Novità per il mondo dell'Oncologia

Nel corpo umano ci sono decine di trilioni di microorganismi; non solo nei tessuti sani: anche nei tessuti tumorali! Lo studio prospettico e multi-istituzionale di Morad riguarda casi di glioma e di metastasi cerebrali.
Con tecniche sosfisticate (incluso imaging spaziale ad alta risoluzione) vengono trovati lipolisaccaridi batterici all’interno delle cellule tumorali (sia gliomi, che metastasi) e delle cellule stromali viciniori. Alcune sequenze sono comuni a quelle del microbiota gastrointestinale dei singoli pazienti, aprendo la strada a studi traslazionali (vedi anche il numero 91 del 13 febbraio 2026 - Immunotarget).L’argomento è affrontato anche nell’articolo di Galeano Nino su Cancer Cell. 
I batteri tumorali sono sempre più oggetto di studio come modulatori della progressione del cancro e della resistenza alla terapia. Nell’articolo è descritto un meccanismo attraverso il quale batteri intratumorali extracellulari, ad esempio il Fusobacterium, modulano il comportamento delle cellule epiteliali tumorali. L'imaging spaziale e la transcrittomica spaziale unicellulare mostrano che questi batteri si localizzano prevalentemente all'interno delle nicchie tumorali, caratterizzate da una riduzione della densità cellulare, dell'attività trascrizionale e della proliferazione (dormancy?). In effetti, almeno In vitro, Fusobacterium nucleatum disturba i contatti epiteliali, inducendo arresto G0-G1 e quiescenza trascrizionale. Questi risultati collegano i batteri extracellulari alla quiescenza e alla chemioresistenza delle cellule tumorali, evidenziando come le interazioni microbi-tumori possano diventare bersagli terapeutici.

Bibliografia

• G Morad, et al. Microbial signals in primary and metastatic brain tumors. Nat Med 2025; 31: 3675–3688 (2025).
• Galeano Nino et al. Tumor-infiltrating bacteria disrupt cancer epithelial cell interactions and induce cell-cycle arrest. Cancer Cell 2026; 4: 166–186. 

Non è finita: nel numero 84 (La prima linea che cambia) del 26 dicembre 2025 e nel numero 92 (Senza tregua) del 20 febbraio 2026 abbiamo già affrontato il problema della prima linea di trattamento per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo.
Ma il quadro non è completo senza i risultati dello studio PATINA, ora pubblicati sul New England Journal of Medicine. Questa ricchezza di dati e risultati sulla situazione clinica considerata, riporta al centro il ruolo dell’Oncologo, che deve usare giudizio clinico nell’interpretare i risultati e poi condividere la scelta con la paziente.
Nello studio PATINA oltre 500 pazienti (carcinoma mammario HER2-positivo e HR-positivo in fase metastatica) sono state randomizzate a ricevere o meno il palbociclib come mantenimento. A un follow-up mediano di 53,5 mesi, le pazienti del gruppo palbociclib mostravano una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto a quelle del gruppo con terapia standard (durata mediana 44,3 mesi vs. 29,1 mesi; rapporto di rischio per la progressione della malattia o la morte 0,75; p = 0,02). Gli eventi avversi di grado 3 e 4, prevalentemente dovuti alla neutropenia, si sono verificati rispettivamente nel 79,7% e nel 10,0% dei pazienti nel gruppo con palbociclib, rispetto al 30,6% e al 3,6% dei pazienti nel gruppo con terapia standard.
Quindi, Nel studio PATINA di fase 3, l'aggiunta di palbociclib ad anti-HER2 e terapia endocrina ha prolungato la sopravvivenza senza progressione di oltre 1 anno in pazienti con cancro mammario avanzato HER2-positivo e recettore estrogenico positivo.

