La European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), la European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), e la European Society of Pathology (ESP) hanno aggiornato (finalmente) le Linee Guida ESGO–ESTRO–ESP pubblicate nel 2021. Ciò è accaduto anche perché nel 2023 la FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) ha pubblicato un nuovo sistema di stadiazione basato anche su fattori inerenti alla biologia della neoplasia (sottotipi istologici, invasione linfo-vascolare e classificazione molecolare) e l’estensione del tumore/metastasi peritoneali e interessamento linfonodale). Pertanto, alle spalle dell’aggiornamento pubblicato su Lancet Oncology abbiamo il lavoro di quattro società: FIGO, ESGO, ESTRO, ESP (“insieme”). Molto interessante il processo di costruzione di queste Linee Guida che ha comportato il lavoro di decine di specialisti diversi, la revisione di centinaia di revisori esterni e il coinvolgimento di pazienti. Il risultato è che anche per il carcinoma endometriale cambia molto, se non tutto: senza la caratterizzazione della malattia non si possono programmare le terapie mirate che portano a vantaggi in sopravvivenza.

Bibliografia

• Concin N, et al. ESGO–ESTRO–ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma: update 2025. Lancet Oncology 2025; 26: e423-e435

Un fatto è certo: i casi di tumore colorettale metastatico con mutazione V600E BRAF sono aggressivi e hanno una prognosi sfavorevole. Impedire una rapida evoluzione e ottenere una regressione tumorale sono obiettivi clinicamente importanti in questi casi; per questo, il trial BREAKWATER (encorafenib + cetuximab + chemioterapia versus chemioterapia) opportunamente ha un duplice endpoint: risposte obiettive e PFS. I risultati presentati nella pubblicazione recente sul New Engl J Med riguardano la PFS (12 mesi versus 7 mesi); sono riportati risultati favorevoli anche in Sopravvivenza. Quindi, la combinazione non è un semplice frangiflutti: qualcosa di più!
In tema di carcinoma colorettale con mutazioni speciali, merita di essere citato anche il lavoro di Filippo Pietrantonio sul Journal of Clinical Oncology. La pubblicazione riporta i dati di sopravvivenza e aggiorna gli altri risultati

Bibliografia

• Elez E, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. NEJM 2025
• Pietrantonio F, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator’s Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. J Clin Oncol 43:2147-2154

Due pubblicazioni recenti sull’adenocarcinoma gastrico avanzato dimostrano che anche per questa situazione le ricerca clinica è molto attiva. In fondo, il carcinoma dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea rappresentano la quinta causa di morte a livello globale. Una percentuale minoritaria di questi casi risulta positiva per HER2 (score 3+ all’immunoistochimica (IHC oppure uno score 2+ associata a ISH positiva). In questi casi HER2-positivi la terapia standard di prima linea è costituita dalla chemioterapia associata al trastuzumab (più recentemente eventualmente associato a pembrolizumab nei casi PD-L1 positivi sulla base dei risultati del trial KN-811). 
Il trastuzumab deruxtecan, l’ADC già largamente utilizzato in altri campi, nel passato aveva mostrato segni di attività in casi di carcinoma gastrico molto avanzato; mancava lo studio di fase III: il braccio di controllo è costituito dalla combinazione di ramucirumab e paclitaxel, di provata efficacia seppure indipendentemente dallo stato di HER2. I risultati parlano chiaro: vantaggio a favore del trastuzumab deruxtecan in PFS, ORR (44% versus 29%) e soprattutto sopravvivenza (mediana di 14 versus 11 mesi). Sempre al carcinoma gastrico HER2-positivo è dedicato uno studio di fase II con zanidatamab un nuovo anticorpo monocolonale bispecifico con due target, diversi epitopi della molecola di HER2.

Bibliografia

• Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. NEJM 2025
• Elimova E, at al. Zanidatamab plus chemotherapy as first-line treatment for patients with HER2-positive advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma: primary results of a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 847-859 

Anche in questa rubrica parliamo spesso di terapia neoadiuvante/preoperatoria per il tumore del polmone operabile: il trial di fase III CheckMate 816 viene pubblicato sul New Engl J Med con risultati aggiornati, anche di sopravvivenza.
Poiché l’armamentario per questi casi di tumore polmonare si sta affollando e abbiamo non solo studi di neoadiuvante/preoperatoria, ma anche studi di perioperatoria (con la prosecuzione della terapia farmacologica dopo l’intervento chirurgico) sono stati pubblicati e bisogna cominciare ad orientarsi tra le varie opzioni. 
Non ci sono per ora studi di confronto diretto e quindi la conoscenza approfondita dei singoli studi può essere di aiuto. Nel CheckMate 816 i pazienti sono stati randomizzati a nivolumab più chemioterapia o chemioterapia da sola. A un’analisi programmata a priori e riguardante la sopravvivenza, questa è risultata del 65% nel braccio sperimentale (versus 55% del braccio di sola chemioterapia). Il vantaggio in OS sembra maggiore per i pazienti che ottengono la Risposta Patologica Completa.

Bibliografia
Forde PM, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. NEJM 2025

In passato erano disponibili pochissimi dati sul carcinoma squamoso dell’ano in fase avanzata e, di fatto, prima del trial PODIUM, sono stati condotti pochissimi studi clinici: basti pensare che le Linee Guida raccomandano, per questa situazione, la combinazione di carboplatino e paclitaxel, basando tale indicazione su uno studio di fase II (il vecchio InterAACT).
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) con questa chemioterapia tradizionale è di circa 8 mesi, mentre la sopravvivenza globale si attesta intorno ai 20 mesi.
Naturalmente, in assenza di dati più solidi provenienti da studi di fase III, le Linee Guida (in particolare ESMO e NCCN) non possono che basarsi su evidenze di livello non ottimale; una situazione che si verifica spesso nei tumori rari, come appunto il carcinoma squamoso dell’ano. Fortunatamente, però, anche per tumori rari vengono talvolta realizzati — grazie a un notevole sforzo organizzativo — studi di fase III, come nel caso del trial PODIUM.
Retifanlimab è uno degli inibitori dei checkpoint immunitari anti-PD-1, già noto per la sua efficacia nel carcinoma di Merkel. Con l’impiego di retifanlimab, il controllo dell’evoluzione tumorale e la sopravvivenza risultano significativamente migliorati.

Bibliografia
Rao S, et al. Retifanlimab with carboplatin and paclitaxel for locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the anal canal (POD1UM-303/InterAACT-2): a global, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2025; 405: 2144–52

La pathway che fa capo al recettore per gli estrogeni è ovviamente fondamentale nel trattamento del carcinoma mammario “luminal-like”. Le nuove conoscenze biologiche e la disponibilità di farmaci innovativi stanno rivoluzionando l’intero percorso di cura delle pazienti in fase metastatica.

Proviamo a partire da lontano: la soppressione ovarica (o di altri organi produttori di estrogeni) può determinare la regressione del tumore mammario in alcuni casi. Gli antiestrogeni – eventualmente associati a analoghi del LHRH – e gli inibitori dell’aromatasi hanno progressivamente sostituito l’endocrinochirurgia. Con questi primi agenti si è consolidata la strategia dell’impiego sequenziale dei vari ormonoterapici, riuscendo così anche a posticipare la chemioterapia. Un importante punto di svolta è stato, oltre dieci anni fa, l’introduzione degli inibitori di CDK 4/6. Più recentemente si è cominciato a intercettare e comprendere le alterazioni geniche tipiche del tumore mammario metastatico. Limitandoci ai dati più rilevanti: le mutazioni attivanti di PIK3CA (generalmente presenti sin dalle fasi iniziali dell’evoluzione tumorale) e la mutazione di ESR1, che invece compare più tardivamente. Il punto fondamentale – ed è qui che entra in gioco la vera medicina di precisione – è che l’efficacia di alcuni farmaci risulta significativamente maggiore quando queste alterazioni sono presenti.
È il caso, ad esempio, di capivasertib ed elacestrant, già oggi disponibili nella pratica clinica. Infine, una nuova serie di importanti studi clinici sta affrontando anche il problema del timing ottimale per l’applicazione di questi trattamenti. L’approccio iniziale prevedeva l’uso di questi nuovi inibitori alla progressione della malattia; ma non sarebbe forse più utile anticiparne l’impiego al momento in cui viene rilevata l’alterazione molecolare? Questa strategia potrebbe rivelarsi efficace sia per i nuovi inibitori di PIK3CA (come inavolisib), sia per i nuovi SERD (come camizestrant).

