FDA 批准MAPK激酶抑制剂治疗手术无法切除的1型神经纤维瘤

BMJ 哮喘发作与空气污染和母亲孕期吸烟有关

Nature Metabolism 母亲运动带来的后代的健康获益是通过母乳中的3′-唾液酸乳糖介导的

司美替尼（selumetinib）

神经纤维瘤是常染色体显性遗传病，分1、2和3型。1型神经纤维瘤最常见，标志性特征是多发的牛奶咖啡斑和相关皮肤神经纤维瘤。没有针对性的总体的治疗，只能对症治疗。50%的1型神经纤维瘤患者合并丛状神经纤维瘤，丛状神经纤维瘤是一种组织学上良性的周围神经鞘肿瘤，常累及多个神经束，造成毁容、运动功能障碍、疼痛、甚至脊髓受压。司美替尼是一种MAPK激酶的抑制剂，在2020年4月，FDA批准了司美替尼用于治疗1型神经纤维瘤。

《司美替尼治疗不能手术的丛状神经纤维瘤患儿》New England Journal of Medicine，2020年4月 (1)

这项开放标签的2期试验，旨在确定丛状神经纤维瘤患儿服用司美替尼后的临床益处和安全性。50名、平均年龄10.2岁的、不能手术的丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病患儿入组，随机接受了司美替尼和安慰剂治疗。

最常见的神经纤维瘤相关症状包括毁容（44人）、运动功能障碍（33人）和疼痛（26人）。治疗后70%达到了部分缓解，56%≥1年的持久缓解。1年后，肿瘤疼痛评分平均降低了2分，疼痛对日常功能、总体健康相关生活质量、力量和关节活动范围等多项功能结局也观察到了有临床意义的改善。其中5人因副作用停药；6人疾病发展。最常见的毒性作用为恶心、呕吐或腹泻、无症状的肌酸磷酸激酶水平升高、痤疮样皮疹及甲沟炎。

结论：对于手术无法切除的丛状神经纤维瘤患儿，司美替尼产生了持久的缩小肿瘤作用。

儿童哮喘

哮喘（asthma）是一种异质性疾病，特点是慢性气道炎症。12岁以下儿童哮喘是最常见的儿童期慢性疾病，约80%的患儿在5岁以前出现症状，咳嗽、哮鸣、呼吸急促、胸闷胸痛是常见的症状。最常见的诱发因素包括病毒性上呼吸道感染（合胞病毒、流感病毒、鼻病毒）、运动、天气、二手烟和变应原（如尘螨、宠物毛发、花粉、霉菌）。

《病例队列研究：空气污染和家庭相关因素与儿童哮喘发作和持续性喘息的关系》BMJ，2020年8月(2)

研究目的探讨儿童哮喘和持续性喘息发病的危险因素（空气污染和家庭相关因素）。这项全国病例对照研究中随访了1-15岁儿童

儿童哮喘发病率升高，与父母患有哮喘（风险比 2.29）、母亲在怀孕期间吸烟（风险比 1.20）相关。儿童哮喘发病率低，与父母受教育程度高（风险比0.72）和父母收入高（风险比 0.85）相关。空气污染物PM2.5和PM10与哮喘的风险增加和持续喘息相关。

结论：暴露于空气污染中的儿童更容易患哮喘和持续性喘息，哮喘与父母哮喘病史、父母教育程度和母亲在怀孕期间吸烟有关。

《观察性研究：母亲在怀孕期间吸烟影响子女成年后哮喘发作》European Respiratory Journal 2020年7月 (3)

研究的目的是确定产前哮喘和成人哮喘发病之间的关系。研究纳入5200名、1966年芬兰北部出生的、31岁前未诊断为哮喘的人群。

研究发现孕妇妊娠最后3个月吸烟，其后代31岁至46岁之间哮喘累积发病率（男性为5.1%，女性为8.8%），尤其是与无哮喘病史（风险比9.63）或咳嗽喘息病史（风险比3.21）的后代中有显著相关性。同时在妊娠期吸烟与31岁时子代的用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）比率之间有发现了显著的相关性，在在RUNX1单倍型rs11702779-AA的后代中成年期患哮喘的风险比为5.53。

结论：怀孕期间吸烟与后代成年后哮喘累积发病率有关。

《观察性研究：空气污染和从出生到成年的哮喘发展》European Respiratory Journal 2020年7月 (4)

空气污染对青春期至成年期哮喘发展的影响尚不清楚，研究纳入了3687个参与者，评估空气污染和哮喘发生的年龄的相关关系。

研究20岁之前哮喘的发病率，与出生地空气污染物的比例增加相关（接触PM10的风险比为1.09，接触NO2的风险比为1.20）。对近期家庭居住地的空气污染进行分析后，得到了类似的结果。

