曹魏大臣如華歆、王朗等人以祥瑞和圖讖為名，強行要求漢獻帝劉協禪讓帝位，儘管有忠臣符寶郎祖弼殉難，但獻帝最終被迫在受禪壇上將江山禪讓予曹丕，曹丕隨後建國號大魏。消息傳至成都，漢中王劉備聞訊後，在軍師諸葛亮和群臣的堅決勸諫下，最終同意登基稱帝，以延續漢室正統，國號為蜀漢，改元章武。劉備登基後，隨即表明將傾全國之力攻伐東吳，以報結義兄弟關羽之仇，但此復仇計畫立刻受到虎威將軍趙雲的勸阻。

曹丕繼承魏王大位後，首先藉由諫議大夫賈逵化解了來自兄弟曹彰的軍事挑戰，隨後利用「七步詩」事件殘忍地處罰了才子曹植及其黨羽，並透過羞辱壁畫的方式迫使戰敗歸來的魏將于禁病死。與此同時，蜀漢的劉備正為關羽之死而憤怒，聽從諸葛亮建議欲分化將領，卻因將軍孟達懼罪叛降，導致劉封最終在魏國軍隊的夾攻下慘敗而歸。劉封回川後，劉備因其過失與辜負叔姪情誼而將他處斬，但事後深感後悔，隨即抱病停止軍事行動。在北方，曹丕的權勢達到頂峰，朝中官僚紛紛以瑞兆出現為由，齊力上奏漢獻帝，籌劃禪讓帝位於魏王的事宜。

漢中王劉備對結義兄弟關羽之死表現出極度的悲痛，並決意向東吳復仇，儘管諸葛亮勸他暫緩行動。隨後，奸雄曹操因頭風病痛尋求治療，傳奇神醫華佗診斷其病源在腦，建議進行開顱手術，曹操因此懷疑華佗圖謀不軌，竟將這位曠世良醫下獄處死，導致其重要醫書《青囊書》失傳。隨著病勢加劇，曹操預見自己命數將盡，他拒絕了孫權勸進稱帝的建議，並於臨終前指示設立七十二座疑塚以掩蓋其真身葬處。曹操氣絕身亡後，長子曹丕在朝臣的擁立下迅速繼承魏王大位，然而其兄弟曹彰旋即領兵趕到，為曹氏集團的繼承衝突埋下了伏筆。

吳國大都督呂蒙獻計，成功圍困並俘虜了蜀漢大將關羽及其子關平，最終孫權因懼怕後患而將其斬殺於臨沮，終結了一代名將的生命。關羽死後英魂不散，先是在玉泉山接受高僧普淨的開示而頓悟，隨即附身於呂蒙，將其咒罵致死，展現出其神威。為轉嫁劉備的復仇之火，孫權採納張昭之計，將關羽首級轉送給曹操，實行「移禍江東」的陰謀。曹操雖識破此移禍之策，但仍驚懼於關公顯聖，遂以王侯之禮厚葬其首級，以圖安撫人心。最終，漢中王劉備在夢中得兇兆警示，得知結義兄弟遇害後，悲痛欲絕，決心不顧一切發兵，為關羽報仇雪恨。

由於荊州守將糜芳與傅士仁因懼怕關羽的嚴苛而叛變投降東吳，導致呂蒙不費吹灰之力奪取荊州，切斷了關羽的後路。曹魏方面，曹操採納謀士董昭的建議，一面散佈吳襲荊州的消息動搖關羽軍心，一面命徐晃以巧妙戰術擊潰蜀軍先鋒，成功解除了樊城之圍。關羽在遭受軍事挫敗且得知家眷被呂蒙善待後，軍心渙散、士卒逃亡，被迫退守麥城。然而，他向侄子劉封和孟達求援卻遭兩人以山城初附為由拒絕，徹底陷入孤立，最終嚴詞拒絕了諸葛瑾的勸降，展現了忠義不屈的氣節。

