Novità per il mondo dell'Oncologia

Ne abbiamo già parlato nel nostro numero 60 di CHECK THE NEWS: la rilevanza dell’esercizio fisico e in particolare dei vantaggi dell’esercizio fisico “strutturato” in pazienti operati per carcinoma del colon e a rischio di recidiva (relativamente allo studio di COURNEYA presentato ad ASCO 2025 e pubblicato poi sul New Engl J Med).
Nello studio CHALLENGE (un trial randomizzato di fase III) i pazienti operati per carcinoma del colon in stadio III, dopo aver ricevuto chemioterapia adiuvante, venivano assegnati a due programmi: ricevere del semplice materiale informativo di educazione sanitaria oppure partecipazione a un piano di esercizio aerobico programmato della durata di 3 anni). Il risultato positivo di questo trial (con vantaggi analoghi a quelli della chemioterapia adiuvante) è spesso stato interpretato e diffuso in maniera semplificata: l’esercizio fisico è utile.
Ma - in realtà - è quel tipo di esercizio programmato e strutturato a risultare efficace (rispetto ad approcci più semplici): e l’applicazione del programma risultato vincente non è per niente semplice! Tanto che la sollecitazione di Irwin (editoriale di accompagnamento del New Engl J Med) – Time for Oncology to Act- è affascinante ma problematica per quanto riguarda l’implementazione nella pratica clinica. Ci aiuta ora Kelvin Chan con una cost-utility analysis di questo studio, pubblicata su J Clin Oncol (dopo la presentazione ad ASCO 2026).

Bibliografia

• Chan KW, et al. Structured exercise program following adjuvant chemotherapy for colon cancer: A cost-utility analysis of the CHALLENGE trial. J Clin Oncol 2026
• Irwin ML, et al. Extending Cancer Survival with Exercise — Time for Oncology to Act.  New Engl J Med 2025; 393: 82-84
• Courneya KS, et al. Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.  New Engl J Med 2025; 393:13-25

Da quanti anni si usa lo schema CHOP per curare i linfomi? Decenni! Lo schema ha “resistito” al confronto con differenti (e teoricamente più aggressivi schemi di polichemioterapia) negli anni Ottanta e Novanta del novecento.
Poi è comunque rimasto il backbone chemioterapico quando si è trattato di aggiungere il rituximab (R-CHOP) e quest’ultima combinazione, R-CHOP appunto, rimane lo standard terapeutico per i Linfomi B a grandi cellule (sino al 40% di tutti i linfomi non-Hodgkin). Con questo trattamento standard si ottengono guarigioni definitive in oltre il 50% dei casi, ma sino al 40% dei pazienti ha recidive di malattia che richiedono complessi trattamenti di seconda linea. Non che non si sia provato ad aumentare l’efficacia dell’R-CHOP in diversi studi (soprattutto contando sull’associazione con lenalidomide), ma i risultati non sono stati convicenti. Eccoci allora all’aggiunta del tafasitamab (insieme a lenalidomide). 
Il tafasitamab è un anticorpo monoclonale umanizzato che prende di mira CD19, un antigene espresso sulla superficie cellulare della maggior parte dei linfomi a cellule B. La regione Fc del tafasitamab è stata modificata per avere un'affinità aumentata verso i recettori Fcγ, promuovendo il reclutamento delle cellule natural killer (NK) e dei macrofagi, e aumentando così la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi e la fagocitosi cellulare dipendente da anticorpi. Questa amplificazione delle funzioni degli effettori delle cellule NK è ulteriormente potenziata dalla lenalidomide attraverso la stimolazione e la proliferazione delle cellule NK. Nel frontMIND trial il nuovo schema prolunga significativamente la Progression Free Survival (a due anni 71% versus 62%), ma anche la tossicità è maggiore. Forse in casi selezionati il nuovo regime può essere utile (casi ad alto rischio di fallimento con R-CHOP), ma il vecchio schema non sembra poi così invecchiato!

Bibliografia

• Lenz G, et al. Tafasitamab plus lenalidomide and R-CHOP versus R-CHOP for first-line treatment of patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma (frontMIND): a global, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2026; 407: 2528–2541

Molti lavori di grande qualità arrivano dalla Cina. È il caso dei tre studi segnalati in questa occasione: riguardano tutti il NSCLC (non-small-cell lung cancer) in fase avanzata e si tratta di trials randomizzati di fase III. L’HARMONI-6 Ivonescimab versus tislelizumab (entrambi insieme a chemioterapia: carboplatino e paclitaxel) è stato recentemente presentato all’ASCO Meeting di Chicago (in sessione plenaria!) e riguarda pazienti con NSCLC squamoso (in fase avanzata). Il NSCLC squamoso è associato a esiti clinici peggiori rispetto al non-squamoso, e le opzioni terapeutiche sono scarse.

