Novità per il mondo dell'Oncologia

Sembra impossibile ma è proprio così: mentre la terapia neoadiuvante si diffonde a tante neoplasie diverse, novità importanti arrivano nel settore in cui tutto sembrava ormai ben stabilito: il carcinoma mammario HER2 positivo. Andiamo quindi oltre il classico approccio di terapia neoadiuvante con doppio blocco anticorpale (trastuzumab-pertuzumab) e poi terapia postoperatoria con T-DM1 per i casi che non hanno ottenuto la risposta patologica completa.
Questo accade per l’introduzione in questo setting di un farmaco molto conosciuto per i risultati in fase metastatica, il trastuzumab deruxtecan e per l’attenzione portata da molti gruppi di ricercatori alla possibilità di depotenziare la terapia (e quindi la tossicità) in un gruppo selezionato di pazienti. Uno studio dimostra che l’inserimento di trastuzumab deruxtecan nel regime di induzione porta a risultati mai osservati prima in termini di risposte patologiche complete (ma i confronti indiretti con i regimi di altri studi sono praticamente impossibili!) e un secondo studio dimostra che trastuzumab deruxtecan è superiore a T-DM1 per la riduzione del rischio di recidive in pazienti che non hanno ottenuto la risposta patologica completa.
Molto interessanti gli studi che mostrano come la PET o la RMN possano intercettare un gruppo di pazienti particolarmente responsive ai trattamenti di induzione con ottenimento della risposta patologica completa già dopo i primi tre cicli.

Bibliografia

• Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. N Harbeck, et al. Ann Oncol 2026; 37: 166-179
• Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. S Loibl, et al. N Engl J Med 2026;394:845-57.
• Neoadjuvant Taxane Plus Trastuzumab and Pertuzumab with or without Carboplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: The Randomized Noninferiority Phase III neoCARHP Trial. Hong-Fei Gao, et al. J Clin Oncol 2026.
• MRI-based personalisation of neoadjuvant chemotherapy duration in HER2-positive early breast cancer (TRAIN-3): primary results from a multicentre, single-arm, phase 2 study. FM Louis, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 349–60.

“In espansione” è l’utilizzo del radio ligando [177Lu]-PSMA-617-PSMA-617 nel cancro della prostata. Su Lancet Oncology sono pubblicati tre nuovi studi su questo radioligando il primo dei quali con finalità di definizione diagnostica/prognostica e gli altri due con nuove possibili applicazioni terapeutiche (per ora rimangono sperimentali) in situazioni cliniche differenti rispetto all’uso già codificato (carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione).
Per il carcinoma prostatico molto importante rimane il problema della definizione prognostica e per questo ricordiamo anche una nuova pubblicazione relativo alla piattaforma STAMPEDE (quanti risultati continuano a emergere da questa ampia collaborazione internazionale su migliaia di pazienti!); nel lavoro di Khayani si guarda all’impatto del livello di PSA durante il trattamento e al suo significato prognostico anche in relazione al volume della malattia neoplastica o alla positività dei linfonodi (nei casi non metastatici).
D’altro canto - anche per la definizione diagnostico/prognostica - le cose stanno rapidamente cambiando con l’impiego sempre più frequente della PSMA-PET; con i risultati di questa indagine (associata ad altri parametri) Karpinski costruisce e valida un nuovo nomogramma prognostico. Per passare poi al versante delle applicazioni terapeutiche di [177Lu]-PSMA-617-PSMA-617, due nuovi studi pubblicati su Lancet Oncology ci offrono risultati preliminari nel carcinoma prostatico oligometastatico e ormonosensibile (il radioligando come alternativa alla terapia androgeno soppressiva con la finalità di posticiparla) e nel carcinoma prostatico metastatico e resistente alla castrazione (in associazione con pembrolizumab per sfruttare potenziali sinergie di radiazioni e immunoterapia).  

Bibliografia

• On-treatment serum prostate-specific antigen and overall survival in prostate cancer (STAMPEDE platform protocol): a post-hoc analysis of data from five phase 3 trials. M Khayani, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 625-636
• New prostate cancer risk groups by PSMA-PET (PPP3): an international, retrospective, registry-based cohort study. MJ Karpinski, Lancet Oncol 2026; 27: 480–90
• [177Lu]-PSMA-617-PSMA-617 in oligometastatic hormone sensitive prostate cancer (BULLSEYE): an open-label, randomised, phase 2 study. BM Privè, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 461–66
• [177Lu]Lu-PSMA-617 in combination with pembrolizumab for treatment of metastatic castration resistant prostate cancer (PRINCE): a single-arm, phase 1b/2 study. S Sandhu, et al. Lancet Oncol 2026; 27: 470–79

Sinicrope pubblica sul New Engl J Med i risultati dello studio ATOMIC: 10% in Disease Free Survival (DFS), aggiungendo atezolizumab alla chemioterapia (mFOLFOX) per pazienti con carcinoma del colon operato in stadio III e dMMR/MSI. Un avanzamento “atomico”, ma in fondo un risultato atteso sulla base della nota sensibilità di questi tumori agli inibitori dell’asse PD-1/PD-L1. Circa il 10-15% dei casi di carcinoma del colon presenta la condizione di deficit del Mismatch Repair, cui corrisponde la Instabilità Microsatellitare e l’accumulo di neoantigeni. Poiché il tumore del colon è -a livello globale- il terzo per incidenza e il secondo per mortalità, gli avanzamenti che riguardano la terapia adiuvante (e quindi la possibilità di ottenere la guarigione definitiva) sono veramente molto importanti. Lo studio permetterà successivamente di rilevare l’impatto sulla sopravvivenza (ora i tempi di osservazione non sono maturi): quelli presentati sono i dati relativi all’endpoint primario, ovvero la DFS (recidiva o morte). Certamente un grande problema rimane aperto e cioè il confronto con l’immunoterapia neoadiuvante: infatti, nello studio NICHE-2 e in altri studi è dimostrata un’elevata incidenza di Risposte Patologiche Complete con l’applicazione preoperatoria di immunoterapia in pazienti con dhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41880612/MMR (eventualmente sindrome di Lynch). Nel trial in corso AZUR-2 sono confrontate le due strategie: immunoterapia neoadiuvante seguita da chirurgia versus la sequenza inversa (nel caso specifico viene impiegato il dostalimab).

Bibliografia

• Atezolizumab plus FOLFOX for Stage III Mismatch Repair–Deficient Colon Cancer. FA Sinicrope, et al. N Engl J Med 2026;394:1155-66. 
• ATOMIC Energy — Biomarker-Bespoke Adjuvant Therapy for Colon Cancer. D Schrag. New Engl J Med 2026:1227-1228

Dopo il numero cento, anche il numero centouno è dedicato a un ventennale: riguarda il cosiddetto protocollo Stupp. Dopo venti anni continua a rimanere lo standard per il glioblastoma. Dall’introduzione del protocollo Stupp (radioterapia e temozolomide concomitante) sono stati fatti numerosi tentativi per migliorare la prognosi dei pazienti con glioblastoma, ma i risultati sono stati tutti negativi.
E, ciò nonostante, i grandi avanzamenti in tema di conoscenze della biologia di questo tumore e anche in tema di caratterizzazione molecolare e medicina di precisione. Dal 2005 sono stati realizzati più di dieci trials randomizzati di fase III e solo in uno di essi è stato rilevato un vantaggio, quello dei Tumor Treating Fields (TTFields), un dispositivo che determina campi elettrici alternati e produce risultati analoghi alla temozolomide. Anche l’immunoterapia (o meglio gli immuno check-point inhibitors) segna il passo di fronte al glioblastoma. L’articolo di Krahsraw su Lancet Oncology getta anche le basi per una nuova visione della ricerca sul glioblastoma, che mette insieme impegni e sforzi di Accademia e Industria.

Bibliografia

• Khasraw M, Pristo E, Stupp R. 20 years of the Stupp protocol: confronting stagnation in glioblastoma therapy. Lancet Oncol. 2026 Mar;27(3):277-280.

Con il numero 100 di Check the News vogliamo celebrare un anniversario: il ventesimo anno dall’approvazione di trastuzumab come terapia adiuvante postoperatoria per il carcinoma mammario in fase non metastatica. Risale al 1984 la scoperta del recettore HER2 e agli anni successivi la definizione di un sottogruppo di tumori mammari “HER2 positivi” in cui la amplificazione del gene HER2 corrisponde a una sovraespressione della proteina recettoriale corrispondente. Questi tumori HER2 positivi hanno una aggressività maggiore e una prognosi sfavorevole, ancorché possano rispondere a chemioterapia e ormonoterapia (ovviamente nei casi in cui concomita la positività dei recettori ormonali).
L’entusiasmo nei confronti dello sviluppo di una terapia mirata per il carcinoma della mammella, conseguente alla disponibilità dell’anticorpo monoclonale trastuzumab, portò alla rapida realizzazione di grandi studi randomizzati di fase III, con la dimostrazione di vantaggi anche in sopravvivenza, per l’applicazione in fase adiuvante. Il follow-up a lungo termine da studi adiuvanti pivotali ha costantemente dimostrato miglioramenti significativi e duraturi negli esiti di sopravvivenza in vari gruppi di rischio e con vari schemi di chemioterapia di accompagnamento (a dimostrazione del fatto che la svolta è stata determinata dal trastuzumab).
La cardiotossicità indotta da trastuzumab (e inizialmente molto temuta dai clinici) rimane complessivamente poco frequente, in particolare nelle pazienti senza esposizione precedente all'antraciclina e appare comparabile all'incidenza osservata nella popolazione generale dopo il completamento del trattamento. Sebbene i dati reali supportino ulteriormente l'efficacia e la sicurezza a lungo termine del trastuzumab, progressi come formulazioni sottocutanee più comode e la diffusa disponibilità di biosimilari più accessibili e convenienti ne consolidano la rilevanza continua nella pratica clinica.
Al contrario, nonostante due decenni di ricerca clinica e traslazionale, nessun biomarcatore predittivo oltre all’amplificazione di HER2 è stato validato per guidare l'uso del trastuzumab. Studi in corso riguardano linfociti stromali, DNA tumorale circolante e il test genomico HER2DX.

Bibliografia

G Gentile, R Gerosa, E de Azambuja, M Piccart-Gebhart. 20th anniversary of adjuvant trastuzumab: reflections on a breakthrough moment. Annals of Oncology 2026; 37: 470-480

In realtà è raro il tumore a cellule giganti tenosinoviale (tenosynovial giant cell tumour ,TGCT), ma è soprattutto rara la situazione in cui debbano essere applicate terapie farmacologiche. In questo vi è un importante unmet need: ancorché il tumore venga definito benigno, nei casi inoperabili o nelle recidive dopo chirurgia primaria, può essere necessario un trattamento farmacologico, perché questo tumore causa dolore, inabilità, rigidità degli arti. 

Lo studio molecolare ha permesso di comprendere come le poche cellule neoplastiche producano un fattore di crescita (Colony Stimulating Factor-1, CSF-1) che agisce su una grande quantità di cellule infiammatorie viciniori (la gran parte del “tumore”) ricche di recettori per questo fattore di crescita. Sono stati studiati per il passato inibitori di tirosina chinasi (imatinib, nilotinib, pexidartinib e visertinib) con risultati solo parzialmente soddisfacenti sia per attività antitumorale, che per profilo di tossicità. Imocotinib si presenta come un inibitore di tirosina chinasi altamente specifico e potente per il recettore di CSF-1 e quindi con un profilo farmacologico teoricamente più favorevole. In effetti, nello studio MANEUVER, un trial di fase III condotto in Cina, Nord-America ed Europa, vengono osservate regressioni obiettive in oltre il 50% dei casi (con risposte soggettive/sintomatiche nella maggior parte dei casi) e il profilo di tossicità è accettabile.

