Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è una neoplasia molto aggressiva: caratterizzata da una elevata proliferazione e da una precoce metastatizzazione. Lo SCLC inizialmente risponde bene anche a vecchi schemi chemioterapici ma le risposte sono generalmente brevi e la malattia recidiva è resistente a trattamenti di seconda linea. Dopo molti anni senza modifiche nell’algoritmo terapeutico, il panorama sta ora cambiando rapidamente grazie all’introduzione di nuovi farmaci. Come sempre accade in oncologia le innovazioni farmacologiche hanno fatto seguito a scoperte sui meccanismi biomolecolari specifici e all’individuazione di target terapeutici.
Ne è un esempio anche il tambotatug pelitecan (un ADC che si attacca alla proteina B7-H3 e rilascia un farmaco citotossico all’interno delle cellule tumorali) di cui sono riportati i risultati in pazienti con SCLC pretrattati con chemioterapia a base di Platino su uno degli ultimi numeri del New Engl J Med. L’argomento dei cambiamenti di paradigmi terapeutici e di algoritmi nello SCLC è così rilevante da meritare anche una elegante review su Lancet; un articolo particolarmente interessante anche per la esposizione delle molte linee di ricerca attive: in particolare quelle che portano alla individuazione di proteine presenti esclusivamente o preferenzialmente sulla superficie delle cellule neoplastiche (con il conseguente sviluppo di terapie mirate.

Bibliografia

• Ross JS, et al. The changing therapeutic landscape of small-cell lung cancer. Lancet 2026; 408: 1041-1057 
• Zhao Y, et al. Tambotatug pelitecan in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Therapy.  New Engl J Med 2026

La conservazione d’organo è un obiettivo importante nella gestione del carcinoma rettale, ma rimane sinora poco sviluppata per la malattia in stadio iniziale e intermedio (T1–T3bN0M0). L'escissione mesorettale totale (TME) rimane lo standard di cura, avendo contribuito in maniera sostanziale alla riduzione del rischio di recidiva loco-regionale, al prezzo di sostanziali conseguenze negative (colostomia, disfunzioni intestinali, sessuali ed urinarie).
La ricerca clinica sta procedendo con grandi studi randomizzati sulla strada della possibilità di preservare il retto, almeno in condizioni particolari, anche attraverso la personalizzazione della terapia: questa è basata su definizione molecolare, definizione dell’estensione della malattia, preferenze del paziente, innovazioni in terapia radiante e farmacologica. Due studi recentemente pubblicati sulle testate di Lancet (si tratta di due trial randomizzati: STAR-TREC e TESAR) - pur nella complessità del disegno e nella conseguente difficoltà di leggere e interpretare i risultati - aggiungono informazioni importanti per i gruppi multidisciplinari che si occupano di neoplasie del retto in fase non metastatica.

Bibliografia

• E Fokas & R-D Hofheinz. STAR-TREC and TESAR trials: strengthening the evidence for organ preservation in rectal cancer. Lancet Oncology 2026; 27: 1120-1132
• SP Bach, et al. Chemoradiotherapy versus short-course radiotherapy for response-adapted organ preservation in early-stage and intermediate-stage rectal cancer (STAR-TREC): 12-month results of an international, multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2/3 trial. Lancet Oncology 2026; 27: 1058-1060
• Moolenaar L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus completion total mesorectal excision after local excision for early rectal cancer (TESAR): a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2026; 11:557-569

Già in passato ci siamo occupati di oncologia di precisione nella nostra rubrica settimanale. Questa volta è per segnalare due nuovi successi: sunvozertinib e selpercatinib nel carcinoma del polmone (rispettivamente in fase avanzata ed in fase non-metastatica). L’oncologia di precisione, intesa in senso stretto come applicazione di farmaci a bersaglio molecolare in casi di neoplasia caratterizzata da alterazioni geniche tali da produrre oncoproteine driver della crescita neoplastica, ha visto la luce con gli studi dell’imatinib nella leucemia mieloide cronica oltre un quarto di secolo fa: e sembrava l’alba di una serie di avanzamenti attesi per tutte le patologie neoplastiche. I successi sono stati molti e in molti ora si chiedono: a che punto siamo?
Con la segnalazione dei due nuovi lavori pubblicati sul New England Journal of Medicine possono essere evidenziate le luci (soprattutto) ma anche le ombre dello sviluppo attuale della oncologia di precisione. Con una ricerca farmacologica industriale molto attiva si arriva - come nel caso di sunvozertinib - a colpire target corrispondenti ad alterazioni geniche “difficili” e untouchable sino a ieri.
Con studi clinici di fase III dedicati alle forme precoci (è il caso di selpercatinib) si dimostra la capacità eradicante della molecola (quando la malattia è macrometastatica).
Ma lo sviluppo nei due trial citati rimane tradizionale: grandi studi randomizzati di fase III in sottogruppi molecolarmente specificati, con la conseguente necessità di ricorrere a problematici (e costosi) reclutamenti multicentrici in ogni angolo del globo (con equilibri geografici in continuo spostamento). Niente quindi a proposito di uno dei paradigmi fondamentali della oncologia di precisione e cioè lo sviluppo agnostico con nuove metodologie di studio (basket e umbrella trial, statistica bayesiana, ecc). Comunque sia, quello che conta sono i risultati!