Bibliografia

• Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. SM Tolaney, et al. N Engl J Med 2026; 394:551-562
• HER2CLIMB-05: A Phase III Study of Tucatinib Versus Placebo in Combination With Trastuzumab and Pertuzumab as First-Line Maintenance Therapy for HER21 Metastatic Breast Cancer. V Dieras, et al. J Clin Oncol 2025
• Palbociclib for Hormone-Receptor–Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer. O Metzger, et al.  N Engl J Med 2026; 394:451-462

Per quanto riguarda carcinoma mammario HER2-positivo e trastuzumab deruxtecan le novità si succedono in maniera impressionante. È ora la volta della pubblicazione relativa al trial DESTINY-Breast 09 (sul New England Journal of Medicine dopo la presentazione in occasione di ASCO 2025 a Chicago). Gli Oncologi erano diventati molto confidenti con l’applicazione del regime “CLEOPATRA-like” (doppio blocco con trastuzumab e pertuzumab più taxano) come terapia di prima linea per il carcinoma mammario HER2-positivo in fase metastatica e forse nessuno si aspettava un risultato così favorevole con l’ADC Trastuzumab Deruxtecan (T-Dxd). T-Dxd comprende un anticorpo monoclonale, una immunoglobulina umanizzata G1, il trastuzumab, che mantiene l’azione di inibire l’omodimerizzazione di HER2, unito a un potente agente chemioterapico, un inibitore della topoisomerasi I, tramite un linker scindibile a base di tetrapeptidi. Nello studio di fase 3 DESTINY-Breast03, la monoterapia con trastuzumab deruxtecan ha migliorato gli esiti rispetto allo standard di cura (all'epoca), trastuzumab emtansina (T-DM1), nel carcinoma metastatico in seconda linea. I risultati dello studio DESTINY-Breast 09 - in prima linea - parlano chiaro: la Progression Free Survival mediana è stata di 40,7 mesi con T-Dxd più Pertuzumab e 26,9 mesi per il braccio di controllo (doppio blocco e Taxano). Le risposte sono state 85% e 78% rispettivamente (15% e 8% le risposte complete). Considerato che si trattava di una interim analysis, non resta che attendere la conferma di questo nuovo importante avanzamento con le analisi successive.

Bibliografia

• Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. SM Tolaney, et al. N Engl J Med 2026; 394:551-562

Immunotarget è il nostro titolo in quanto lo studio MORPHEUS di immunoterapia neoadiuvante nel melanoma punta a valutare l’inibizione non solo dell’asse PD-1/PD-L1, ma anche di altri target immunitari. Il setting di studio è costituito dal melanoma in stadio III, nel quale lo studio NADINA (con nivolumab e ipilimumab) e lo studio SWOG-1801 (con pembrolizumab) hanno dimostrato la superiorità della neoadiuvante rispetto all’adiuvante postoperatoria. Nello trial di fase Ib/II denominato MORPHEUS vengono valutati anche nuovi farmaci per nuovi target: tobemstomig (un anticorpo monoclonale bispecifico anti-PD-1/anti-LAG-3), tiragolumab (un anticorpo monoclonale anti-TIGIT) in varie combinazioni con atezolizumab e ipilimumab.
Ma è anche recentissima una serie di pubblicazioni che guarda all’impiego del trapianto del microbiota fecale. In particolare, nello studio TACITO, pazienti con metastasi da carcinoma renale che ricevono il trapianto di microbiota fecale da donatori che hanno ottenuto la risposta completa all’immunoterapia, mostrano benefici clinici notevoli (anche se ancora da approfondire). Risulta comunque aperta una nuova strada di per “centrare” l’immunotarget: quella di ricorrere alla capacità del microbiota di modulare la risposta immune.

Bibliografia

• Neoadjuvant PD-1 and LAG-3-targeting bispecific antibody and other immune checkpoint inhibitor combinations in resectable melanoma: the randomized phase 1b/2 Morpheus-Melanoma trial. GV Long, et al. Nature Med 2026
• Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma: the phase 1 PERFORM trial. R Fernandes, et al. Nature Med 2026
• Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial. S Porcari, et al. Nat Med 2026

