רפואה נתמכת ראיות

האזנה לריאות היא בדיקה (יש יאמרו טקס) מקובלת מאוד לאבחנה או לשלילת דלקת ריאות, אך האם שני בודקים שונים יסכימו ביניהם על ממצאי ההאזנה?

נדבר על שתיים מהבדיקות שנועדו לבדוק האם קיימת דלקת ריאות, ברונכופוניה ואגופוניה, נספר איך הן מתבצעות, ועל מחקר מאוד מעניין שבדק גם את הרגישות והספציפיות של בדיקות אלו, וגם את ההסכמה בין בודקים שונים לגבי נוכחות הממצאים האלו.

ערך הקאפא ( Cohen’s kappa) הוא "מדד ההסכמה". הוא מחושב לגבי ממצא המתחלק קטגורית (למשל: "יש צהבת" לעומת "אין צהבת"). החישוב עצמו משתמש בשיעור ההסכמה בפועל בין בודקים שונים , אך לוקח בחשבון גם את ההסכמה הצפויה מתוך מקריות.

---

Diagnosing Pneumonia by Physical Examination- relevant or relic?

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/485032

במחקר זה, שלושה רופאים מומחים ומנוסים האזינו לריאות אצל כ 50 מטופלים שונים, ערך הקאפא עבור הבדיקות אגופוני (egophony) וברונכופוני (bronchophony) נעו בין הסכמה מקרית בלבד, לבין הסכמה מזערית.

מתוך שתי התרופות שניתן לתת דרך הפה למטופלים עם מחלה קלה או בינונית בימים הראשונים של המחלה, הטיפול הבכור אך המקובל כרגע רק כעדיפות שנייה הוא מולנופיראוויר. בפרק נציג את התרופה ואת המחקר שבדק אותה. המחקר כלל חולים לא מחוסנים עם קורונה "טרייה" ועם גורמי סיכון להתדרדרות. קבוצת הבקרה קיבלה פלצבו, והתוצא העיקרי היה תמותה או אשפוז ב 29 הימים לאחר הרנדומיזציה. תוצא זה התרחש אצל  9.7% מהמשתתפים בקבוצת הפלצבו, ואצל 6.8% בקבוצת הטיפול הפעיל. שיעור תופעות הלוואי היה דומה בין הטיפול הפעיל לפלצבו. נצלול לעומק השיטות ונגלה סיכוי שהסמיות (bliniding) לא הייתה מושלמת.

---

תיקון חשוב לטעות בפרק- כמובן ה NNT מספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד נמדד ב"אנשים" ולא ב"אחוז".

---

קישור למאמר מ NEJM, דצמבר 2021:

Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients

פקסלוביד- תרופה דרך הפה למניעת סיבוכי קורונה- אושרה לשימוש במהירות מאוד חריגה: לפני פרסום המאמר שהדגים את יעילות ובטיחות התרופה.

האישור בוצע על סמך מידע שנמסר למנהל התרופות והמזון האמריקאי ולמקבילה האירופאית שלו לגבי המחקר שבו נבדקה התרופה. המידע שנוכל לקרוא כעת (סוף ינואר 2022) על המחקר נמצא באתר clinicaltrials.gov, ומתוכו אפשר להסיק בעקר לגבי תקפות חיצונית של המחקר. תקפות חיצונית היא היכולת להכליל מתוך אוכלוסיית המחקר גם על אנשים אחרים- המטופלים שלנו.

---

אישור חירום לתרופה של סוכנות התרופות האירופאית- ינואר 2022

אישור חירום לתרופה של מנהל התרופות והמזון האמריקאי- דצמבר 2022

נתוני המחקר לפי הרישום ב clinicaltrials.gov

EPIC-HR: Study of Oral PF-07321332/Ritonavir Compared With Placebo in Nonhospitalized High Risk Adults With COVID-19

מאמר על התרופה מ science, שפורסם על ידי צוות המחקר של פייזר, נובמבר 2021, כולל תיאור של מחקרי מעבדה

עד כמה מדוייקת בדיקת האנטיגן לאבחון זיהום בזן האומיקרון?

המצאה חדשה שפורסמה כמכתב לBMJ evidence based medicine  אינה גילוי מדעי מרעיש, אלא סתם ראשי תיבות שיעזרו לנסח שאלה על בדיקה אבחנתית בצורה טובה יותר, ולגלות מחקר שעוסק בדיוק בשאלה שמעניינת אותנו.