Oltre 700 pazienti sono stati randomizzati ed era già stato riportato il vantaggio in Progression Free Survival: la sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 11,1 mese (IC 95% 9,9–non valutabile) nel gruppo ivonescimab e di 6,9 mesi (5,8–8,6) nel gruppo tislelizumab (hazard ratio 0,60 [95% CI 0,46–0,78]; p<0·0001).

Ora vengono pubblicati anche i dati di Sopravvivenza. L'anticorpo bispecifico ivonescimab × VEGF, combinato con chemioterapia di prima linea, dimostra superiorità rispetto al tislelizumab (27.9 versus 23.7 mesi; p 0.0017). Gli altri due studi, l’OptiTROP-Lung05 e l’AENEAS2, riguardano l’ADC sacituzumab tirumotecan (anti-TROP3) e l’aumolertinib (un TK inibitore di terza generazione), offrono risultati favorevoli in pazienti rispettivamente non-oncogene addicted e EGFR-mutati (ex19del/L858R) indipendentemente da altre mutazioni. Quindi tre studi di successo per i tumori polmonari: tutti e tre condotti con nuovi farmaci sviluppati in Cina e trials interamente condotti in Cina (50 centri per l’HARMONI-6; 68 centri per l’ OptiTROP-Lung05 e 60 centri per l’ AENEAS2.

Bibliografia

• Shun Lu, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. The Lancet 2026; 407: 2620-262
• Anwen Xiong, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2026; 407: 2607-2619
• Ziming LI, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer (AENEAS2): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology 2026; 27: 785-794 

La terapia con le CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T Cell) si è presentata come rivoluzionaria circa 10 anni fa! Ed effettivamente il trattamento deli Linfomi non Hodgkin a cellule B resistenti o refrattari ha subito un profondo cambiamento: con le CAR-T mirate al CD-19 si ottengono remissioni durature nel 30-50% dei casi.
L’osservazione a dieci anni riportata nell’articolo di Ruella sul New Engl J Med è molto importante per la conoscenza degli effetti tardivi (recidive? Effetti tossici a lungo termine?); ad esempio, emocitopenie persistenti, aplasia prolungata delle cellule B e ipogammaglobulinemia con un conseguente aumentato rischio di infezione.
Le recidive si concentrano nei primi due anni di osservazione, ma l’incidenza di seconde neoplasie primitive è risultata del 21% (persino superiore a quella osservata in altri studi). Qual è la causa di questo fenomeno, cioè un’incidenza di cancro superiore a quella osservata in una popolazione comparabile (e non affetta da linfoma e trattata con le CAR-T)?
In realtà è probabilmente la chemioterapia impiegata in precedenza a condizionare la cancerogenesi: infatti l’incidenza di secondo tumore è analoga in pazienti trattati con trapianto di cellule staminali dopo chemioterapia ad alte dosi (dati di un registro Danese). Bisogna quindi concentrarsi su scelta e dosi della chemioterapia per studiare come ridurre l’incidenza di questi secondi tumori.

Bibliografia
Ruella M, et al. Ten-Year Outcomes after CAR T-Cell Therapy for B-Cell Lymphomas. New Engl J Med 2026; 394:2440-8

Tra i tanti problemi per l’oncologia del futuro c’è anche quello della carenza (“shortage”) di personale. La carenza di personale adeguatamente formato per fornire cure oncologiche e condurre ricerche rimane un ostacolo importante alla riduzione delle disparità nella sopravvivenza al cancro tra i paesi ad alto reddito e i paesi a basso e medio reddito. La Lancet Commission affronta questa tematica, anche con proiezioni sul futuro con una visione comprehensive, che guarda sia alla crescita di bisogni assistenziali, che alle specifiche figure professionali coinvolte nei percorsi di cura oncologici. È noto come siano attese - a livello globale - maggiore incidenza e maggiore mortalità e che l’incremento riguardi soprattutto i Paesi a basso-medio reddito, dove - comunque - è previsto che anche nel 2050 la sopravvivenza rimanga più bassa che in Occidente (34% in Africa; 39% in Asia).
Ma per quanto riguarda specificamente il personale sanitario, la carenza - a livello globale - è prevista raggiungere i 100 milioni nel 2050 e riguardare specificamente infermieri e radiologi e il problema riguarderà principalmente i Paesi a basso-medio reddito.
La Commissione propone una serie di azioni per contrastare questo fenomeno e l’Intelligenza Artificiale può contribuire con soluzioni fortemente innovative.

