Per tanti anni il trattamento del carcinoma mammario metastatico luminal-like si è basato sull’applicazione in sequenza di agenti ormonali diversi (antiestrogeni, inibitori dell’aromatasi, progestinici, ecc) e successivamente chemioterapici.
L’introduzione degli inibitori di ciclina – in associazione ad agenti ormonali tradizionali-  ha permesso di ottenere miglioramenti della sopravvivenza e sembra ormai irrinunciabile il loro utilizzo in prima linea. Ma una gran parte delle pazienti metastatiche hanno tumori con mutazione attivante di PI3KCA e l’aggiunta anche di un nuovo inibitore -inavolisib- produce notevoli miglioramenti dell’outcome: sembra che si debba passare dalla strategia delle sequenze a quella di una maggiore aggressione terapeutica in prima linea

Bibliografia
Turner NC, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2024;391:1584-96.

Sul New England Journal of Medicine trova spazio l’articolo di G Long sui risultati a lungo termine della terapia adiuvante con dabrafenib e trametinib, ma sulla stessa rivista si può trovare un risultato di ancora maggiore interesse. Si tratta dello studio NADINA, in cui pazienti con melanoma in stadio terzo hanno ricevuto random la sola immunoterapia postoperatoria o l’immunoterapia neoadiuvante. Alla prima osservazione (a 12 mesi) la differenza in outcome è impressionante e questo risultato serve anche a rafforzare la strategia neoadiuvante (soprattutto l’immunoterapia) anche in altre patologie.

Bibliografia

• Blank CU, et al. Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med 2024; 391:1696-1708
• Long GV, et al. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2024;391: 1709-1720

Quando Vincent Devita pubblicò nel lontano 1970 gli strabilianti risultati ottenuti con la polichemioterapia (il MOPP) nel linfoma di Hodgkin (allora denominato frequentemente Hodgkin’s Disease, HD) tutti i problemi di questa malattia - in precedenza incurabile - sembravano destinati a risolversi rapidamente.
Eppure la ricerca è andata avanti con affinamenti progressivi per ottenere i risultati migliori con la terapia meno aggressiva possibile. Ma i casi resistenti continuavano a sussistere - sia in età pediatrica, che in età adulta - e un ulteriore passo avanti è stato compiuto con l’anticorpo coniugato brentuximab vedotin; nel lavoro di Herrera l’efficacia del Brentuximab sembra superata con il nivolumab (sempre associato alla chemioterapia però!)

Bibliografia

• AF Herrera AF, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2024; 391:1379-1389
• JO Armitage JO Longo DL. Therapy for Hodgkin’s Lymphoma — Can It Get Any Better? N Engl J Med 2024; 391:1452-1454

Lo screening per il cancro della prostata basato sul PSA ha sempre rappresentato un problema per il rischio di sovradiagnosi e sovratrattamento. Nel trial scandinavo di Jonas Hogosson, la RMN viene associata al PSA (di 3 ng/ml o più) e così facendo il tasso di carcinomi clinicamente non rilevanti si dimezza (da 2.4 a 1 %). Importanti gli avanzamenti in tema di screening e diagnosi precoce mentre si affinano gli strumenti per una terapia mirata dei casi clinicamente rilevanti (ad esempio la Radioterapia Stereotassica).

Bibliografia

• J Hugosson, et al. Results after Four Years of Screening for Prostate Cancer with PSA and MRI. N Engl J Med 2024;391:1083-1095
• N van AS, et al. Phase 3 Trial of Stereotactic Body Radiotherapy in Localized Prostate Cancer. N Engl J Med 2024;391:1413-25

La terapia con radioligandi permette di far pervenire radiazioni citotossiche direttamente al tumore e rappresenta un importante settore di sviluppo farmacologico.  Al momento emergono nuovi dati soprattutto con il [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 per il carcinoma prostatico e con  il [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE per i tumori neuroendocrini, ma nuove formulazioni sono in arrivo.
Con i due articoli segnalati (UpFrontPMSA e NETTER-2)  i radioligandi sembrano uscire dal setting precedentemente studiato delle fasi avanzate e per tumori resistenti, per guadagnarsi l’attenzione nelle prima linee di trattamento.

Bibliografia

• Azad AA,, et al. Sequential [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 and docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (UpFrontPSMA): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol 2024; 25: 1267-1276
• Sing S, et al. [¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE plus long-acting octreotide versus high-dose long-acting octreotide for the treatment of newly diagnosed, advanced grade 2–3, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (NETTER-2): an open-label, randomised, phase 3 study . Lancet 2024; 403: 2807–2817

Quando è nata l’oncologia di precisione? Nei primi anni di questo secolo, lo sfruttamento delle conoscenze sulla patogenesi della leucemia mieloide cronica maturate ai tempi della scoperta del cromosoma Filadelfia (1960) ha portato allo sviluppo degli inibitori di tirosino-chinasi, l’imatinib primo tra tutti.
Gli indubitabili successi ottenuti con questo farmaco e con gli inibitori di seconda generazione non hanno fermato la ricerca farmacologica che ci ha portato ora ad asciminib, un inibitore più specifico del sito miristolico di BCR-ABL.

Bibliografia

• Hochhaus A, et al. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2024; 391:885-898.
• Abruzzese E. CML 25 Years Later - Poised for Another Breakthrough? N Engl J Med 2024; 391:955-957.

Il French Sarcoma Group ci regala i risultati di uno studio di vecchio stampo: trial clinico randomizzato e multicentrico, confronto tra chemioterapici tradizionali! Questo risultato arriva solo ora per le comprensibili difficoltà di condurre studi di efficacia nei sarcomi (lo studio è dedicato al solo leiomiosarcoma metastatico, ma i sottotipi di sarcoma sono molte decine): la rarità come principale difficoltà. Con il tradizionale strumento della conduzione multicentrica, pur dopo anni di reclutamento e osservazione, arriva finalmente il risultato positivo.

Bibliografia

• Pautier P, et al. Doxorubicin–Trabectedin with Trabectedin Maintenance in Leiomyosarcoma. N Engl J Med 2024; 391:789-99 
• Benjamin RS.  A Late-Arriving but Welcome Advance in Sarcoma Therapy. N Engl J Med 2024; 391:854-855

La terza sessione presidenziale dell’ESMO ha avuto il suggestivo titolo “Eyes to the Future”. Ed effettivamente i trial presentati ci fanno intravvedere un futuro completamente diverso per l’oncologia. Da rimarcare due contributi italiani di grande importanza: ROME e NO-CUT.

Bibliografia

• Botticelli A, et al. The Rome trial from histology to target: The road to personalize targeted therapy and immunotherapy Abstract LBA7.
• Amatu A, et al. Total neoadjuvant treatment (TNT) with non-operative management (NOM) for proficient mismatch repair locally advanced rectal cancer (pMMR LARC): First results of NO-CUT trial. Abstract 509O.

Il Meeting annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO) si è tenuto a Barcellona dal 13 al 17 settembre. Numerose le novità e gli studi presentati: alcuni di essi - i più importanti - vengono collocati come di consuetudine nelle Sessioni Presidenziali e sono esplicitamente definiti “practice changing”. Questi non li possiamo perdere!

Bibliografia

• Gillessen S, et al. A randomized multicenter open label phase III trial comparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 (Ra223) and enzalutamide in asymptomatic or mildly symptomatic patients with bone metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): First results of EORTC-GUCG 1333/PEACE-3. ESMO Congress 2024 – Abstract LBA1
• Rao S, et al. POD1UM-303/InterAACT 2: Phase 3 Study of Retifanlimab with CarboplatinPaclitaxel (C-P) in Patients (Pts) With Inoperable Locally Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal (SCAC) Not Previously Treated With Systemic Chemotherapy (Chemo). ESMO Congress 2024– Abstract LBA2 
• Lorusso D, et al.  Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: Overall survival results from the randomized, double-blind, phase 3 ENGOTcx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. ESMO Congress 2024 – Abstract 709O
• Llovet J, et al. Transarterial Chemoembolization (TACE) With or Without Lenvatinib (len) + Pembrolizumab (pembro) for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma (HCC): Phase 3 LEAP-012 Study. ESMO Congress 2024 – Abstract LBA3
• Schmid P, et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. ESMO Congress 2024 – Abstract LBA4
• Rivera S, et al. Locoregional hypo vs normofractionated RT in early breast cancer: 5 years results of the HypoG-01 phase 3 UNICANCER trial. ESMO Congress 2024 – Abstract 231O 
• Powles T, et al. A randomized phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab plus chemotherapy followed by radical cystectomy and adjuvant durvalumab in muscle-invasive bladder cancer (NIAGARA). ESMO Congress 2024 – Abstract LBA5

Un recente studio mostra la superiorità del belzutifan rispetto all’everolimus in paziente con carcinoma renale metastatico. Le ricerche biologiche e di farmacologia clinica sono state alla base del successo riscontrato nel trial clinico randomizzato. Si trattava di pazienti pretrattati anche con altri antiangiogenici e quindi lo studio rafforza la convinzione che l’effetto antiangiogenico vada mantenuto a lungo.

Bibliografia
Choueiri TK, et al. Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2024;391:710-721.