Bibliografia

Caicun Zhou, et al.First-Line Sunvozertinib in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. N Engl J Med 2026;395:765-75.
Yi-Long Wu, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.  N Engl J Med 2026;395:660-70.

Medicina integrativa, complementare e alternativa sono termini spesso utilizzati in modo intercambiabile, ma il loro significato è diverso. La medicina complementare si riferisce a pratiche non convenzionali utilizzate assieme alla medicina convenzionale (ufficiale). La medicina alternativa si riferisce a pratiche non convenzionali al posto della medicina convenzionale.
L’interesse maggiore attualmente è incentrato sulla medicina integrata, come strumento per migliorare la qualità di vita dei pazienti. Per medicina integrata s’intende un’assistenza sanitaria che utilizza tutti gli approcci terapeutici adeguati (convenzionali e non) all’interno di un quadro che si concentra su salute, relazione terapeutica e soggetto nel suo insieme. La Medicina Integrata, ancorché possa essere sviluppata in molte e diverse branche della medicina, ha trovato molte applicazioni in Oncologia.
Il termine oncologia integrativa è definito dalla Society for Integrative Oncology (SIO) come “un campo di cura oncologica globale, centrato sul paziente e basato sull’evidenza, che utilizza pratiche mente-corpo, prodotti naturali e modifiche dello stile di vita provenienti da diverse tradizioni insieme a trattamenti convenzionali contro il cancro”.
Ovviamente i clinici debbono prestare molta attenzione a questi aspetti, soprattutto perché l’accesso a cure complementari e alternative può rappresentare l’anticamera della sospensione di terapie antitumorali efficaci. Molto interessante per queste ragioni l’articolo su JAMA Network: pazienti con tumore mammario che abbandonano le terapie tradizionali e scientificamente provate per seguire percorsi alternativi hanno sopravvivenze inferiori!

Bibliografia

• Ayoade OF, et al. Use of Complementary and Alternative Medicine in the Management of Breast Cancer. JAMA Network Open 2026;9(3): e260337.

Il mieloma multiplo ha subito una rivoluzione terapeutica a un ritmo quasi senza eguali in oncologia. Tuttavia, molto è ancora da scoprire: ad esempio, è proprio vero che un trattamento più lungo è migliore?
Non poteva che essere uno studio accademico (il trial ENDURANCE pubblicato da Shaji Kumar sul New Engl J Med) a gettare luce sull’argomento. Il mantenimento continuo della lenalidomide è diventato la cura standard per il mieloma multiplo appena diagnosticato dopo che studi fondamentali hanno mostrato un vantaggio di sopravvivenza libera da progressione rispetto all'osservazione o al placebo (ma solo in un uno di essi è stato rilevato un vantaggio in sopravvivenza e il problema della durata viene considerato non definitivamente chiarito).
Questo approccio è persistito perché gli studi che testano i benefici di depotenziamento della terapia sono difficili da progettare e condurre. Richiedono finanziamenti indipendenti, infrastrutture cooperative e la disponibilità da parte del ricercatore ad assegnare trattamenti teoricamente inferiori.
Lo studio ENDURANCE mette in discussione questa ipotesi del trattamento di durata indefinita, con risultati che hanno implicazioni per la pratica clinica e per la prossima generazione di studi sul mieloma multiplo. I risultati sono convincenti: non è stata osservata alcuna differenza tra i due bracci in termini di sopravvivenza, pari al 68,6% nel gruppo a durata indefinita e al 69,0% nel gruppo a durata fissa, e la Progression Free Survival è stata rispettivamente di 42,5 mesi e 38,9 mesi.

Bibliografia

• Kumar S, et al. Continuous or Fixed-Duration Maintenance Therapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2026;395:221-232.
• Mian H & Costa LJ. Time to Stop? Rethinking the Duration of Maintenance Treatment in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2026; 395:302-303.