Bibliografia

• Cancer workforce—a global crisis: a Lancet Oncology Commission. H Hricak, et al. Lancet Oncol 2026; 27: e279-e316

Avevamo dimenticato il ruolo degli estrogeni nel carcinoma prostatico? Ecco a ricordarcelo un lavoro apparso sul New England Journal of Medicine. Gli estrogeni sembravano soppiantati definitivamente dagli analoghi LHRH, ma questi presentano effetti collaterali ben conosciuti (disfunzione erettile, perdita di massa muscolare, riduzione della densità minerale ossea, disfunzioni metaboliche, ecc.).
La riduzione dei livelli di testosterone a meno di 1,7 nmol per litro (<50 ng per decilitro) il cosiddetto livello di castrazione, è alla base del trattamento del carcinoma prostatico sia in fase non metastatica, che in fase metastatica. Ma questo risultato può essere ottenuto - oltre che con gli analoghi LHRH - anche con gli estrogeni (grazie al feed-back negativo che coinvolge ipotalamo e ipofisi.
Quindi, con gli estrogeni esogeni vi sono egualmente le conseguenze dell’abbassamento dei livelli di testosterone, ma ovviamente non quelli della deplezione estrogenica (che si verifica con gli analoghi)quindi, Siamo daccapo, nel senso che in passato si impiegavano gli estrogeni in questa patologia (lo stilbestrolo) ma era riportata un’aumentata incidenza di eventi tromboembolici (interpretata anche come la conseguenza del metabolismo epatico al primo passaggio dell’estrogeno orale).
Questo primo passaggio epatico è evitato con la somministrazione transdermica. 
Utile lo sviluppo di questa nuova modalità di ormono-soppressione, che nello studio randomizzato su oltre 1300 pazienti mostra eguale efficacia e un diverso profilo di tossicità rispetto agli analoghi: meno “vampate di calore” e più ginecomastia. per il carcinoma prostatico però incombono straordinarie innovazioni: quelle degli studi PROTEUS e TALAPRO-3.

Bibliografia

• Transdermal Estradiol Patches in Locally Advanced Prostate Cancer. RE Langley, et al. New Engl J Med 2026; 394: 1595-1607
• Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer ME Taplin, et al. New Engl J Med 2026
• PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer. N Agarwal, et al. New Engl J Med 2026

 

È la volta di un nuovo farmaco (first in class!) il daraxonrasib, un farmaco che ha come target lo stato attivo di RAS (presente nella stragrande maggioranza dei casi di adenocarcinoma pancreatico). E i risultati ottenuti in casi di adenocarcinoma pancreatico sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati in sessione plenaria all’ASCO di Chicago (con tanto di applauso a scena aperta). La proteina KRAS (omologa dell’oncoproteina virale dei sarcomi del ratto) è l’interruttore di una pathway intracellulare che trasmette segnali dalla superficie al nucleo, promuovendo la proliferazione. L’oncogene è una variante della proteina permanentemente in posizione “on”. Lo stato “on” (legato a GTP) attiva una serie di segnali downstream (RAF, ERK, MAPK): nel cancro il segnale non si esaurisce perché la proteina alterata è insensibile all’azione degli enzimi GTP-asi e rimane quindi in posizione “on” (legata a GTP). Una luce, un segnale positivo per i pazienti con carcinoma del pancreas avanzato: il lavoro pubblicato riporta una risposta in un terzo dei pazienti che presentano le mutazioni RAS G12, G13 o Q61 (con durata mediana della risposta di 8 mesi). La presentazione ad ASCO 2026 (relativa al trial di fase III) riporta un raddoppio della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia (le ragioni dell’applauso: forse una luce in fondo al tunnel).

Bibliografia

• Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer. BM Wolpin, et al. New Engl J Med 2026; 394: 1790-1802
• Advances in RAS Therapeutics for Pancreatic Cancer. CJ Der & Jen Jen Yeh. New Engl J Med 2026; 394: 1857-1861
• Progress in targeting the untouchables: emerging approaches for hard-to drug cancer targets N. Coleman, et al. Ann Oncol 2026; 37: 624-638
• Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): Primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 17; abstr LBA5)
• Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. EM O’Reilly, et al. New Engl J Med 2026

È già nota l’efficacia della combinazione di pembrolizumab ed enfortumab vedotin per il cancro della vescica in fase avanzata. Con i risultati del trial di fase III EV303/KEYNOTE emerge con grande forza l’efficacia di questa combinazione in fase perioperatoria per pazienti con carcinoma della vescica operabile. Oltre trecento pazienti con carcinoma della vescica in stadio T2–T4a N0M0, oppure T1–T4a N1M0 sono stati randomizzati a pembrolizumab ed enfortumab vedotin oppure intervento chirurgico upfront di cistectomia.
A un follow-up di oltre 24 mesi, la Event Free Survival risulta significativamente superiore con la somministrazione di pembrolizumab ed enfortumab vedotin in preoperatorio (mediana non raggiunta versus 15,7 mesi; HR 0,40, IC 95% 0,28–0,57; P < 0,001); il miglioramento si estende anche alla sopravvivenza globale (mediana non raggiunta contro 41,7 mesi; HR 0,50, IC 95% 0,33–0,74; P < 0,001). I risultati favorevoli sono la conseguenza dell’elevata attività antitumorale della combinazione, come si intuisce dall’elevato tasso di risposte patologiche complete (57%!).
Certamente molti problemi rimangono aperti, a partire dalla applicabilità in generale del protocollo (peraltro già approvato da FDA): i pazienti inclusi nello studio erano quelli non candidati alla chemioterapia neoadiuvante a base di platino (ma in una certa percentuale erano pazienti che rifiutavano la chemioterapia).
Soprattutto: si apre una strada per evitare l’intervento chirurgico radicale? E poi qual è il ruolo della terapia postoperatoria?

