רפואה נתמכת ראיות

מחקר שפורסם ב 2021 גייס מטופלים שסבלו מתופעות לוואי של סטטין, ובוצע בשיטת cross over עם רנדומיזציה לחודשי טיפול שונים. בוצעה השוואה בעצמת תסמינים ובהפסקת הטיפול התרופתי בין חודשי סטטינים (אטורבסטטין 20 מ"ג), פלצבו, והעדר מוחלט של טיפול. הממצאים מעניינים ביותר ומרמזים לכך שחלק גדול מתופעות הלוואי של הסטטינים נובעות מאפקט הנוצבו.

---

Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment

תמונה גרפית מתוך אותו מחקר (שהתפרסם גם כמכתב ב NEJM)

גם בפלצבו וגם בסטטין היו יותר תופעות לואי. הציון הממוצע-  16.3 בחודשי סטטין, 15.4 בחודשי פלצבו, ו 8 בחודשים ללא טיפול, בסולם בין 1 ל 100 בו 100 הוא "בלתי נסבל".

זהירות! התופעה שנדבר עליה אינה מאפסת את האפקט של התערבות. זהו מיהול ולא ביטול. כל ההתערבויות שנדבר עליהן בפרק מומלצות מאוד, למרות התופעה.

כשיש התערבות שמפחיתה סיכון, אנחנו עלולים להתנהג בצורה שמגבירה סיכון.  התופעה הזו, שנקראת פיצוי הסיכון- risk compensation - מופיעה בצורות רבות בעולם וברפואה, ויש לה גם עדויות מחקריות, למשל טיפול למניעת הדבקות ב HIV קשור ליותר התנהגות מינית בסיכון, וחובת עטיית מסכות קשורה להגברת ניידות.  

---

המחקר מניו ג'רסי: קשר בין חובת חגורות בטיחות – לפחות נפגעים אך ליותר תאונות

מחקר אקראי מבוקר ללא סמיות, PreP לגברים המקיימים יחסי מין עם גברים- Lancet 2016

Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial

קשר בין חובת מסכה בבנגלדש לבין מוביליות

Face mask mandates and risk compensation: an analysis of mobility data during the COVID-19 pandemic in Bangladesh

סטטינים ואבחנת סכרת- ללא סמיות

Statins and new-onset diabetes: a retrospective longitudinal cohort study

סטטינים ואבחנת סכרת- מטא אנליזה של מחקרים עם סמיות

Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials

מאמר דיעה המזהיר ממתן משקל יתר לתופעה עליה אנחנו מדברים

יש מחקרים המופסקים מוקדם מהמתוכנן. אחת הסיבות להפסקה כזו היא "בשל יעילות". הפסקה בשל יעילות יכולה להיות מעשה נכון ומוסרי, אך גם לגרום לבעיות, בעקר רושם מוגזם לגבי האפקט של ההתערבות, או "גילוי" אפקט שלא באמת קיים.

מחקר שפורסם ב 2020, והופסק מוקדם בשל יעילות, הראה שבמטופלים עם פרפור עליות יש חשיבות להחזרה לקצב סינוס.   האם העובדה שהמחקר הופסק מוקדם מראה עד כמה האפקט של ההתערבות הוא דרמטי, או מעלה חשד שהאפקט עלול להיות מקרי?

---

המחקר שהוזכר בפרק:

Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation

הסבר מתומצת (Lancet 1999) מדוע הפסקה מוקדמת עבור יעילות יכולה לייצר תוצאות שגויות

סקירה נרחבת לגבי הבעיות בהפסקה מוקדמת של מחקר:

Early stopping of randomized clinical trials for overt efficacy is problematic

האם מחקרים שהופסקו מוקדם עושים זאת כמו שצריך?

Randomized trials stopped early for benefit: a systematic review

מונטורי וחבריו אספו מחקרים מבוקרים שהופסקו מוקדם בשל יעילות. רוב המחקרים נכשלו בדיווח על עוצמת המחקר, חוקי עצירה, או תקנון סטטיסטי עבור העצירה המוקדמת.

האם מחקרים שהופסקו מוקדם מראים אפקט שונה/ מוטה של ההתערבות?

Stopping randomized trials early for benefit and estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression analysis

המחברים השוו תוצאות של  91 מחקרים שהופסקו מוקדם בשל יעילות למחקרים תואמים באותה שאלה שלא הופסקו מוקדם.