结论：早年暴露在空气污染中，特别是来自机动交通的污染，与儿童、青春期到成年早期罹患哮喘的风险增加有关。

《哮喘患儿卧室颗粒物过滤与气道病理生理变化的关系》JAMA Pediatrics，2020年8月 (5)

细颗粒物PM2.5是一种普遍存在的空气污染物，可沉积在小气道中，对哮喘起着至关重要的作用。来自杜克大学与北京上海的研究人员合作，研究PM2.5过滤装置的使用是否能改善哮喘患儿的小气道生理学和呼吸系统炎症。研究人员在患儿的卧室里随机安装了真实的过滤设备和假的过滤设备，试验前有2周的洗脱期，研究是在臭氧含量低的季节在中国上海的郊区进行的。

研究纳入轻中度哮喘的、共43个、5-13岁的儿童参加了研究。室外PM2.5浓度中度升高（28.6-69.8μg/m3)；经过滤的卧室PM2.5浓度比不经过滤降低63.4%。过滤的卧室空气能显著改善气道力学，总气道阻力下降24.4%，减少小气道阻力43.5%，呼气流量峰值也显著改善。这些改善与卧室PM2.5的减少显著相关。总体的小气道功能改善均没有统计学意义，但在不伴有嗜酸性气道炎症的参与者中改善显著（13.2%）。

结论：室内PM2.5过滤可以通过改善气道力学和功能，减少炎症，改善哮喘患者肺部的气体流动。

《VDKA研究：补充维生素D3对低维生素D和哮喘患儿哮喘加重的影响》JAMA，2020年8月 (6)

研究的目的探讨维生素D3的补充是否能改善儿童哮喘和低维生素D水平严重恶化的时间。这项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入6-16岁的、哮喘严重发作高危儿童共192人，平均年龄9.8岁，女孩40%

维生素D3组的37.5%和安慰剂组的34.4%出现≥1次严重恶化。补充维生素D3并没有显著改善哮喘严重恶化的时间，没有显著改善病毒诱导哮喘严重加重的时间，没有显著改善糖皮质激素剂量减量的患者比例，也没有显著减少糖皮质激素的累积剂量。两组严重不良事件相似。

结论：该研究不支持在持续性哮喘和低维生素D水平的儿童维生素D3来预防哮喘加重。

《前瞻性队列研究：抗生素的使用减少，影响肠道菌群和儿童哮喘发病率》Lancet Respiratory Medicine，2020年7月 (7)

在欧洲和北美的一些地区，儿童哮喘的发病率正在下降；有研究提示婴儿期使用抗生素与哮喘风险增加有关。该研究的目的是验证哮喘发病率的降低是否与抗生素处方减少有关，并验证这种变化是由肠道菌群变化介导的。本研究包括基于人群和前瞻性队列分析，使用加拿大不列颠哥伦比亚省（人口400万·700万）每年抗生素处方率和哮喘诊断率的管理数据进行人群分析。

2000 - 2014年，1-4岁儿童的哮喘发病率从27·3‰ 下降到20·2‰，降幅26·0%。发病率的降低与<1岁婴儿的抗生素使用的减少有关，处方从1253·8‰减少到489·1‰（p < 0·0001)。抗生素处方每增加10%，哮喘发病率就增加24%（p < 0·0001)。在2644名儿童的队列中，儿童哮喘诊断与婴儿使用抗生素有关（风险比2·15），这种关联性成剂量依赖性。对916名1岁儿童的粪便样本进行分析后，发现肠道菌群的氧化应激多样性增加，5岁时哮喘风险降低32%。

结论：近年来儿童哮喘发病率的降低与婴儿期谨慎使用抗生素有关，这是通过保护肠道菌群起作用的。

青少年肥胖

青少年肥胖的概述

大于2岁的儿童，使用体重指数（BMI）评价超重及肥胖。超重指BMI介于第85和95百分位数之间；肥胖是指BMI≥第95百分位数；重度肥胖指BMI≥第95百分位数的1.2倍，或BMI≥ 35kg/m2。许多肥胖儿童成年后仍将是肥胖患者，这与年龄、父母是否肥胖和肥胖的程度相关。青少年肥胖的危险因素包括：含糖饮料增多、电视和电子游戏、睡眠缩短、某些精神类和内分泌疾病和药物、遗传因素、妊娠期间母体体重和营养因素等。

《母乳中的3′-唾液酸乳糖介导了母亲运动带来的后代的健康获益》Nature Metabolism，2020年6月 (8)

动物研究中表明，母亲在怀孕前和怀孕期间的运动改善后代的健康状况，可以消除年龄相关的葡萄糖代谢受损、心功能下降和肥胖。研究人员认为人类和小鼠的母乳中的3’-唾液酸乳糖因母亲的运动而增加，这可能介导了对后代健康的有益作用。

为了研究这种现象，研究人员首先观察到基因敲除的母鼠即使运动，也没能改善后代的代谢健康或心脏功能，她们因为基因敲除，无法分泌3’-唾液酸乳糖；但如果在哺乳期间添加3’-唾液酸乳糖，则又可以观察到这种代谢及心脏功能的改善。重要的是，3’-唾液酸乳糖的补充抵消高脂肪饮食对新陈代谢产生的有害影响。

结论：补充3′-唾液酸乳糖可能成为对抗肥胖、2型糖尿病和心血管疾病发展的一种潜在的治疗方法。

《队列研究：婴儿期脂肪量增加与儿童期肥胖症相关》JAMA Pediatrics，2020年9月 (9)

研究者分析了脂肪细胞的早期“编程”是否影响儿童期肥胖症。此项出生队列研究纳入了在荷兰出生的健康足月儿，并且在1、3、6、9、12、18和24月龄时测量了其脂肪重量百分比（FM%）和身长体重（weight-for-length）。快速增加的定义为变化幅度超过0.67标准差。在有333名婴儿中，26.1%在6月龄之前出现脂肪重量百分比的快速增长。

研究结果包括以下几点：（1）1～6月龄的婴儿，脂肪重量百分比、或体重身长比快速增加，与24月时的脂肪重量百分比、腹部脂肪量增加显著相关；（2）6～12月龄之间获得的测量值与24月龄时的结局无显著关联；（3）6月龄之前FM%快速增加的婴儿和未快速增加的婴儿在以下几方面表现出显著差异：母亲的孕前体质指数、孕期体重增幅、母乳喂养的量、母乳持续时间或添加固体食物的时机。

结论：根据这项研究的结果，对于身长别体重快速增加的婴儿，应当密切监测其营养状况，并给予健康营养咨询，尤其是在开始进食餐桌食物的幼童阶段。

《儿童睡眠习惯与肥胖的关系》Pediatrics，2020年3月 (10)

在此项纵向研究中，研究者在瑞典2～6岁儿童中分析了重复测量的客观睡眠指标及其与肥胖的关联。研究者根据父母的超重和肥胖状况，确定其肥胖风险（高风险 n=64；低风险，n=43），然后根据这一风险将儿童分组。采用腕戴式活动记录仪，每年评估1次儿童的睡眠模式，并记录计算BMI。

基线时，两组的睡眠模式、BMI或腰围无差异。从2岁成长到6岁，儿童的入睡时间越来越晚，总睡眠时间越来越短，睡眠效率越来越高。对混杂因素进行校正后，睡眠时间短和习惯性晚睡（晚上9:00后入睡），与BMI和腰围的增幅较大相关。多重校正后，习惯性晚睡与肥胖风险相关性最显著。

结论：习惯晚睡的学龄前儿童，随着年龄的增长BMI的增幅较大。

《利拉鲁肽治疗青少年肥胖的3期临床试验》New England Journal of Medicine，2020年3月 (11)

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1受体激动剂，作用是提高餐后胰岛素水平，同时减少胰高血糖素分泌；随之而来的是胃排空延迟、食欲下降和体重减轻，可用于治疗成人2型糖尿病和肥胖症。肥胖青少年的一线疗法是生活方式改变，效果不佳时使用利拉鲁肽是否安全有效尚不清楚。研究中将12～17岁的、生活方式干预减肥无效的青少年被随机分成两组，两组均接受生活方式干预（即饮食咨询和运动），同时一组接受利拉鲁肽治疗，另一组接受安慰剂，治疗持续56周。

第56周时，利拉鲁肽组的BMI降幅达0.22，具有临床意义；治疗组中有13名参与者因胃肠道反应停药。在心脏代谢标志物、生活质量评分或不良事件总发生率方面，两组无差异。

结论：对于病态肥胖的青少年而言，在改变生活方式的基础上使用利拉鲁肽作为辅助治疗优于使用安慰剂。

《PLAYCE研究：养宠物狗的幼童具有较好的社会-情绪发育状况》Pediatrics Research，2020年7月 (12)

养狗与成人身体活动量增加、及大龄儿童社会和情绪结局改善相关，但迄今尚无研究探讨养狗对5岁以下儿童的益处。研究者分析了澳大利亚一项队列研究的数据，该研究向1,646名儿童（平均年龄3岁）的父母调查了养狗情况及其孩子的社会和情绪发育状况。其中，有42%的家庭养狗，77%的幼童每周与狗玩耍数次，53%的幼童每周至少遛狗一次。

与家中不养狗的儿童相比，家中养狗的儿童的行为问题和同伴关系问题较少，而亲社会行为较多。每周至少遛狗一次，与较好的整体社会情绪结局和较多的亲社会行为相关；但经常与狗玩耍并不能预测较好的结局。养狗的家庭，幼童可以在参与制订计划、履行每日职责、训练宠物狗的过程中获益，培养同理心。

结论：与家中未养狗的5岁以下儿童相比，家中养狗的儿童表现出较高的亲社会行为和较少的行为问题。

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