Bibliografia
Xu H, et al. Pimicotinib versus placebo for tenosynovial giant cell tumour (MANEUVER): an international, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2026; 407: 1072–1083

Obesità e sovrappeso sono stati spesso richiamati come fattori di rischio per la comparsa e l’evoluzione del cancro e studi epidemiologici e clinici sul controllo del sovrappeso (chirurgia bariatrica, interventi dietetici sull’attività fisica) portano a una riduzione di incidenza e mortalità. Che dire quindi dei “nuovi farmaci”, i GLP-1 agonisti, ormai largamente impiegati per il trattamento dell’obesità e del diabete tipo II?
Questi farmaci (exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide e tirzepatide) sono agonisti del Glucagon-like-peptide Receptor-1 (nel caso della tirzepatide anche del recettore del glucose-dependent insulinotropic polypeptide) hanno meccanismi d’azione molto complessi che includono effetti sulle cellule beta del pancreas, sull’encefalo e sulle IELs (Intesinal Epithelial Lymphocytes) con un effetto finale sul microambiente e sulle cellule tumorali caratterizzato da aumentata insulinosensibilità, riduzione dell’infiammazione cronica, riduzione della leptina e aumento dell’adiponectina.
Le due revisioni citate e pubblicate sulle riviste di Nature si concentrano anche sulla revisione degli studi che riportano dati sull’incidenza e mortalità per cancro in corso di trattamento per questi farmaci come anti-diabete di tipo II e anti-obesità. L’uso di exenatide, liraglutide, dulaglutide, semaglutide e tirzepatide è associato a una riduzione dell'incidenza di tumori nei pazienti con sovrappeso/obesità e/o diabete (soprattutto carcinoma colorettale, carcinoma del fegato e delle vie biliari, carcinoma endometriale, carcinoma prostatico e melanoma). Sebbene l'ipotesi che l'uso di farmaci GLP-1 possa ridurre i tassi di uno o più tumori sia interessante, le evidenze attuali non sono sufficienti a sostenere l'uso di farmaci GLP-1 per ridurre i tassi di cancro in clinica.

Bibliografia

• Mannucci E, Dicembrini I. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and cancer risk: the good, the bad and the unknown. Nat Rev Clin Oncol. 2026 
• Yabut JM, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 medicines and cancer. Nat Cancer. 2026 Feb;7(2):260-271. 

MASAI, un nome affascinante, ma per noi è l’acronimo di Mammography Screening with Artificial Intelligence trial, uno studio svedese sull’introduzione dell’Intelligenza Artificiale nel campo dello screening mammografico. Lo standard per lo screening mammografico (una procedura adottata per la sua capacità di ridurre la mortalità per cancro della mammella) è costituito anche dalla doppia lettura da parte di due differenti radiologi esperti. Può l’Intelligenza Artificiale migliorare la performance dello screening? È questo il quesito di fondo dello studio MASAI e di altri studi in giro per il mondo: l’AIMS trial in Norvegia, il BRAIx trial in Australia e l’EDITH trial nel Regno Unito. Questi sono studi che hanno come endpoint anche sensibilità, specificità e accuratezza diagnostica. L’endpoint primario del MASAI (disegnato come studio di non inferiorità) è l’incidenza di cancri-intervallo, cioè le neoplasie che insorgono tra un round e l’altro di screening: sono spesso rapidamente aggressivi e pongono a rischio la vita stessa della donna.
Ed è su questo endpoint che viene riscontrata non solo la “non inferiorità” della procedura sperimentale (quella che include l’AI) ma anche un numero inferiore di casi: le Interval cancer rates erano 1,55 (95% CI 1,23–1,92) and 1,76 (1,42–2,15) ogni 1000 partecipanti, rispettivamente nel braccio sperimentale e nel braccio standard. (75 vs 89). Questo risultato si va ad aggiungere ad altri già noti e a favore dell’introduzione dell’Intelligenza Artificiale: riduzione del carico di lavoro di lettura del 44%, maggiori tassi di rilevamento del cancro, uguali tassi di falsi positivi.
Le conclusioni degli autori sono che una procedura di screening mammografico in cui la lettura è supportata dall’Intelligenza Artificiale può migliorare la performance, riducendo anche i carichi di lavoro umano. Ma l’aspetto più importante sotto il profilo della clinical utility è costituito dalla maggiore sensibilità con pari specificità, ovvero più casi di cancro individuati (e con caratteristiche tali per cui l’intervento precoce può diventare risolutivo e meno casi di cancri-intervallo (aggressivi e potenzialmente letali).


