רפואה נתמכת ראיות

מחקר תצפיתי ללא הקצאה אקראית גייס תינוקות שזה עתה נולדו, ובדק קשר בין התזונה בחודשיים הראשונים לבין התפתחות אלרגיה לחלב פרה.

קבוצה אחת הייתה התינוקות לאימהות שתכננו לתת תזונה מבוססת חלב אם בלבד, והקבוצה השנייה תינוקות לאימהות שתכננו לתת תזונה הכוללת (גם או רק) פורמולה מחלב פרה.

התוצא העיקרי שנבדק היה הופעת אלרגיה לחלב פרה , מתווכת IgE  ומוכחת במבחן אובייקטיבי במרפאה, עד גיל שנה.

לא ניגע בכל הנקודות האפשריות, אך ננסה לתאר את המחקר ואת השיטות ולספר גם  על התוצאות הדרמטיות וגם על מקורות אפשריים להטיות בחירה, טיפול ומדידה.

---

Early, Continuing Exposure to Cow's Milk Formula and Cow's Milk Allergy: The COMEET study

הפרק מספר על הקולונוסקופיה הוירטואלית ולמה לא הופיעה בפרקים הקודמים. יש שני סוגי מחקרים שאפשר לחקור בהם בדיקה אבחנתית: מחקר מסוג אחד, על דיוק (רגישות למשל),  בו קבוצה אחת מבצעת שתי בדיקות, ללא רנדומיזציה, ומבוצעת השוואה בין שתי הבדיקות, ומחקר מסוג שני, על תועלת: מחקר מבוקר אקראי.

בדרך כלל, כדי להשתמש בבדיקת סקירה בשימוש נרחב, נרצה לראות גם עדויות לתועלת, ולכן מחקר על דיוק הבדיקה האבחנתית לא יספיק.

---

מחקר על דיוק של "קולונוסקופיה וירטואלית" (קולונוגרפיה) לאבחון פוליפים וסרטן במעי הגס

Accuracy of CT Colonography for Detection of Large Adenomas and Cancers

מחקר על תועלת של "צנטור וירטואלי" (CT אנגיוגרפיה) במטופלים עם כאב חזה יציב

המלצות כח המשימה האמריקאי מ 2021 לסקירה לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס

מאמר עם ההמלצות המפורטות של כח המשימה

רשימת הבדיקות האפשריות ומרווח הזמן המומלץ בין בדיקות (מתוך אתר כח המשימה האמריקאי)

כמו שסיפרנו בפרק עבר ("על איברמקטין ומחקרים שליליים") יש כמה דברים שצריך לשים לב אליהם במחקר עם תוצאות שליליות (לא מובהקות): ביאס לטובת קבוצת הבקרה, מהילה של האפקט (ולצורך כך כדאי לראות גם ניתוח לפי פרוטוקול) ועוצמה לא מספיקה. נראה שבשלושת התחומים האלו יש למחקר הקולונוסקופיה חסרונות משמעותיים. בנוסף, ייתכן שזמן המעקב לא היה ארוך מספיק- נקודה קריטית במחקרים על בדיקות סקירה.

---

זימון לקולונוסקופיה לעומת העדר זימון- מחקר מבוקר אקראי, NEJM 10/2022

מטא אנליזה מ JAMA 2016 : סקירה לסרטן המעי הגס ויעילות בדיקת דם סמוי בצואה או סיגמואידוסקופיה להפחתת התמותה מסרטן המעי הגס.

מחקר מבוקר אקראי בדק מהי התועלת בזימון לקולונוסקופיה (אל מול העדר זימון) במדגם של כ 85 אלף אירופאים ותוצאותיו בינתיים- מאכזבות.

המדגם כלל אנשים בני 55-64, והמעקב נמשך עשר שנים. כ- 30 אלף זומנו לקולונוסקופיה, השאר השתייכו לקבוצת הבקר, והניתוח היה לפי הכוונה לבצע סקירה (intention to screen). התוצאים העיקריים שנבדקו היו שיעור מצטבר של חולים עם סרטן המעי הגס, ושיעור התמותה מסרטן המעי הגס בכל אחת מהקבוצות. חישוב האחוזים בוצע לפי עקומת קפלן- מאייר. לא הייתה סמיות, ובמאמר העיקרי לא הוצגו נתונים המאפשרים להשוות בין הקבוצות בבסיס.

בנוסף, בוצעה רגרסיה לוגיסטית על מדגם המחקר כדי להעריך השפעת ביצוע הבדיקה עם תקנון לגיל, מין, ארץ מגורים ומשך המעקב.

היה שיעור גדול של אבחון אדנומות  אך מעט מקרי סרטן (62 איש) שהתגלו בקולונוסקופיית הסקירה. שיעור אבחנת הסרטן היה גבוה יותר בקבוצת ההתערבות בשש השנים הראשונות, אך לאחר עשר שנים היה נמוך יותר בקבוצה זו- 0.98% עם אבחנה של סרטן המעי הגס, לעומת 1.2% בקבוצת הבקרה (RR=0.82). לאחר עשר שנות מעקב לא נמצא הבדל מובהק בשיעור התמותה  מסרטן המעי הגס (RR=0.9, לא מובהק).

ברגרסיה הלוגיסטית (שם הרנדומיזציה לא באה לידי ביטוי) התקבלו ממצאים מעודדים יותר לגבי יעילות הבדיקה בשיעור מצטבר של המחלה (RR=0.69) ובהפחתת תמותה (RR=0.5) מסרטן המעי.  

בפרק הבא ננסה להסביר את התוצאות השליליות של המחקר, ובפרק שאחריו נדבר גם על קולונוגרפיה, וננסה להגיע למסקנות מעשיות.