L’inibizione della neo-angiogenesi è una vecchia passione di molti e la passione viene rinfocolata quando nuovi e raffinati agenti vengono sviluppati con risultati positivi. Il fattore inducibile dell’ipossia 2α (HIF2α; noto anche come proteina contenente il dominio PAS endoteliale), è un fattore di trascrizione a lungo considerato “untouchable” e conseguentemente “undruggable”, questo fino alla scoperta di una tasca allosterica all'interno del dominio PAS-B, che ha permesso lo sviluppo di antagonisti selettivi.
Belzutifan, specifico inibitore di HIF2α, ha successivamente dimostrato una notevole efficacia in pazienti con tumori associati alla malattia di von Hippel–Lindau (VHL), con carcinoma renale a cellule chiare e feocromocitoma o paraganglioma, convalidando così HIF2α come bersaglio terapeutico nei pazienti con cancro.
Questa osservazione ha portato allo sviluppo di altri farmaci anti- HIF2α (fattori di interferenza con RNA e modulatori indiretti che hanno il potenziale di ampliare l'ambito della soppressione delle vie HIF). Nella sperimentazione di fase 3, in doppio cieco, i cui risultati sono stati pubblicati recentemente sul New Engl J Med i pazienti con carcinoma renale operato sono stati randomizzati  a ricevere pembrolizumab alla dose di 400 mg ogni 6 settimane o belzutifan orale giornaliero a una dose di 120 mg (pembrolizumab–belzutifan) o placebo (pembrolizumab–placebo) per un massimo di 1 anno. La sopravvivenza libera da malattia è stata significativamente più alta con pembrolizumab–belzutifan rispetto a pembrolizumab–placebo (rapporto di rischio per recidiva o morte della malattia, 0,72; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,59-0,87).

Bibliografia

• Choueiri TK, et al. Adjuvant Pembrolizumab plus Belzutifan for Renal-Cell Carcinoma. New Engl J Med 2026; 395:32-43
• Saad E, et al. The clinical landscape of HIF2alfa inhibitors in oncology. Nat Rev Clin Oncol 2026: 501-519

I meningiomi sono il tipo più comune di tumore intracranico primario. L’istopatologia rappresenta tuttora la guida per le scelte terapeutiche, anche se la caratterizzazione molecolare può offrire in prospettiva elementi di giudizio in un’ottica di oncologia di precisione (Sono in fase di sviluppo nuovi sistemi di classificazione molecolare per il meningioma basati sulla metilazione del DNA, alterazioni del numero di copia e mutazioni specifiche). La PET–CT o risonanza magnetica mirata ai recettori della somatostatina ha migliorato la delineazione tumorale, permettendo una diagnosi più precoce di malattie residue o ricorrenti e guidando una somministrazione precisa delle terapie locali. I pazienti con meningioma sono stati tradizionalmente gestiti con chirurgia e radioterapia, anche se i progressi dell'ultimo decennio hanno portato a nuove opzioni terapeutiche promettenti.
Questi sviluppi includono:

• la chirurgia endoscopica e altre forme di chirurgia minimamente invasiva che hanno permesso resezioni più sicure,
• piattaforme di radioterapia stereotattica,
• trattamenti sistemici con agenti mirati, (inibitori dei checkpoint immunitari, radioliganti mirati, ecc). 

Nell’articolo di revisione pubblicato su Nat Rev Clin Oncol è offerta una roadmap integrata per la cura del meningioma, nonché un quadro per la ricerca in corso e futura in questo campo.

Bibliografia

• Assadi M, et al. Multidisciplinary management of meningiomas in the era of precision oncology. Nat Rev Clin Oncol 2026; 23: 539–556

La risonanza magnetica multiparametrica migliora l'accuratezza diagnostica della diagnosi di cancro alla prostata rispetto alla biopsia prostatica guidata da ultrasuoni. Tuttavia, nei pazienti con risultati di risonanza magnetica ambigui (o non sospetti, ma in casi alto rischio clinico) una parte dei pazienti avrà comunque un cancro alla prostata clinicamente significativo. In questa situazione clinica la biopsia è raccomandata. Il recettore antigene di membrana specifico prostatico (PSMA) è sovraespresso nella maggior parte dei casi di adenocarcinoma prostatico e può ora essere utilizzata la  PSMA PET-CT. L’utilizzo della gallio-68 ([⁶⁸Ga]Ga)-PSMA-11 PET-CT è ben consolidato per stadiare il cancro in caso di metastasi linfonodali o a distanza, in caso di recidiva biochimica e per predire la risposta al lutezio-177 PSMA.
Lo studio PRIMARY ha mostrato che l'aggiunta di [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT alla risonanza magnetica ha migliorato valore predittivo e sensibilità per tumori maligni clinicamente significativi. L'aggiunta di PSMA-PET a una risonanza magnetica non sospetta con alto rischio clinico o risonanza equivoca ha dimezzato il numero di uomini che necessitavano di biopsia senza diminuire la rilevazione di una neoplasia clinicamente significativa. I dati di questo studio randomizzato controllato di fase 3 forniscono evidenze di alto livello per estendere l'uso del PSMA PET alla diagnosi di cancro alla prostata come strumento di triage per uomini con risonanza magnetica ambigua o non sospetta ma a rischio clinico di cancro alla prostata (che attualmente sarebbero considerati per la biopsia prostatica).  