Bibliografia


Gommers J, et al. Interval cancer, sensitivity, and specificity comparing AI-supported mammography screening with standard double reading without AI in the MASAI study: a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, population-based, screening-accuracy trial.  Lancet 2026; 407: 505–14

Dalla Cina arriva un interessante studio sul colangiocarcinoma intraepatico (in ordine di frequenza il secondo tumore primitivo del fegato dopo l’epatocarcinoma). Si tratta di un trial randomizzato di fase III dedicato a pazienti con colangiocarcinoma intraepatico operabile e vengono confrontate la chirurgia con intenti radicali upfront versus la chirurgia preceduta da una politerapia neoadiuvante. Quest’ultima include “un po’ di tutto”: polichemioterapia (gemcitabine e oxaliplatino), un agente anti PD-1 (toralimab) e un agente antiangiogenico (lenvatinib).
Il razionale dell’associazione di chemioterapia e lenvatinib all’immunoterapia è molto forte: la chemioterapia espone i neoantigeni, l’agente antiangiogenico promuove l’infiltrazione linfocitaria e il gamma interferone e in effetti combinazioni simili hanno offerto buoni risultati nel setting della malattia metastatica/avanzata e come terapia di induzione della operabilità in casi inizialmente non resecabili. Questo studio è sicuramente positivo. Un totale di 178 pazienti è stato sottoposto a randomizzazione e nell’analisi a un follow-up mediano di 16,9 mesi, la Event Free Survival è stata significativamente più lunga nel gruppo neoadiuvante (18,0 mesi; intervallo di confidenza [IC] 95%, 13,8-27,6) rispetto al gruppo di controllo (8,7 mesi; IC 95%, 7,2-12,4). I motivi di successo del GOLP sono anche da vedere in due fattori.
In primo luogo, sono stati selezionati pazienti con fattori di rischio per la recidiva (anche precoce) come tumore più esteso o multicentrico, linfonodi portali positivi o CA-19 elevato: questo ha permesso di individuare pazienti in cui il beneficio (se esiste, come in questo caso) è più facilmente intercettabile. Inoltre, tutto il percorso è avvenuto in centri specializzati di riferimento (vedi l’alto tasso di R0). Ovviamente, I risultati di questo studio dovranno essere fortemente considerati per il futuro, ma non possono essere estesi a una popolazione con un profilo di rischio inferiore.

Bibliografia

• Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Guo-Ming Shi, et al. N Engl J Med 2026;394:983-995

Di p53 e tumori si parla da tanto tempo! Scoperto come antigene tumorale nel 1979 al Memorial Sloan Kettering, questo antigene venne subito denominato p53 per via del peso molecolare (53 kDa2). Nello stesso periodo fu dimostrato che questo antigene p53 era coinvolto nella cancerogenesi da SV40.3,4 e nel 1989 Vogelstein alla John Hopkins scoprì che il gene TP53 che codifica per la proteina p53 è frequentemente mutato nel cancro (per il vero si tratta della mutazione più frequentemente riscontrata).
I pazienti con difetto ereditario di TP53 (sindrome di Li-Fraumeni) e gli animali da esperimento con p53-knockout sviluppano il cancro precocemente. Per quanto riguarda la sua funzione, p53 è un fattore di trascrizione. Regola l'espressione di centinaia di geni bersaglio per mantenere l'omeostasi cellulare e tissutale e per sopprimere la crescita tumorale attraverso varie pathways che includono la capacità di inibire la crescita cellulare, di indurre la morte cellulare in risposta allo stress e di mantenere l'integrità genomica e l'omeostasi metabolica.
Il New England offre le sue pagine allo studio di Dumbrava, nonostante si tratti “solamente” di una fase 1 perché, per tante ragioni, in passato è stato sfruttato poco questo “bersaglio”. Rezatapopt (“first in class”) è un farmaco che si lega specificamente alla p53 con mutazione Y220C (francamente una delle tante mutazioni possibili) e stabilizza p53 nella sua conformazione wild-type, così restaurando la sua funzionalità.
L’attività antitumorale è stata rilevata in differenti istotipi e gli autori ritengono così dimostrata almeno la capacità di restaurare la funzione del gene mutato.

Bibliografia

• Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. EE Dumbrava, et al. New Engl J Med 2026; 394:872-83. 
• Restoring Function to a Variant of p53 in Solid Tumors. Xin Lu. New Engl J Med 2026; 394:922-925