ראשי התיבות PTSD עבור ניסוח שאלה על בדיקה אבחנתית כוללים את המלים:

Population/Patient

Test

Standard

Disease

במטופלים שנחשפו למאומתים או עם תסמינים, בשיא גל האומיקרון בקליפורניה, מתוך 731 איש, אצל כ- 40% בדיקת PCR  הייתה חיובית. רגישות בדיקת אנטיגן מהיר (סף Rt-PCR  , הסטנדרט להשוואה, היה Ct-40) הייתה 65%, והספציפיות 99%.

---

המחקר המקורי בטקסט מלא (עדיין ללא פרסום או peer reviow)

בשינוי סף הסטנדרט ל- Ct-30,  רגישות בדיקת האנטיגן הייתה 95%, והספציפיות 96%.

ובשינוי הסף לערך ביניים- Ct-35: רגישות 82%, ספציפיות 99%.

הקישור למכתב ב- BMJ evidence medicine:

Replacing PICO in non-interventional studies

בפרק הזה נטען שבספרות רפואית יש רק שתי טעויות אפשריות: טעות מדגם (אקראית) או הטיה. תמיד יהיו טעויות מדגם, ותמיד טעויות אלו הן מקריות והכיוון שלהן יהיה לשני הצדדים, ואילו הטיות תלויות בשיטת המחקר, ולרוב יהיה להן כיוון מסוים.

נדגים את העיקרון הזה על מאמר שבדק יעילות של איברמקטין לארדיקציה של נגיף הקורונה כפי שנמדדה בבדיקת PCR, ונבחן מהן הטעויות האפשריות במחקר זה.

---

המאמר שהופיע בפרק

Favorable outcome on viral load and culture viability using Ivermectin in early treatment of non-hospitalized patients with mild COVID-19 – A double-blind, randomized placebo-controlled trial

---

מידע נוסף הקשור לפרק

מחקר מצויין, שפורסם ב JAMA, עם גודל מדגם גדול שלא הראה הבדל בהבראה בין אלו שקיבלו איברמקטין לאלו שקיבלו פלצבו

מחשבון לחישוב רווח בר סמך לתוצאות מאמרים

מאמר הדן בתופעות לואי נוירולוגיות חמורות משנית לאיברמקטין.

הפרק הזה עוסק במחקרי סקר (survey), בוויתור על טיפולים רפואיים בתקופת התפרצות הקורונה, וגם בשחיקת מתמחים/ות.

סקרים, בנייתם, ביצועם ודיווח עליהם הם מקצוע בפני עצמו, ולא ננסה להבין את כל מורכבות הנושא, אך יש מספר כשלים נפוצים במיוחד בביצוע ודיווח על מחקרי סקר: מדגם שאינו מייצג, שאלות או שאלון בעייתיים, ותוצאות המוצגות ללא ייצוג אי הוודאות.

---

מאמר סקירה עם פירוט רב כיצד אמור להתבצע מחקר סקר/ שאלון טוב ומה צריך להופיע בו.

הסבר  פשוט על reliability ו-validity.

הנחיות לביצוע ודיווח על סקר (למי שמעוניין לבצע אחד כזה).

---

מחקרים שהוזכרו בפרק:

Prevalence and correlates of forgone care among adult Israeli Jews: A survey conducted during the COVID-19 outbreak

התכנית הלאומית לחיזוק עובדי מערכת הבריאות ולמניעת שחיקה

ממצאי הסקר הלאומי- עבור רופא מתמחה, אפריל 2019

קוביד בן שנתיים ולצערנו ממשיך להתפתח. בעזרת אוסף של מחקרים חשובים שפורסמו מאז הולדתו, נדבר גם על מה שעבר עלינו (לפחות מבחינת ממצאי מחקר...) בשנתיים אלו, וגם על סוגי מחקרים שונים:

סדרת מקרים, מחקר קוהורט, מחקר מבוקר ללא חלוקה אקראית, מחקר מבוקר אקראי (RCT), מחקר חתך, מחקר מקרה בקרה, ומטא אנליזה.

---

על כל אחד מסוגי מחקר אלו יש בפודקאסט לפחות פרק אחד, והפרק "הציוצים של טראמפ וסוגי מחקרים" עוסק בנושא סוגי מחקרים שונים מזווית מעט שונה- זווית התקפות. הירשמו דרך אפליקציית הפודקאסטים שלכם לקבלת כל הפרקים הקודמים.