Le neoplasie rappresentano una delle principali cause di morte a livello globale tra bambini e adolescenti. I progressi dell’oncologia hanno ridotto di molto la mortalità, ma la sopravvivenza rimane diseguale in diversi contesti socioeconomici. La sopravvivenza al cancro a 5 anni tra bambini e adolescenti supera l'80% nei paesi ad alto reddito, ma rimane sotto il 20% nei paesi a basso e medio reddito.
Sono stati condotti molti studi in “Occidente” sulla sopravvivenza dei pazienti con neoplasie pediatriche (CONCORD, EUROCARE, SURVCAN); Xi Nin, del National Center for Pediatric Cancer Surveillance in Cina, da tempo studia l’impatto dei fattori socioeconomici sulla cura del cancro, soprattutto nel suo Paese. I dati che emergono dallo studio ora pubblicato su Lancet Oncology sono molto interessanti anche per considerazioni di carattere globale.
L’indagine riguarda - infatti - numeri molto elevati (circa il 10% delle neoplasie pediatriche vengono diagnosticate in Cina) e in parte supera i problemi (anche nostri) per questo tipo di studi epidemiologici: copertura dei registri tumori, disponibilità dei dati.
La rilevanza è data dal fatto che si può facilmente presumere che gli esiti, in questo campo dell’oncologia pediatrica, dipendono fortemente dalle possibilità di accesso alle cure e dalle qualità delle stesse. Le disparità socioeconomiche sono strettamente legate all'accesso diseguale all'assistenza sanitaria. Gli Autori concludono che la Cina ha raggiunto grandi progressi in oncologia pediatrica, ma le disuguaglianze persistono tra e all'interno delle regioni a diversi livelli di sviluppo socioeconomico e persistono nonostante la migrazione verso i luoghi di cura di riferimento.

Bibliografia

• Socioeconomic inequalities in cancer survival and access to health care among children and adolescents in China, 2018–24: a prospective nationwide cohort study. Xin Ni, et al. The Lancet 2025
• Socioeconomic inequalities in cancer incidence and access to health services among children and adolescents in China: a cross-sectional study. Xin Nin, et al. Lancet 2022; 400: 1020–32

Le pazienti con cancro dell'endometrio a rischio alto e intermedio rappresentano un gruppo molto eterogeneo con prognosi e responsività assai differente nei confronti delle varie opzioni terapeutiche. Diventa quindi fondamentale la stratificazione del rischio sulla base di fattori clinici e patologici, tra cui età, istologia, grado tumorale, stadio e presenza di invasione linfovascolare. Nel 2016, al momento della progettazione del trial PORTEC-4, ora pubblicato su Lancet Oncology, la brachiterapia vaginale era il trattamento standard adiuvante per i pazienti con carcinoma endometriale a rischio alto-intermedio.   Il lavoro del Cancer Genome Atlas (TCGA) sul cancro endometriale ha portato alla scoperta dell’esistenza di quattro distinti sottogruppi molecolari, con prognosi assai differente.
Oltre ai sottogruppi molecolari, sono stati identificati altri fattori prognostici chiave nel cancro endometriale in fase iniziale. La sovraespressione della molecola di adesione della cellula L1 è stata associata a un rischio di ricaduta più elevato e a una prognosi scadente. La quantificazione della LVSI ha rivelato che questo è un predittore statisticamente significativo e forte per la ricaduta pelvica e a distanza.
Oltre ai quattro sottogruppi molecolari, la TCGA ha anche riportato una frequenza insolitamente alta di mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1 nel gruppo a numero di copie basso. Pertanto, è stato suggerito che le mutazioni dell'esone 3 di CTNNB1 potessero agire come un fattore determinante, caratterizzando un sottoinsieme più aggressivo di cancro endometriale di basso grado senza profilo molecolare specifico. Infine, un'analisi completa dei dati della biobanca degli studi PORTEC-1 e PORTEC-2 ha portato allo sviluppo di un nuovo profilo di rischio molecolare integrato che distingue tra profili favorevoli, intermedi e sfavorevoli nei pazienti con cancro endometriale ad alto rischio intermedio, ciascuno con un diverso rischio di recidiva.
Questa stratificazione del rischio è stata alla base dello studio PORTEC-4a e offre potenzialità per strategie di trattamento più individualizzate nei pazienti con cancro endometriale ad alto rischio intermedio. PORTEC-4a è il primo studio randomizzato al mondo a indagare se un profilo integrato molecolare possa essere implementato in sicurezza nel processo decisionale clinico sul trattamento adiuvante nel cancro dell'endometrio ad alto rischio intermedio. Nel braccio del profilo molecolare dello studio, le pazienti hanno ricevuto un trattamento adiuvante basato sul loro profilo integrato molecolare: osservazione in caso di profilo favorevole; brachiterapia con profilo intermedio; e radioterapia pelvica a fascio esterno in caso di profilo sfavorevole.

Bibliografia

• Molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer (PORTEC-4a): results of a randomised, open-label, phase 3, multicentre, non-inferiority trial. ASVM van den Heerik, et al. Lancet Oncol 2026; 27;23-35

La chemioterapia è risultata fondamentale - soprattutto in passato - persino per le neoplasie “più
Chemioresistenti” o meglio “parzialmente chemiosensibili”, come il carcinoma polmonare non a
piccole cellule (NSCLC). Oggi, profilazione genomica, agenti mirati, e strategie basate sulla
conoscenza dei meccanismi di resistenza stanno rimodellando la cura del NSCLC con mutazioni di
EGFR. L'EGFR è stato clonato per la prima volta più di 40 anni fa, e i primi studi con Inibitori
reversibili di EGFR–tirosina chinasi (EGFR-TKI), gefitinib ed erlotinib, hanno mostrato una
modesta efficacia nei pazienti almeno in pazienti non selezionati. Lo sviluppo degli EGFR-TKI di
terza generazione (osimertinib tra tutti) ha cambiato profondamente lo scenario. Basti ricordare la sperimentazione FLAURA, in cui il vantaggio di osimertinib è in termini di PFS e OS.
È ora venuto il tempo di recuperare un ruolo per la chemioterapia anche nel NSCLC EGFR
mutato. Lo dimostrano i due studi recentemente pubblicati sul New Engl J Med, rispettivamente di
Fang e Janne. Infatti, nel trial randomizzato FLAURA-2, con l’aggiunta della chemioterapia
all’osimertinib, PFS e OS sono significativamente migliorate con la combinazione. Inoltre, per i
pazienti in progressione (e quindi resistenti a osimertinib), sacituzumab tirumotecan (sac-TMT),
un ADC (pur sempre un chemioterapico!) raddoppia la PFS rispetto alla chemioterapia
tradizionale.
Certamente, il “recupero” della chemioterapia per questi pazienti deve essere valutato caso per
caso, in quanto - insieme alla dimostrata efficacia - possono riaffiorare i problemi classici di tossicità della chemioterapia stessa.

Bibliografia

• Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. W Fang, et al. N Engl J Med 2026;394:13-26
• Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC.PA Jänne, et al. N Engl J Med 2026;394:27-38
• Navigating the Evolving Landscape of EGFR-Mutated NSCLC. RS Herbst. N Engl J Med 2026; 394: 87-91

Sul sito dell’AIOM troviamo ora l’edizione 2025 de “I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA”. È stata presentata e pubblicata a dicembre 2025 ed è il frutto (ormai tradizionale) dell’AIOM e dell’AIRTUM (associazione Registri Tumori). La pubblicazione (disponibile in versione per professionisti e in versione per pubblico generale) è scaricabile in formato PDF ed è - come di consueto - ricca di informazioni preziose. Nella prefazione del Ministro Orazio Schillaci viene sottolineato come i dati mostrino alcuni progressi significativi: “il tasso di mortalità oncologica in Italia è inferiore a quello della media dell’Unione Europea e la sopravvivenza a 5 anni per i tumori della mammella, del colon-retto e del polmone è superiore alla media eu­ropea e in miglioramento.” Certamente permangono problemi e soprattutto i dati pubblicati ci mostrano come la copertura degli screening programmati sia ancora insufficiente e come persista l’elevata mobilità sanitaria regionale per interventi chirurgici per tumore. Per quanto riguarda il nostro Paese la sima dell’incidenza è tra i 360.000 e i 390.000 casi/anno (misure di prevenzione e riduzione demografica producono la stabilità del dato) con dati incoraggianti per mortalità e sopravvivenza. La pubblicazione include - oltre ai tradizionali capitoli sulle singole neoplasie - anche una sezione su Etica e Diritti (di particolare attualità anche le problematiche di fine vita), e una sezione sull’organizzazione assistenziale (con interessanti riflessioni sulla tossicità finanziaria).