Bibliografia

• Bidard FC, et al. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2025.
• Jhaveri KL et al. Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2025 
• Campone M, et al. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 2025
• Jhaveri KL, et al. Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1189-1202 

Persino il carcinoma polmonare a piccole cellule finisce con riservare sorprese favorevoli con l’introduzione di nuovi farmaci.
Per decenni si è utilizzata la sola chemioterapia, sian in prima che in seconda linea; poi una priva innovazione con l’aggiunta dell’immunoterapia in prima linea. Nonostante questi avanzamenti, la sopravvivenza mediana rimane di circa 12 mesi per i casi in stadio IV.
Nel trial IMforte pazienti con SCLC in fase avanzata sono stati randomizzati alla terapia convenzionale più o meno lurbinectedina + atezolizumab come terapia di mantenimento dopo la prima linea; lo studio ha centrato il doppio endpoint previsto (PFS e OS). Lurbinectedina è un analogo della trabectedina e quindi di un estratto marino, con differenze farmacocinetiche, ma analogo meccanismo d’azione antiproliferativo.
È ben nota la scarsa attività della chemioterapia in seconda linea: nel trial recentemente pubblicato sul New Engl J Med, la chemioterapia è superata dall’Anticorpo Monoclonale Bispecifico Tarlatamab. Tarlatamab è un T-cell engager, cioè a dire uno dei due target specifici è CD3 dei linfociti T, mentre l’altro e Delta-like-ligand 3 (DDL3) espresso sulla maggioranza delle cellule neoplastiche.

Bibliografia

• Paz-Ares L, et al. Efficacy and safety of first-line maintenance therapy with lurbinectedin plus atezolizumab in extensive-stage small-cell lung cancer (IMforte): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2025; 405: 2129-2143
• Mountzios M  et al.  Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. New Engl J Med 2025; DOI:10.1056/NEJMoa2502099
• Choudhury NJ & Garassino M. Lurbinectedin with atezolizumab maintenance therapy in extensive-stage small-cell lung cancer. The Lancet 2025; 405: 2104-2106.

In passato non sono mancati gli studi che hanno riportato una correlazione positiva tra attività fisica e riduzione delle recidive per pazienti con carcinoma colo-rettale operato; certamente le osservazioni critiche non mancavano: come poteva essere dimostrato un nesso di causalità? È ben chiaro: solo con un trial randomizzato e il trial - CHALLENGE - è finalmente arrivato.
Il risultato è stato oggetto di grande interesse all’ASCO Meeting 2025 di Chicago e poi pubblicato sul New England Journal of Medicine; con il programma di attività fisica del braccio sperimentale il rischio di recidiva o di un nuovo tumore si riduce del 28%.
Ma bisogna prestare attenzione al fatto che per ottenere questo risultato non sono sufficienti generici suggerimenti (quali sono quelli che quotidianamente usiamo): infatti i suggerimenti generici sono la procedura del braccio di controllo! E nel braccio sperimentale sono adottati severi criteri di promozione dell’attività fisica.
Sempre in tema di terapia postoperatoria del carcinoma del colon, la sessione plenaria dell’ASCO ha ospitato la presentazione dello studio ATOMIC: immunoterapia in pazienti con dMMR. Risultati molto positivi anche in questo caso: ma se il farmaco non è target o meglio super-target come nel caso di ATOMIC, anche gli stili di vita influenzano la sopravvivenza.