Bibliografia

• Buteau JP, et al. Effect of [68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT in the diagnosis of prostate cancer in men with equivocal or clinically high-risk non suspicious findings on multiparametric MRI (PRIMARY2): a multicentre, non inferiority, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2026; 27: 839-848
• Spratt DE. Preliminary results from PRIMARY2: bringing colour to a grey arena. Lancet Oncol 2026; 27: 765-767

Il trial randomizzato SUBITO riguarda pazienti con un rischio piuttosto elevato nonostante la chemioterapia adiuvante: si tratta di pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo in stadio III, con deficit di ricombinazione omologa (HRD). Questo sottotipo è associato a un decorso clinico aggressivo, a una maggiore probabilità di recidiva precoce e a una prognosi molto negativa rispetto ad altri sottotipi. In generale, la mortalità per cancro al seno è diminuita negli ultimi decenni e attualmente ha una sopravvivenza relativa favorevole a 5 anni del 91%. Al contrario, la mortalità per cancro al seno in stadio III, HER2-negativo e HRD positivo è nettamente peggiore, con una sopravvivenza complessiva a 4 anni del 64%.
Quindi si tratta di un sottogruppo con profilo clinico-prognostico peculiare (più spesso il fenotipo tumorale è triplo-negativo e si tratta di pazienti giovani). Alla base biologica di questo sottogruppo ci stanno alterazioni geniche di BRCA1/2 o altri geni coinvolti nella ricombinazione omologa. È molto interessante l’osservazione che - oltre ai casi legati alle mutazioni BRCA - ve ne sono altri caratterizzati da HRD senza pur senza mutazioni germline di BRCA.
I risultati del trial SUBITO confermano che mirare alla HRD garantisce un esito di sopravvivenza complessiva favorevole a 4 anni nelle pazienti con tumore al seno HRD in stadio III, HER2 negativo. È importante sottolineare che la chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali non offre benefici aggiuntivi rispetto alla chemioterapia contenente carboplatino e agli inibitori di PARP, che hanno un profilo di sicurezza più favorevole e sono più facilmente applicabili nella pratica clinica. La chemioterapia di ultima generazione, insieme all'olaparib, dovrebbe essere considerata la strategia preferita per la HRD in questa popolazione ad alto rischio.

Bibliografia

• Seefat RL, et al. Targeting homologous recombination deficiency with intensified chemotherapy versus standard chemotherapy followed by olaparib in stage III breast cancer (SUBITO): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2026; 27
• Zambelli A. SUBITO: validating biology, not intensity. Lancet Oncology 2026; 27: 762-76

Ne abbiamo già parlato nel nostro numero 60 di CHECK THE NEWS: la rilevanza dell’esercizio fisico e in particolare dei vantaggi dell’esercizio fisico “strutturato” in pazienti operati per carcinoma del colon e a rischio di recidiva (relativamente allo studio di COURNEYA presentato ad ASCO 2025 e pubblicato poi sul New Engl J Med).
Nello studio CHALLENGE (un trial randomizzato di fase III) i pazienti operati per carcinoma del colon in stadio III, dopo aver ricevuto chemioterapia adiuvante, venivano assegnati a due programmi: ricevere del semplice materiale informativo di educazione sanitaria oppure partecipazione a un piano di esercizio aerobico programmato della durata di 3 anni). Il risultato positivo di questo trial (con vantaggi analoghi a quelli della chemioterapia adiuvante) è spesso stato interpretato e diffuso in maniera semplificata: l’esercizio fisico è utile.
Ma - in realtà - è quel tipo di esercizio programmato e strutturato a risultare efficace (rispetto ad approcci più semplici): e l’applicazione del programma risultato vincente non è per niente semplice! Tanto che la sollecitazione di Irwin (editoriale di accompagnamento del New Engl J Med) – Time for Oncology to Act- è affascinante ma problematica per quanto riguarda l’implementazione nella pratica clinica. Ci aiuta ora Kelvin Chan con una cost-utility analysis di questo studio, pubblicata su J Clin Oncol (dopo la presentazione ad ASCO 2026).

Bibliografia

• Chan KW, et al. Structured exercise program following adjuvant chemotherapy for colon cancer: A cost-utility analysis of the CHALLENGE trial. J Clin Oncol 2026
• Irwin ML, et al. Extending Cancer Survival with Exercise — Time for Oncology to Act.  New Engl J Med 2025; 393: 82-84
• Courneya KS, et al. Structured Exercise after Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer.  New Engl J Med 2025; 393:13-25