việc giới hạn các hoạt động sản xuất trong một khu vực sản xuất riêng biệt, khép kín trong một cơ sở sản xuất đa sản phẩm, nếu hợp lý.

Nhà sản xuất phải có chương trình đào tạo đối với tất cả người nhân viên, những người tham gia vào sản xuất, các khu vực lưu trữ hoặc kiểm soát các phòng thí nghiệm ( bao gồm nhân viên kỹ thuật, lao động và vệ sinh). Ngoài ra bao gồm cả những người lao động khác mà hoạt động của họ có thể tác động lên chất lượng sản phẩm.

Bên cạnh các đào tạo cơ bản dựa trên lý thuyết như hệ thống thực hành quản lý chất lượng và Thực hành sản xuất tốt, thì những nhân sự mới được tuyển dụng cần được đào tạo phù hợp với công việc được giao. Việc đào tạo phải diễn ra liên tục, và hiệu quả thực tế của việc đào tạo phải được đánh giá định kỳ. Các chương trình đào tạo phải sẵn sàng và được phê duyệt bời một trong hai trưởng bộ phận sản xuất hoặc quản lý chất lượng. Hồ sơ đào tạo phải được lưu giữ lại.

Phải có những đào tạo chi tiết cho những nhân viên làm việc tại những khu vực có nguy cơ ô nhiễm, ví dụ tại những khu vực sạch hoặc những khu vực mà các vật liệu có hoạt tính cao, độc hại, lây nhiễm hoặc nhạy cảm cần được xử lý.

Những khách tham quan, nhân viên chưa qua đào tạo, tốt nhất là không được tham gia vào các khu vực sản xuất hoặc kiểm soát chất lượng. Trong trường hợp bất khả kháng thì những người đó phải được cung cấp các thông tin từ trước, đặc biệt là về vệ sinh cá nhân và quần áo bảo hộ theo quy định.

Hệ thống chất lượng dược phẩm và tất cả các phương pháp có khả năng cải thiện hiệu  năng và sự nhận thức nên được thảo luận đầy đủ trong các buổi đào tạo.

Các chương trình cụ thể về vệ sinh cá nhân phải được thiết lập và thay đổi theo những nhu cầu khác nhau trong nhà máy. Các chương trình đó phải bao gồm các thủ tục liên quan đến y tế, thực hành vệ sinh và quần áo của nhân viên. Nhân viên tham gia sản xuất và các khu vực kiểm soát phải hiểu được những quy trình và tuân theo một cách nghiêm ngặt. Các chương trình vệ sinh cần được người quản lý đẩy mạnh và thảo luận rộng rãi trong các cuộc thảo luận.

Tất cả nhân viên phải được khám sức khỏe khi tuyển dụng. Trách nhiệm của nhà sản xuất là phải có các hướng dẫn đảm bảo rằng tình, trạng sức khỏe có thể liên quan đến chất lượng của sản phẩm.

Cần thực hiện các bước để đảm bảo không có người nào bị ảnh hưởng bởi bệnh truyền nhiễm hoặc có các tổn thương hở làm ảnh hưởng đến việc sản xuất các sản phẩm thuốc.

Mọi người đi vào các khu vực sản xuất phải mặc đồ bảo hộ thích hợp.

Các hành động bao gồm: ăn uống, nhai, hút thuốc hoặc mang theo đồ ăn, thức uống, thuốc lá hoặc các loại thuốc dùng cho cá nhân vào khu vực sản xuất hoặc lưu trữ phải bị cấm. Tổng quan lại thì bất cứ các hành động hoặc tác nhân nào có thể gây ảnh hưởng xấu đến chất lượng sản phẩm đều phải được cấm.

Phải tránh các tiếp xúc trực tiếp giữa tay của người vận hành đối với sản phẩm mở cũng như với bất kỳ bộ phận nào của thiết bị có liên quan đến việc tiếp xúc với các sản phẩm.

Người lao động phải được hướng dẫn, đào tạo về cách sử dụng các công cụ để vệ sinh tay.

Bất kỳ yêu cầu cụ thể nào đối với việc sản xuất các nhóm sản phẩm đặc biệt, ví dụ, các chế phẩm tiệt trùng đều được đề cập trong các phụ lục của công ty.

Nguyên tắc chung

Các hoạt động sản xuất phải hoàn toàn tuân thủ theo các quy trình thủ tục. Để đạt được chất lượng yêu cầu thì nhà sản xuất phải tuân thủ theo các nguyên tắc của thực hành sản xuất tốt và giấy phép lưu hành sản phẩm.

16 quy tắc chung của sản xuất theo tiêu chuẩn GMP EU

Yêu cầu về nguyên liệu sản xuất thuốc theo tiêu chuẩn GMP

Việc lựa chọn, thẩm định, phê duyệt và duy trì các nhà cung cấp nguyên liệu, cùng với việc mua và chấp nhận của họ, phải được lập thành văn bản như một phần của hệ thống chất lượng dược phẩm. Mức độ giám sát phải tương xứng với rủi ro do các nguyên liệu riêng lẻ gây ra, có tính toán đến nguồn gốc, quy trình sản xuất, mức độ phức tạp của chuỗi cung ứng và mục đích sử dụng cuối cùng mà nguyên liệu được đưa vào sản phẩm thuốc. Cần duy trì bằng chứng hỗ trợ cho từng nhà cung cấp / phê duyệt vật liệu. Nhân viên tham gia vào các hoạt động này cần có kiến ​​thức về các nhà cung cấp, chuỗi cung ứng và các rủi ro liên quan. Nếu có thể, nguyên liệu nên được mua trực tiếp từ nhà sản xuất nguyên liệu.

Các yêu cầu chất lượng do nhà sản xuất thiết lập đối với nguyên liệu phải được thảo luận và thống nhất với nhà cung cấp. Các khía cạnh thích hợp của quá trình sản xuất, thử nghiệm và kiểm soát, bao gồm các yêu cầu về xử lý, ghi nhãn, đóng gói và phân phối, khiếu nại, thu hồi và quy trình loại bỏ phải được ghi thành văn bản trong thỏa thuận chất lượng chính thức hoặc thông số kỹ thuật.

Yêu cầu về hoạt chất theo tiêu chuẩn GMP EU

Cần thiết lập truy xuất nguồn gốc chuỗi cung ứng và các rủi ro liên quan, từ nguyên liệu ban đầu của hoạt chất đến thành phẩm để đánh giá và xác minh định kỳ. Cần áp dụng các biện pháp thích hợp để giảm rủi ro đối với chất lượng của hoạt chất.

Yêu cầu về tá dược theo tiêu chuẩn GMP EU

Tá dược và nhà cung cấp tá dược phải được kiểm soát một  dựa trên kết quả của việc đánh giá rủi ro chất lượng của ‘Hướng dẫn về đánh giá rủi ro để xác định mức độ phù hợp của  Thực hành Sản xuất Tốt đối với tá dược của các sản phẩm dùng cho người’.

Đối với mỗi lần vận chuyển nguyên liệu, các vật chứa, bao bì phải được kiểm tra tính toàn vẹn và sự tương ứng đối với phiếu giao hàng, đơn đặt hàng, nhãn của nhà cung cấp và thông tin về nhà sản xuất và nhà cung cấp đã được phê duyệt được duy trì bởi sản phẩm thuốc