---

המאמרים שהוזכרו בפרק:

סדרת המקרים הראשונה מווהאן

סדרת מקרים גדולה מעט יותר

סטרואידים בקוביד 19: קוהורט  מאיטליה שהדגים תמותה גבוהה יותר במטופלים שקיבלו סטרואידים

סטרואידים בקוביד 19: המחקר המבוקר האקראי (RCT) על דקסמתזון במאושפזים– שהדגים הפחתת תמותה עם הטיפול

סטרואידים בקוביד 19: מטא אנליזה מ 2020 שבדקה מחקרי קוהורט רבים ומחקר מבוקר אקראי אחד- אין השפעה על תמותה

סטרואידים בקוביד 19: מטא אנליזה מ 2021 שבדקה רק מחקרים מבוקרים אקראיים. הטיפול הפחית תמותה

מחקר מבוקר אקראי של חיסון פייזר ביונטק- בטיחות ויעילות משך חצי שנה

קוהורט ישראלי על מועילות החיסון

קוהורט ישראלי על בטיחות החיסון

הידרוקסיכלורוקוין בקוביד 19: מחקר מבוקר לא אקראי שהראה הפחתה בעומס הנגיפי בקבוצת הטיפול

הידרוקסיכלורוקוין בקוביד 19: מחקר מבוקר אקראי בנחשפים, שלא הדגים תועלת במניעת מחלה

הידרוקסיכלורוקוין בקוביד 19: מחקר מבוקר אקראי באנשים עם מחלה חמורה שהראה תוצאות גרועות יותר בקבוצת הטיפול

מחקר מקרה-בקרה (case control) על מועילות החיסון נגד זן האומיקרון

מחקר חתך- דיוק בדיקת אנטיגן בנחשפים לחולה מאומת

רפואה נתמכת ראיות היא כלי חד, חשוב ומקובל מאוד. עם זאת, כמו לכל כלי יש גם לה נזקים אפשריים, שבפרק הזה נדבר על חלק מהם: מחיר ההזדמנות בחינוך ובהתמקצעות אישית, השפעות שליליות על המחקר והספרות הרפואית, ושימוש מזיק בקווים מנחים.

 ---

לקריאה נוספת

Evidence-Based Medicine in Theory and Practice: Epistemological and Normative Issues

ניתוח של הבעייתיות של רפואה נתמכת ראיות מנקודת מבט פילוסופית ואתית

Evidence based medicine: what it is and what it isn't

כתב הגנה לרפואה נתמכת ראיות, שכתבו מייסדי השיטה, כולל סאקט (sackett)

Evidence based medicine: a movement in crisis?

מאמר מה BMJ משנת 2014 שמתאר הן נזקים של השיטה והן פתרונות אפשריים

אחת הגישות לפתרון דילמות אתיות ברפואה היא גישת העקרונות. גישה זו בוחנת את הבעיה מארבעה כיוונים: עשיית הטוב, הימנעות מעשיית נזק, אוטונומיה, וצדק. בפרק ננסה להבין למה רפואה נתמכת ראיות חשובה מאוד ליישום העקרונות האלו. 

---

הסבר קצר על ארבעת העקרונות

https://depts.washington.edu/bhdept/ethics-medicine/bioethics-topics/articles/principles-bioethics

מאמר על יישום העקרונות בעזרת רפואה נתמכת ראיות

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6207438/

מחקר ראשון על מועילות החיסונים הקיימים נגד זן האומיקרון בעולם האמיתי, התפרסם כ preprint.

המחקר שבוצע בשיטת TND (test negative design) , הוא למעשה מחקר מקרה-בקרה, ולכן חשוף להטיות של מחקרים תצפיתיים מסוג זה. המחקר בדק גם את מועילות חיסון פייזר-ביונטק נגד זן האומיקרון, בעזרת מידע ממאגר המידע הממוחשב לגבי אנשים אצלם אובחן האומיקרון לעומת אנשים עם בדיקה שלילית. המחקר כלל רק משתתפים עם תסמינים, ומצא שלאחר כשלושה חודשים מחיסון כפול, יעילות החיסון נגד זן האומיקרון הייתה 48% (CI: 24%-65%), לאחר כארבעה חודשים כ 34% (CI: 10%-50%), ולאחר בוסטר כ 75% (CI: 56%-86%)

נדבר על הטיות אפשריות במחקר זה ועל משמעות ה confidence interval.

---

Effectiveness of COVID-19 vaccines against the Omicron (B.1.1.529) variant of concern