Novità per il mondo dell'Oncologia

Per anni ci siamo abituati a impiegare lo schema del CLEOPATRA nella prima linea metastatica del carcinoma mammario HER2-positivo: e con quale soddisfazione! Vantaggio in sopravvivenza con sopravvivenza mediana e quota di lungo sopravviventi mai visti primi. Il 2025 (dopo oltre dieci anni di esperienza) sarà ricordato come l’anno delle nuove proposte: anticorpi monoclonali coniugati e nuovi agenti anti-HER2 si affacciano alla ribalta con risultati molto interessanti. I risultati del trial HER2climb-05 sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology e affrontano il problema del superamento del CLEOPATRA con il potenziamento della fase di mantenimento (basata sul doppio blocco con trastuzumab e pertuzumab. Quasi 700 pazienti dopo 4-6 cicli di taxano e doppio blocco sono state randomizzate al tucatinib o al placebo sino a progressione e l’endpoint primario (Progression Free Survival) è stato centrato in pieno (25 verso 16 mesi di PFS mediana a favore del Tucatinib; HR 0.64). Il vantaggio è presente sia per le pazienti HR+, che per le pazienti HR- (le quali - a differenza che nello studio CLEOPATRA - potevano ricevere ormonoterapia di mantenimento). Si tratta della prima pubblicazione riguardante questo trial e si possono solo ipotizzare per ora alcune conclusioni: verosimilmente il vantaggio si rifletterà anche sulla Sopravvivenza Globale; probabilmente l’impatto è maggiore sulla progressione a livello cerebrale; l’ormonoterapia è probabilmente molto rilevante come terapia di mantenimento insieme a doppio blocco e tucatinib.

Bibliografia
HER2CLIMB-05: A Phase 3 Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination with Trastuzumab and Pertuzumab as First-line Maintenance Therapy for HER2+ Metastatic Breast Cancer. Dieras V et al. J Clin Oncol 2025

Il mieloma multiplo è caratterizzato da un lungo percorso di malattia con l’applicazione di più linee di trattamento in successione. L’evoluzione della prima linea di trattamento (con l’impiego contemporaneo di più farmaci attivi) rende problematiche le scelte concernenti le linee successive alla prima, che debbono tenere conto delle caratteristiche della malattia, del profilo del paziente, dei farmaci impiegati in precedenza nei confronti dei quali può essersi sviluppata una resistenza relativa o assoluta.
Nei due studi presi in considerazione per questo numero di “Check the News”, entrambi pubblicati sul New England Journal of Medicine, un anticorpo monoclonale bispecifico - il Teclistamab - viene associato al Daratumumab (nel MajesTEC-3 trial) e al Talquetamab (nello studio del gruppo RedirecTT-1). Il Teclistamab è un anticorpo bispecifico con due target: CD3 sulla superficie delle cellule T e BCMA (antigene di maturazione delle cellule B presente sulle cellule di mieloma e sulle cellule B); il Talquetamab è un altro anticorpo bispecifico anti-GPRC5D (G proetin-coupled receptor family C group 5 member D). Le combinazioni di anticorpi monoclonali offrono risultati molto favorevoli in gruppi di pazienti con malattia resistente e anche nei casi infrequenti di vera localizzazione extra-midollare.

Bibliografia

• Costa  LJ, et al. Teclistamab plus Daratumumab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New Engl J Med 2025
• Kumar S, et al. Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab. New Engl J Med 2025

Non si può fare a meno di parlare di Intelligenza Artificiale, in particolare in Oncologia! Il 14
novembre 2025 si è tenuto a Milano il primo Grandangolo dedicato a oncologia ed ematologia con
la direzione di Armando Santoro. Sarà il primo di una lunga serie perché sulle maggiori riviste
scientifiche vengono spesso riportati risultati concernenti applicazioni specifiche dell’Intelligenza
Artificiale riguardanti l’Oncologia. L’articolo di Kann su Cancer Cell può rappresentare una buona
introduzione allo stato dell’arte.
Alcune applicazioni sono persino prevedibili, soprattutto quelle che riguardano il riconoscimento di immagini (radiologiche o istopatologiche); altre sembrano già oggi di grande utilità per l’organizzazione pratica del lavoro: ad esempio, report di colloqui, consulti, esami e diari clinici. Particolarmente intriganti sembrano gli sviluppi che riguardano il processo decisionale ed il coinvolgimento del paziente (shared decision making). Per lavorare su e con AI in medicina una segnalazione d’obbligo è quella per la nostra piattaforma I AM, ricca di contenuti e informazioni utili.

Bibliografia
Kann BH, et al. Artificial intelligence for clinical oncology. Cancer Cell 2025.

Negli ultimi decenni si è assistito a straordinari avanzamenti in tema di diagnosi e terapia dei tumori, con miglioramenti sostanziali nei tassi di guarigione e nella sopravvivenza anche in casi di malattia avanzata. Ciò nonostante - a livello globale, in ogni area geografica - i pazienti oncologici, le loro famiglie ed i loro caregivers manifestano spesso insoddisfazione per i percorsi ed i luoghi di cura, per lo più legati ad una percezione di lontananza del sistema, di disumanizzazione dei rapporti.
Questi problemi - senz’altro ben conosciuti dagli oncologi, che hanno anche inserito nei protocolli e nei piani di cura modalità che tendono a favorire l’umanizzazione della cura (psiconcologia, PROMS, PREMS, ecc) - possono ora acuirsi anziché risolversi a causa delle note criticità (carenza di personale, costi elevati, sostenibilità economica da parte dei sistemi).
In Oncologia non tutto cambia come vorremmo: e questo paper invita a proseguire sulla strada per cui l’innovazione deve essere accompagnata da una sempre maggiore attenzione per l’umanizzazione dei percorsi di cura.

Bibliografia
Rodin G, et al. The human crisis in cancer: a Lancet Oncology Commission. Lancet Oncology 2025. Lancet Oncology 2025.

Come stanno andando i “master trials”, cioè a dire i trials basati su biomarcatori e soprattutto quelli definiti “basket” (reclutamento di tutti i pazienti indipendentemente dall’istologia e sulla base di una data alterazione genica) e quelli definiti “umbrella” (reclutamento dei pazienti con una data patologia e assegnazione del trattamento target sulla base delle alterazioni geniche riscontrate)? L’articolo di Nikanjan ci aiuta a fare il punto. In realtà, dopo i primi successi legati alla definizione di terapia agnostiche (per le quali il basket trial è la naturale base di sviluppo) sembra esserci stato un po’ di rallentamento: non certo nell’evoluzione della medicina di precisione, piuttosto nella utilizzazione di questi modelli di studio. Il ROME Trial (vedi il nostro numero 76 del 31 ottobre) ripropone un modello completamente innovativo basato sostanzialmente su una visione “mutazionale”. Ma continuano a prevalere gli studi - pur sempre ispirati alla medicina di precisione - in cui una, una volta individuato il potenziale biomarcatore, i pazienti positivi per esso vengono reclutati in grandi trial randomizzati di fase III. (vedi ad esempio gli studi presentati al recente congresso ESMO nel nostro numero 77, Un salto a Berlino del 7 novembre).

Bibliografia

• Novel clinical trial designs emerging from the molecular reclassification of cancer. M Nikanjan, et al.  CA Cancer J Clin  2025;75:243–267
• The next generation of evidence-based medicine. V Subbiah. Nature Med 2023; 29: 49-58

Il titolo riguarda una “confutazione”: non è un pamphlet, ma un rilevante articolo pubblicato su Journal Clinical Oncology (Comments and Controversies) da Michelino De Laurentiis. Nel numero 51 del 9 maggio 2025 (Fuori dal Coro) di questa rubrica ci eravamo interessati della problematica relativa all’utilizzo degli inibitori di ciclina in fase adiuvante per il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo, soprattutto considerando le conclusioni di una pubblicazione molto critica del gruppo di Ian Tannock (“we do not recommend”).
La critica proviene da una fonte autorevole e non ci si può sottrarre al dibattito: ma De Laurentiis non porta semplicemente opinioni, bensì un’accurata analisi dei dati: un’analisi che si conferma nella pratica clinica quotidiana (tra l’altro dopo che questa è stata raccomandata in tutte le principali Linee Guida: ESMO, AIO; ASCO, NCCN). Nel numero 77 della nostra rubrica (Un salto a Berlino) abbiamo anche segnalato la presentazione di dati aggiornati dei due studi di riferimento (monarchE e NATALEE).

Bibliografia

• De Laurentiis M, et al. In Defense of Adjuvant CDK4/6 Inhibitors in Early Breast Cancer. J Clin Oncol 2025;
• Tannock IF, et al. Why We Do Not Recommend That Women With Breast Cancer Receive Adjuvant Treatment With a CDK4/6 Inhibitor. J Clin Oncol 2025

Se proviamo a sollevare lo sguardo per una visione “globale” ci accorgiamo facilmente che le cose non vanno particolarmente bene per il controllo del cancro. A tal proposito, su Lancet Oncology è stato pubblicato uno studio realizzato dal Cancer Survival Group della School of Hygiene & Tropical Medicine di Londra. I tumori della mammella, della cervice e dell'ovaio sono un importante problema di salute pubblica in tutto il mondo e il progetto VENUSCANCER fornisce il primo quadro globale dei modelli di cura per questi  tumori.
I risultati offrono dati e prove importanti provenienti dalla Real Life a sostegno dell'opportunità di iniziative globali sul controllo del cancro, come la Global Breast Cancer Initiative dell'OMS e la Cervical Cance Elimination Initiative.

275.792 (!) cartelle cliniche anonime di donne con diagnosi di cancro al seno, alla cervice uterina o all’ovaio hanno rappresentato la base per il lavoro di VENUSCANCER. Nei Paesi a elevato reddito, i tumori linfonodi negativi in stadio iniziale comprendevano oltre il 40% dei tumori della mammella e del collo dell'utero, ma meno del 20% dei tumori ovarici. Al contrario, nei Paesi a medio e basso reddito, queste proporzioni erano generalmente inferiori al 20% per tutti e tre i tumori. Sebbene il trattamento coerente con le linee guida (e quindi capace di eradicare il tumore in fase non metastatica) sia diventato più accessibile per le donne con diagnosi di tumori in stadio iniziale nei Paesi a reddito medio-basso, l’applicazione delle Linee Guida stesse è eterogenea e soprattutto la percentuale di queste donne con diagnosi precoce rimane troppo bassa. Inoltre - in tema di applicazione (o mancata applicazione) delle Linee Guida - il tempo mediano tra la diagnosi e il trattamento per i tumori in stadio iniziale è stato inferiore a 1 mese in diversi Paesi a elevato reddito, ma fino a 4 mesi per il cancro mammario e il cancro cervicale nei Paesi a basso reddito. Altro elemento di preoccupazione: le donne anziane (di età compresa tra 70 e 99 anni) avevano minori probabilità di ricevere un trattamento iniziale coerente con le linee guida cliniche rispetto alle donne di età compresa tra 50 e 69 anni, indipendentemente dal Paese.

Bibliografia
Alemanni C, et al. Global variation in patterns of care and time to initial treatment for breast, cervical, and ovarian cancer from 2015 to 2018 (VENUSCANCER): a secondary analysis of individual records for 275 792 women from 103 population-based cancer registries in 39 countries and territories. Lancet Oncology 2025

Si è tenuto a Berlino il convegno annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO), ancora una volta con grande successo per la rilevanza dei risultati presentati e la numerosità dei partecipanti (oncologi da ogni angolo del mondo!). Con la nostra rubrica Check the News ci siamo orientati a parlare di studi pubblicati in via definitiva sulle più importanti riviste scientifiche, evitando il report congressuale. Ma accade sempre più frequentemente che i grandi lavori presentati ai Congressi maggiori (ASCO, ESMO, San Antonio, ecc) vengano pubblicati in contemporanea su riviste importantissime. Ognuno di questi lavori merita un approfondimento e verranno ripresi nei prossimi numeri: nel frattempo possiamo orientarci sulle novità “practice changing” esplorando i siti dell’ESMO Congress e delle riviste che hanno pubblicato i “concomitant papers”.

• https://www.esmo.org/meeting-calendar/esmo-congress-2025/programme 
• https://www.nejm.org/ 
• https://www.thelancet.com/ 
• https://www.annalsofoncology.org/ 
• https://www.annalsofoncology.org/concomitant

Già nel numero 20 della nostra rubrica Check the News parlavamo del ROME trial, che era stato presentato alla Presidential Session di ESMO 2024 a Barcellona. Ora abbiamo la pubblicazione definitiva su Nature Medicine. Senz’altro uno studio che si lascia alle spalle il vecchio percorso “lineare” di sviluppo delle terapie farmacologiche (fasi 1, fasi 2 e fasi 3) e rientra a pieno titolo nel novero dei cosiddetti MASTER TRIALS (BASKET, UMBRELLA, PLATFORM, ecc) sostanzialmente basati sui biomarcatori.
E questo accade sfruttando anche la randomizzazione tra terapie convenzionali e terapie targeted. L’organizzazione è stata impressionante e ha coinvolto molti dei più importanti centri italiani.
Ma Paolo Marchetti e i suoi collaboratori non sono stati frenati dalle difficoltà di reclutamento, di effettuazione di profilazione genomica estesa, di discussione per ogni caso con queto organismo, il Molecular Tumor Board, che sta diventando sempre più importante nei sistemi sanitari.
Tra novembre 2020 e agosto 2023, oltre 1700 pazienti sono stati sottoposti a screening, circa 900 sono stati valutati dal molecular tumor board e 400 sono stati randomizzati a TT (tailored treatment) o terapia standard.
I risultati sono favorevoli (risposte nel 17,5% contro il 10%) ma quel che più importa è l’indicazione di una nuova direzione per i trials clinici del futuro.

Bibliografia

• Marchetti P, et al. Genomically matched therapy in advanced solid tumors: the randomized phase 2 ROME trial. Nat Med 2025.

La nostra rubrica si è già occupata di mieloma (vedi l’episodio 17: Algoritmi super complessi e l’episodio 57: Residuato di valore).
Effettivamente il panorama del percorso terapeutico del paziente con mieloma si sta facendo sempre più complesso (e affascinante) grazie alla introduzione di tante innovazioni tecnologiche; non solo: anche per la necessità di affrontare con opzioni differenti le situazioni cliniche molto eterogenee davanti alle quali il clinico si viene a trovare: situazioni legate non solo alle differenti caratteristiche della malattia, ma anche alle condizioni del paziente (che lo rendono più o meno adatto ad alcuni piuttosto che ad altri regimi terapeutici.
Nello studio del gruppo cooperativo francofono pubblicato da Manier su Lancet Oncology viene dimostrata l’efficacia di un regime con dosaggio totale di desametazone assai ridotto (solo due cicli) e quindi con la possibilità di ridurre gli effetti collaterali legati ai cortisonici.
L’attenzione particolare nei confronti dei pazienti fragili con mieloma si è affermata sin dalla pubblicazione del fragility score dell'International Myeloma Working Group (IMWG) nel 2015: da allora molti studi randomizzati sono stati dedicati specificamente a pazienti con fragilità.
Lo studio IFM2017-03 è il primo studio randomizzato di fase 3 focalizzato specificamente su pazienti anziani (età mediana di circa 80 anni) con fragilità e mieloma multiplo di nuova diagnosi. Lo studio mostra la superiorità di una strategia di risparmio del desametasone con lenalidomide più daratumumab rispetto a lenalidomide più desametasone, con una notevole sopravvivenza libera da progressione mediana per questa popolazione con fragilità PFS di 53 versus 22 mesi!).

Bibliografia

• Manier S, et al. Safety and efficacy of a dexamethasone-sparing regimen with daratumumab and lenalidomide in patients with frailty and newly diagnosed multiple myeloma (IFM2017-03): a phase 3, open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncology 2025; 26:1323-1333.