Bibliografia

• Vulsteke C, et al. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer. New J Med 2026; 394: 1257-1269

• Singh P, Lerner SP. Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab as Perioperative Therapy. New J Med 2026; 394: 1334-1335 

Sullo stesso numero di Lancet vengono pubblicati due lavori sul carcinoma ovarico in fase avanzata e platino-resistente: i “primi nomi” sono di ricercatrici italiane, rispettivamente Domenica Lorusso (per lo studio ROSELLA) e Nicoletta Colombo (per lo studio ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96). Le pazienti candidate a questi due studi hanno una prognosi severa e opzioni terapeutiche limitate (la chemioterapia con o senza il bevacizumab: il mirvetuximab soravtansine nei casi con iperespressione del recettore alfa dei folati, il trastuzumab deruxtecan nei rari casi con sovraespressione di HER2). In entrambi gli studi pubblicati su Lancet, all’analisi finale è dimostrato un vantaggio in sopravvivenza per il braccio sperimentale (con relacorilant nel ROSELLA e con pembrolizumab nel ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96).
Molto interessante la costruzione dei due trials. Per il ROSELLA si sfrutta l’espressione sulle cellule di tumore ovarico di recettori per i glucocorticoidi elazione inibitoria di relacorilant, dovendosi ricorrere al nab-paclitaxel come chemioterapia di accompagnamento al fine di evitare trattamenti cortisonici necessari per gli altri taxani. Per l’ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 si è trovata la chiave per vedere una attività per gli inibitori dell’asse PD1/PD-L1 (nel caso specifico il pembrolizumab) anche per il tumore ovarico (dopo tanti studi precedenti risultati costantemente negativi!).

Bibliografia

• Lorusso D, et al. Overall survival with relacorilant and nab-paclitaxel in patients with platinum-resistant ovarian cancer (ROSELLA): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2026; 407: 1513–24
• Colombo N, et al. Pembrolizumab plus weekly paclitaxel in platinum-resistant recurrent ovarian cancer (ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2026; 407: 1525-1537

La “vecchia contesa” riguarda i due differenti approcci chirurgici utilizzati per il tumore del polmone operabile (in realtà non sempre intercambiabili). Una contesa risolta forse definitivamente dalla metanalisi di Rosie Harris pubblicata su Lancet (VATS versus lobectomia in aperto).
La VATS (Chirurgia Toracica video-assistita) ha finito con il diventare lo standard per la maggior parte delle situazioni, in forza dei risultati molto chiari a favore su complicazioni postoperatorie, qualità di vita, tempi di recupero. Purtroppo, però, gli studi effettuati avevano limiti (metodologici, di dimensione, di tempi di osservazione) che impedivano conclusioni sull’impatto delle diverse procedure chirurgiche per quanto riguarda il dato della Sopravvivenza Globale (evidentemente condizionato anche da cause non oncologiche, frequenti in questi pazienti) e il dato della Sopravvivenza libera da Progressione (direttamente correlato al controllo della malattia neoplastica).
Nella metanalisi pubblicata su Lancet sono stati esaminati i dati di oltre 1100 pazienti reclutati in tre studi randomizzati e il vantaggio per la VATS è stato del 21% in termini di sopravvivenza globale. La differenza in Sopravvivenza libera da Progressione non è invece risultata statisticamente significativa. La metanalisi dimostra che la VATS è preferibile (ove applicabile, ovviamente) e gli effetti benefici, oltre a quelli di un miglioramento del dolore postoperatorio, di ricoveri ospedalieri più brevi, di minori complicazioni e di qualità della vita, si estendono anche a una sopravvivenza complessiva.
Un limite di questo risultato è costituito dal fatto che i pazienti sono stati reclutati quando non era ancora attuale l’approccio multimodale al tumore del polmone, con le moderne terapie neoadiuvanti e perioperatorie. 

Bibliografia

• Harris RA, et al. Survival outcome of VATS compared with open lobectomy for lung cancer: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2026; 407: 1182-1190