אפקט הטיפול במחקרים שהופסקו מוקדם היה גדול יותר, ובצורה דרמטית ביותר במקרים של מחקרים עם מספר אירועים נמוך (עד כמה עשרות אירועים). בנוסף, עבור רוב השאלות הקליניות, לעומת אפקט מועיל של התערבות במחקר שהופסק מוקדם, סיכום של תוצאות כל המחקרים האחרים נכשל בהדגמת אפקט זה.

מחקר יפה עסק בקשר אפשרי בין זריקה אפידורלית בלידה לבין הבונדינג בין האם לתינוק. במאמר הושקעו מאמצים רבים והוא התפרסם בעיתון רפואי חשוב. עם זאת, הכותרת בעיתונות הלא רפואית הייתה מרחיקת לכת ודרמטית, והציגה מסקנות שלא ניתן להגיע אליהן מתוך תוצאות המחקר עצמו.

---

הכותרת בעיתונות הלא רפואית:

פגיעה בקשר עם התינוק - ודיכאון אחרי לידה: מחקר חדש על השפעת לידה ללא אפידורל

המאמר כפי שפורסם בעיתונות הרפואית

The association between epidural analgesia during labor and mother-infant bonding

מטא- אנליזה של קוקרן שמוכיחה שניתן לבצע מחקרי RCT כאשר ההתערבות היא אלחוש אפידורלי

Epidural versus non-epidural or no analgesia for pain management in labour

ספין במאמרים רפואיים הוא לא שקר גס אלא שימוש באמיתות מסוימות בצורה סלקטיבית ומטעה- למשל, לצורך הסטת תשומת הלב מהעיקר, או הדגשת ממצאים חיוביים במחקר שלמעשה הוא שלילי. ספינים נפוצים מאוד במאמרים רפואיים. הספינים הם בעקר בתיאור התוצאות ובמסקנות. נספר מהם הספינים השכיחים במאמרים על טיפול ומאמרי מטא-אנליזה, ונציג שני מחקרים שהשתמשו בצורה בוטה בספין- אחד על גורמי סיכון למחלת ריאה חמורה בפגים, ואחד על הפוגה ממחלת קרוהן ותזונה מסוימת.

---

שני מחקרים שהשתמשו בספין מרגיז:

Risk factors that affect the degree of bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants: a 5-year retrospective study

Exclusive enteral nutrition with oral polymeric diet helps in inducing clinical and biochemical remission in adults with active Crohn's disease

מחקרים שבדקו שכיחות ספין במחקרים מסוגים שונים

Spin occurs in bariatric surgery randomized controlled trials with a statistically nonsignificant primary outcome: A systematic review

(ב 70% מהמחקרים בנושא זה היה לפחות ספין אחד)

Evaluating spin in the abstracts of systematic reviews and meta-analyses on cannabis use disorder

(ב 66% מהמטא אנליזות בנושא זה היה לפחות ספין אחד)

מאמר שמסכם את סוגי הספין השונים שנוכל להתקל בהם במטא אנליזות

הספינים מתרחשים בדיווח, בפרשנות, ובהכללה (אקסטראפולציה)

הספינים החמורים ביותר לפי סיווג זה: המלצה שאינה נתמכת בממצאים (כמו בשני המחקרים שהצגנו בפרק), כותרת מטעה, ודווח סלקטיבי.

הפודקאסט חוגג 10,000 הורדות של פרקים. תודה לכל המאזינים!

בפרק הפעם נדבר על "מרוץ החימוש" בין החוקרים שרוצים להגיע במהירות לתוצאות מרשימות לבין הקוראות שמחפשות תרופות עם תועלת אמיתית למטופלים שלהן. כקוראים ביקורתיים אנחנו נלחמים בין השאר שהמחקרים יהיו עם אוכלוסייה מגוונת, תוצאים המודדים ישירות את איכות או אורך חיי המטופלת, וניתוח התוצאות לפי כוונת הטיפול.

להזמנת הספר "רפואה נתמכת ראיות"

במצבים רבים ברפואה, הסף שבו בדיקה הופכת לחיובית הוא גמיש. ככל שהסף יהיה נמוך יותר (כל ממצא חשוד בצילום החזה יגרום לצילום להיות "חיובי" לגבי דלקת ריאות), כך רגישות הבדיקה תעלה אך הספציפיות שלה תרד. בפרק אני מעלה ספקולציה, לא נתמכת ראיות, שבדיקת אנטיגן המבוצעת בבית רגישה פחות מבדיקת אנטיגן המבוצעת במחקרים. זהו מקרה מיוחד שבו למרות שהרגישות יורדת, הספציפיות כנראה תישאר גבוהה.