---

Effect of Colonoscopy Screening on Risks of Colorectal Cancer and Related Death

מטא אנליזה מ 2016 JAMA : יעילות בדיקת דם סמוי בצואה או סיגמואידוסקופיה להפחתת התמותה מסרטן המעי הגס.

מחקר סקנדינבי עם רנדומיזציה בצברים (קלאסטרים) הראה שהכנסת מזונות אלרגנים (בטנים, חלב פרה, דייסת חיטה וביצה) לתזונת תינוקות בין גיל שלושה לארבעה חודשים מפחיתה אלרגיה למזון בגיל שלוש שנים. במחקר בוצעה רנדומיזצייה פקטוריאלית: בדיקת יותר מהתערבות אחת במקביל- ההתערבות השנייה הייתה מריחת קרם לחות.

---

קישור למאמר:

Early food intervention and skin emollients to prevent food allergy in young children (PreventADALL): a factorial, multicentre, cluster-randomised trial

פרק שלישי העוסק בקווים מנחים, הפעם על GRADE

Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

זו שיטה בכתיבת קווים מנחים המתבצעת בשני שלבים: הערכת חוזק הראיות ולאחר מכן קביעת חוזק ההמלצה.

חוזק הראיות נקבע על ידי מספר גורמים: תקפות המחקרים, הדיוק שלהם (הסיכוי לטעות מדגם), ההומוגניות בין המחקרים השונים, קשר ישיר בין הממצאים לבין השאלה הקלינית (directness), והעדר הטיית פרסום.

חוזק ההמלצה תלוי כמובן בחוזק הראיות אך גם בשיקולי תועלת מול נזק, דעת המטופלים (דורש מעורבות של מטופלים בתהליך כתיבת הקווים המנחים!), ושיקולי פרקטיות ושוויון.

חוזק הראיות מוצג בסולם של ארבע דרגות,  מ very low  עד high , וחוזק ההמלצות- בסולם של שתי דרגות: המלצה חזקה או המלצה חלשה.

---

סיכום קצר של שיטת ה GRADE

קווים מנחים למדיניות בתי ספר וגנים למניעה וטיפול באלרגיות למזון, Journal of Allergy and Clinical Immunology 2021

Prevention and management of allergic reactions to food in child care centers and schools: Practice guidelines

סיכום מפורט של שיטת ה GRADE

פירוט השיטה לעומק בשני מאמרים (BMJ 2016): 

הקדמה 

פירוט לגבי קווים מנחים

מדוע חשוב שלא תמיד נלך לפי הקווים המנחים? הקווים המנחים אמורים להיות רלוונטיים לרוב המטופלים במצב קליני מסוים, אך תמיד יהיו גם מטופלים יוצאי דופן – במטופלים אלו יש סיבה לפעול אחרת- סיבה קלינית, רגשית, כלכלית, או שקשורה לערכים ולציפיות של המטופל. באופן כללי כאשר קווים מנחים טובים נותנים המלצה חזקה, רצוי שבדרך כלל המטופל יקבל מהקלינאי.ת המלצה זו. כאשר ההמלצה חלשה, חובה לחשוב היטב, להבין את הנימוקים בעד ונגד ההמלצה אצל המטופל הספציפי, ולשתף אותו בהחלטה. דרך פעולה אחרת, למשל ציות קבוע לקווים מנחים, לא רק שהופכת את הרפואה לפחות מעניינת, אלא עלולה לגרום נזק רב למטופלים

על קווים מנחים ועל אלרגיה למזון בתינוקות. רוב הקלינאים לא הולכים וסוקרים את הספרות בעצמם, אלא קוראים ומיישמים המלצות של קווים מנחים. לקראת הצגה של מחקר חשוב שהולך לשנות את ההמלצות לתזונת תינוקות, נתחיל לדבר על אלרגיה למזון ודרכים למניעתה, וניתן דוגמה של כמה הנחיות שונות בנושא. נדבר על מה נדרש מהנחיות כדי שנוכל לסמוך עליהן:  תהליך ברור, שאלות בהירות, איסוף ראיות שיטתי, הערכת ראיות שקופה, המלצות שקופות, והפחתת ניגוד אינטרסים

---

מאמרים שהוזכרו בפרק

כלי מפורט מאוד להערכת איכות של קווים מנחים, לפי ששה קריטריונים עיקריי שיטת פיתוח, מעורבות בעלי העניין, בהירות ההצגה, ישימות, ונטרול ניגוד עניינים

קווים מנחים שונים לגבי מניעת אלרגיה למזון, וספציפית לבוטנים

 NIAID, 2016

הנחיה לתזונת תינוקות באתר משרד הבריאות- נצפה ב - 9/5/2022

AAAAI, 2022

בשני הפרקים הקודמים הצגנו את הבעיה וראינו גם דרך להדגים אותה בפועל בעזרת גרף המשפך, והפעם נספר על אחד ההישגים הגדולים של תנועת רפואה נתמכת ראיות- מרשם המחקרים.

---

מרשם המחקרים העולמי- ClinicalTrials

גרף משפך הוא קסם: מאפשר להעריך האם ישנם מחקרים שמעולם לא פורסמו או שלא נמצאו כלל במטא אנליזה, זאת אומרת מצליח לראות את הנסתר. השיטה היא זיהוי הבדל בין הפיזור הצפוי של תוצאות מחקרים לבין הפיזור בפועל.

---

אומגה 3 לטיפול בדיכאון- מטא אנליזה עם גרף משפך. שימו לב לשני המחקרים החורגים שמאלה מהמשולש, אך בכל זאת, סך הכל מדובר בגרף די סימטרי, ולכן לא מעיד על הטיית פרסום.