Bibliografia

• Courneya KS, et al. Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.  New Engl J Med 2025; 393:13-25
• Irwin ML, et al. Extending Cancer Survival with Exercise — Time for Oncology to Act New Engl J Med 2025; 393: 82-84
• Sinicrope F, et al. Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC). J Clin Oncol 2025; 43 (suppl 17)

L’incidenza annua stimata per il carcinoma cutaneo a cellule squamose è di 2,4 milioni di nuovi casi in tutto il mondo! La chirurgia è sempre stata il punto centrale del percorso di cura di questi pazienti, con guarigione in circa il 95% dei pazienti.
Tuttavia, un sottogruppo di pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose presenta una recidiva della malattia, locoregionale o a distanza, dopo aver subito un intervento chirurgico e aver ricevuto radioterapia adiuvante.
Cemiplimab è un anticorpo monoclonale anti PD-1 (PD-1), ed è già approvato per il trattamento del carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato (cioè non adatto alla resezione) o metastatico, con una risposta che si verifica nel 47% dei pazienti e una durata mediana stimata della risposta di 41 mesi. Lo studio C-POST è un trial randomizzato di fase III che confronta cemiplimab con placebo in pazienti ad alto rischio di recidiva di carcinoma cutaneo a cellule squamose dopo l'intervento chirurgico e la radioterapia postoperatoria. E i risultati sono straordinari: differenza a favore di cemiplimab del 20% in termini di recidive a due anni. Dunque, mentre si sta affermando ovunque l’immunoterapia neoadiuvante (e anche noi abbiamo disquisito in questa rubrica sulla sua superiorità teorica) questo trial conferma un ruolo per ll’immunoterapia in fase postoperatoria. È anche il caso del NIVOPOSTOP, riguardante pazienti con carcinomi testa-collo a rischio di recidiva. Per tanti anni in questi casi non si è fatto altro che la chemioradioterapia postoperatoria e oggi si sa che aggiungendo il nivolumab si prolunga la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (63% versus 52%)

Bibliografia

• Bourhis J, et al.NIVOPOSTOP (GORTEC 2018-01): A phase III randomized trial of adjuvant nivolumab added to radio-chemotherapy in patients with resected head and neck squamous cell carcinoma at high risk of relapse. J Clin Oncol 2025; 43 (suppl 17)
• Rischin D, et al. Adjuvant Cemiplimab or Placebo in High Risk Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. New Engl J Med 2025
• Gross ND, et al. Neoadjuvant Cemiplimab for Stage II to IV Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2022; 387:1557-1568

Gli adenocarcinomi dello stomaco e della giunzione gastroesofagea sono tra le principali cause di morte correlata al cancro in tutto il mondo. La chirurgia con intento curativo rimane il trattamento principale per i pazienti con adenocarcinoma resecabile, ma la maggior parte di questi pazienti ha una recidiva della malattia dopo la resezione.
Da questa osservazione derivano gli ormai molti studi di terapia adiuvante e neoadiuvante.  Lo studio FLOT4 aveva stabilito che la FLOT polichemioterapia perioperatoria (fluorouracile, leucovorin, oxaliplatino di bue e docetaxel) poteva essere considerato come il trattamento standard per l'adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile o localmente avanzato.
Con la pubblicazione del trial MATTERHORN, la combinazione della chemioterapia con un anti-PD-L1 ha mostrato risultati incoraggianti. Anche in questo caso “per puntare alla vetta” e cioè ai migliori risultati possibili, è fondamentale la collaborazione interdisciplinare nel percorso di cura, con attenzione alla sorveglianza degli effetti sul tumore e il monitoraggio degli effetti collaterali.

Bibliografia

• Janjigian YY, et al. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer.  New Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2503701