關羽在圍攻樊城時身中帶毒的箭傷，迫使他接受神醫華佗進行刮骨療毒，展現出其視死如歸的英勇氣概。在關羽專注於前線戰事之際，曹操聯合了東吳的孫權，暗中謀劃對抗關羽，而孫權則採納了呂蒙的計策。呂蒙以裝病託辭，推薦陸遜接替職務，並以謙卑的姿態麻痺關羽，促使其將荊州守軍盡數調往前線。隨後，呂蒙率領喬裝成商人的部隊（白衣渡江），趁虛而入，閃電般襲取了荊州，並成功招降了公安和南郡的守將，徹底斷絕了關羽的退路。

曹操為解樊城之圍，派遣于禁與先鋒龐德率領七軍對抗蜀漢大將關羽。龐德為示忠心，抬著木櫬誓死報效魏王，並在兩軍對戰中以虛晃的拖刀計，用冷箭射中了關羽的左臂。儘管負傷，關羽隨即發現魏軍將七軍駐紮於低窪險隘的罾口川，決定利用連綿秋雨和暴漲的襄江水勢，施展著名的放水淹七軍計策。最終，魏軍七支部隊全軍覆沒，于禁投降被俘，而龐德因拒絕投降並厲聲辱罵關羽而被斬首。然而，關羽在戰勝並威震華夏之際，乘水勢退去攻打樊城時，卻不幸被城樓上的弓弩手射中右臂，為戰局增添了新的變數。

劉備勢力在擊退曹操、定鼎漢中後，在眾臣推舉之下，正式接受了漢中王的尊號。為了鞏固新立的王權，劉備隨即冊封關羽、張飛等五人為著名的五虎大將，此舉激怒了遠在北方的曹操。然而，曹操聽從司馬懿的計策，決定聯絡江東的孫權，讓其從背後襲擊劉備所轄的荊州。孫權派遣使者向關羽為其子求婚，卻被關羽以極其傲慢的態度嚴詞拒絕，使得孫吳與蜀漢之間的矛盾徹底爆發。在此背景下，關羽奉命率先出兵，他率軍成功攻拔了襄陽郡，並進一步圍攻樊城。最終，曹仁大敗，被迫向曹操緊急求援，同時曹操亦開始佈局與東吳聯手夾擊劉備的策略。

戰鬥初期，蜀軍的黃忠和趙雲大敗曹將徐晃，並順利接收了因諫言不聽而來投奔的嚮導官王平。隨後，諸葛亮巧妙運用疑兵戰術，利用夜間的鼓角和炮響對多疑的曹操進行心理戰，迫使曹軍後撤。在決戰前夕，曹操因難以決定進退，以“雞肋”一詞表達了心聲，結果其主簿楊修因猜中並泄露了曹操的退兵意圖，被以擾亂軍心之罪處決。儘管曹操之子曹彰及時趕來支援，但曹軍已士氣低落，在連番戰敗中，曹操本人也被魏延射傷，最終被迫從斜谷撤兵，徹底失去漢中之地，使劉備取得了決定性的勝利。

劉備軍在爭奪漢中的關鍵戰役，集中於定軍山與漢水周邊的軍事行動與策略。在初期部署中，諸葛亮激勵老將黃忠領兵攻取定軍山，並由法正從旁輔佐；同時，曹操因損失前線要地而親自率領四十萬大軍，途中還發生了他在蔡邕莊前解開「黃絹幼婦」隱語的著名插曲。戰局隨後急轉直下，黃忠利用法正的「以逸待勞」之計，成功突襲並斬殺了曹軍主帥夏侯淵，為蜀漢帶來巨大勝利。在漢水一帶的戰鬥中，趙雲則以其驚人武勇，不僅救出了被圍的黃忠，更在營寨前擺出空營疑陣，嚇退了追趕而來的曹操大軍，使其損失慘重，劉備聞訊後大讚趙雲「一身都是膽」。最終，雖然曹操損失了夏侯淵，但仍部署徐晃與王平再次出戰，顯示漢中之爭仍在激烈進行。