Bibliografia

• I Numeri del Cancro in Italia. 2025. https://www.aiom.it/i-numeri-del-cancro-in-italia/

BRAVE, cioè “coraggioso”. Pier Franco Conte ancora una volta ha portato a termine un trial clinico multicentrico assai impegnativo per concezione e svolgimento: questa volta ha riguardato la immunoterapia adiuvante postoperatoria con avelumab in pazienti con tumore mammario triplo negativo (TNBC) in fase non metastatica.
Lo studio di fase III A-BRAVE non ha raggiunto il suo obiettivo primario: l’HR di 0,81 per Disease Free Survival con avelumab rispetto al controllo per i pazienti con TNBC ad alto rischio di ricaduta non è risultata statisticamente significativa, con risultati coerenti nella popolazione ITT e nelle pazienti con iRD dopo chemioterapia neoadiuvante (endpoint co-primari).
Non è difficile però osservare segnali molto interessanti che derivano dall’analisi dei risultati di questo studio e finiscono con il rafforzare l’approccio immunoterapico al TNBC, quale già adottato nella pratica clinica usuale con la terapia perioperatoria a base di pembrolizumab (associato a chemioterapia in fase neoadiuvante): vedi a tal proposito il numero 30 di questa rubrica (OS Benefit del 13 dicembre 2024). Particolarmente suggestivo il vantaggio in sopravvivenza: avelumab potrebbe ridurre il rischio di morte in queste pazienti con prognosi sfavorevole e il risultato richiede quanto meno conferma in studi più ampi.

Bibliografia
PF Conte, et al. A-BRAVE trial: a phase III randomized trial with anti-PD-L1 avelumab in high-risk triple-negative early breast cancer patients. Ann Oncol 2025; 36: 492-150

L’avvento dell’immunoterapia nella terapia neoadiuvante del carcinoma mammario triplo negativo in fase “early” ha comportato vantaggi importanti in Risposte Patologiche Complete e indicatori di sopravvivenza (Invasive Disease Free Survival e Overall Survival); si veda anche il numero 8 del 12 luglio 2024 (tre volte negativo) e il numero 30 del 13 dicembre 2024 (OS benefit). Nello studio KEYNOTE 522 il “backbone” chemioterapico era costituito da una sequenza di carboplatino paclitaxel e poi doxorubicina/epidoxorubicina ed è questo lo schema obbligatoriamente da adottare in associazione all’immunoterapia, pur nella consapevolezza di alcuni problemi aperti, soprattutto in merito all’utilità di antracicline e platino in questi casi.
Una serie di studi (veramente molti!) affronta il problema del valore del Carboplatino in fase neoadiuvante quando non può o non deve essere usata l’immunoterapia: controindicazioni, stadi molto precoci a rischio basso, ecc. I risultati dei trials sembrano tutti indicare un ruolo del platino quando si impiega la sola chemioterapia neoadiuvante. Due trials (RB 1501 e CITRINE) sono stati presentati a San Antonio nel 2025 e uno (Gupta et al.) era stato presentato sempre a San Antonio qualche anno fa e viene ora pubblicato sul J Clin Oncol.

Bibliografia

• Addition of Carboplatin to Sequential Taxane-Anthracycline Neoadjuvant Chemotherapy in Triple-Negative Breast Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial. Gupta S, et al. J Clin Oncol 2026;  44, 9-19;
• Adjuvant Epirubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Taxanes With or Without Carboplatin in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (RJBC 1501): A Randomized Phase III Trial. Xiaosong Chen, et al. J Clin Oncol 2025;
• Effect of adjuvant carboplatin intensified chemotherapy versus standard chemotherapy on survival in women with high-risk early-stage triple-negative breast cancer (CITRINE): a phase 3 randomized trial. Jun-Jie Li, et al. SABCS 2025; 
• Pooled analysis of the BrighTNess, CALGB 40603 (Alliance), and GeparSixto clinical trials identifies the impact of neoadjuvant carboplatin on pCR and survival in early-stage triple-negative breast cancer. Felsheim BM, et al.