---

קביעת ערך סף של פריטין לאבחנת חסר ברזל עבור קשישים בקהילה.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15789229/

הסכמה מצויינת אך לא מושלמת בין האשה לבין הצוות לגבי תוצאת בדיקת שתן ביתית להריון.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18082665/

---

שימו לב ששימוש בפריטין כדוגמה עלול לבלבל... הפחתת הערך בו בדיקת פריטין נחשבת "חיובית" הוא עלייה בסף. זאת אומרת, בהחלטה שפריטין 15 הוא הסף לקביעת חסר ברזל לעומת 20, אנחנו מחמירים את הקריטריונים להגדרת חסר ברזל הסף לבדיקה חיובית "קשה יותר" להשגה. זה קורה בבדיקות שבהן דווקא ערך נמוך יותר הוא בדיקה חיובית (סוכר להיפוגליקמיה, טווח תנועה למגבלת תנועה במפרק וכו'). בבדיקות אחרות, שבהן דווקא ערך גבוה משמעותו בדיקה חיובית (למשל, CRP לאבחון זהום חיידקי, רמת אנזימי כבד לאבחון פגיעה כבדית) המצב אינטואיטיבי יותר- קביעת סף גבוה יותר היא גם קביעת ערך גבוה יותר של CRP כמבדיל בין בדיקה חיובית לשלילית.

מדוע דבר שמובן מאליו שיעזור, כמו עזרים לבטיחות ביתית למניעת נפילות בקשישים, מפחית רק לפעמים ורק בצורה מתונה את שיעור הקשישים עם נפילה?  נדבר על מטא אנליזה בנושא ונגלה הבדלים גדולים בין מחקרים שונים. 

---

המטא אנליזה:

Cochrane systematic review review: Interventions for preventing falls in older people living in the community

שני מאמרים שהוכללו בסקירה השיטתית ונזכרו בפרק

המאמר של Campbell (בקשישים עם הפרעת ראייה משמעותית)

המאמר של Day (בפרק התייחסנו לעזרי בטיחות ביתית בנפרד)

Immortal time bias

נספר על מחקר תצפיתי שכלל מבוגרים באשפוז עם התקף אסטמה, ומצא (לכאורה) שמתן אנטיביוטיקה קשור לזמן אשפוז ארוך יותר. בערך שנתיים אחרי פרסום המאמר, בעקבות מכתב למערכת שהזכיר את הטיית תקופת האל-מוות, החוקרים בדקו מחדש וגידלו שהתוצאות המקוריות היו מוטות על ידי הטייה זו, ושאם מתחשבים בה, לא הודגם קשר משמעותי בין מתן אנטיביוטיקה לזמן אשפוז. 

---

מאמר מקורי , JAMA int med 2019

אורך אשפוז חציוני, גם לאחר התאמה בין קבוצות-  יום אחד יותר באלו שהחלו אנטיביוטיקה ביומיים הראשונים ונטלו אותה לפחות יומיים.

(median [IQR], 4 [3-5] vs 3 [2-4] days)

מכתב למערכת, תומס ניומן- ינואר 2021

אם אנטיביוטיקה החלה ביום השני לאשפוז, ואם נלקחה לפחות יומיים,  יש יומיים עד ארבעה בהם אנשים בקבוצה זו היו בהכרח מאושפזים.

תוצאות המחקר לאחר ניתוח מחודש (ולאחר הודאה בטעות והתנצלות) 

ינואר 2021

unadjusted mean [SD], 2.81 [2.27] vs 2.57 [2.45] days

median [IQR] 2 [1-4] vs 2 [1-3] days

קטלוג ההטיות של המרכז לרפואה נתמכת ראיות באוקספורד עם הסבר על ההטייה

https://catalogofbias.org/biases/immortal-time-bias

מאמר שהתפרסם ב science בינואר 2022, הדגים קשר חזק מאוד בין הידבקות בווירוס ה EBV לבין הופעה של טרשת נפוצה. נשוחח על טרשת נפוצה ועל המאמר עם ד"ר איל רוזנברג, רופא בכיר במחלקה לנוירולוגיה ברמב"ם ואחראי מרפאת טרשת נפוצה ומחלות נוירואימונולוגיות.

---

המאמר ששוחחנו עליו

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abj8222

Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis

מאמר נוסף שהוזכר בסוף הפרק, המתאר מנגנון אפשרי המקשר בין זהום ב EBV לבין טרשת נפוצה.

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04432-7

Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM