FDA 批准HER2酪氨酸激酶抑制剂用于治疗HER2阳性的乳腺癌

Lancet 低剂量阿司匹林可以预防初产妇早产？

JAMA 男性补充叶酸和锌对精液质量和胎儿活产有影响吗？

妥卡替尼（tucatinib）

人表皮生长因子受体2 （HER2）阳性的、转移性乳腺癌患者在使用多种HER2靶向药物治疗后，若病情仍出现进展，则治疗选择便很有限。妥卡替尼（tucatinib）是一种口服的、HER2酪氨酸激酶的、高选择性抑制剂。2020年4月，妥卡替尼（tucatinib）被FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。

《HER2CLIMB研究：妥卡替尼、曲妥珠单抗、卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的3期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年2月 (1)

研究纳入HER2阳性的、复发性、转移性乳腺癌患者共480人，在曲妥珠单抗和卡培他滨的联合治疗的基础上，随机联用妥卡替尼或安慰剂。

联用妥卡替尼组和安慰剂组中，1年无进展生存率分别为33.1%和12.3%（疾病进展或死亡的风险比为0.54，P<0.001），中位无进展生存时间分别为7.8个月和5.6个月。联用妥卡替尼组和安慰剂组中，2年总生存率分别为44.9%和26.6%（死亡风险比0.66，P=0.005），中位总生存率分别为21.9个月和17.4个月。在脑转移患者中，联用妥卡替尼组和安慰剂组中，1年无进展生存期分别为24.9%和0%（风险比 0.48，P<0.001），中位无进展生存分别为7.6个月和5.4个月。妥卡替尼组更容易出现腹泻和严重转氨酶升高。

结论：在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，包括那些有脑转移的患者，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上加用妥卡替尼，可以进一步改善无进展生存期和总生存期。使用妥卡替尼后，腹泻和转氨酶水平升高的风险更高。

早产的概述

早产是指发生在妊娠20-37周的分娩。70-80%的早产是自发性的（由早产临产或足月前胎膜早破引起）；20-30%的早产为治疗性的；极少数是宫颈机能不全导致的。主要的危险因素包括：早产病史；种族和遗传因素；低龄和高龄孕妇；宫颈手术史；子宫畸形；辅助生育技术；多胎妊娠；妊娠早期阴道出血；母亲全身性疾病；宫颈短；感染。

《系统综述：空气污染和高温暴露与早产、低体重儿和死产的关系》JAMA Open Network，2020年6月 (2)

这项包含2007—2019年、68项研究、超过3,200万例分娩病例的系统综述中，研究者评估了环境高温、空气污染物PM2.5和产科结局（包括早产、低出生体重和死产）之间的关联。

在评估空气污染物的58项研究中，有48项研究表明PM2.5与产科不良结局相关。在评估高温暴露的10项研究中，有9项研究表明高温与产科不良结局有关。24项研究中的19项显示PM2.5或臭氧与早产相关；29项研究中的25项显示PM2.5或臭氧与低出生体重相关。高危人群包括患哮喘的女性、少数族裔女性、以及居住在加利福尼亚州的西班牙裔女性。社会经济地位低下、居住在发电厂和高速公路附近的女性结局最差。

结论：不良环境因素与不良妊娠结局显著相关。

《全国性队列研究：未产妇和经产妇女的出现复杂分娩的风险》BMJ，2020年10月 (3)

该研究对英国87家医疗机构、276766名足月单胎妇女进行了分析，目的是分析未产妇和经产妇的复杂分娩的风险。此处定义的复杂分娩包括，使用器械分娩、剖腹产、肛门括约肌损伤、产后出血、或新生儿出生5分钟时Apgar评分≤7分。

研究发现，没有不良生产经历的、经产妇的剖腹产率最低，从8.8%到21.8%不等。未产妇的复杂分娩率较高，相应比率从43.4%至64.3%不等，剖腹产率也最高，为42.9%至66.3%。

结论：无危险因素的未产妇，比无剖腹产病史的经产妇，有更高的并发症发生率。

《ASPIRIN研究：低剂量阿司匹林预防初产妇早产的研究》Lancet，2020年1月 (4)

该随机、双盲、对照研究旨在评价小剂量阿司匹林对初产妇早产是否有预防意义。共招募12,000名、年龄14-40岁的、初产妇，随机分配到81mg阿司匹林组或安慰剂组，开始用药时间是妊娠6～14周，结束用药时间是妊娠36周+7日或分娩时。

阿司匹林组的早产率低于安慰剂组（11.6% vs. 13.1%；相对危险度，0.89）。阿司匹林组的34周前早产风险降低（风险比0.75）；围产期死亡率也显著降低（风险比0.86）；胎儿死亡率显著降低（风险比0.86）。两组发生严重不良事件的发生率无差异。

结论：在中低收入国家，初产妇每日服用小剂量阿司匹林可降低早产、围产期死亡的风险。

《系统综述：筛查孕妇和妇女细菌性阴道炎预防早产》JAMA，2020年4月 (5)

研究的目的是评价筛查细菌性阴道炎是否可以减少早产，这篇系统综述纳入了44项研究。

在一般产科人群中，未观察到细菌性阴道炎的治疗和早产之间的显著相关性。有早产史的孕妇中，研究结果不一致。治疗产生的不良事件很少且轻微（如念珠菌病）。两项观察性研究的荟萃分析报告甲硝唑暴露与先天性畸形之间没有显著关联；一项队列研究报告甲硝唑暴露与儿童癌症发病率没有显著关联。

结论：无症状的、细菌性阴道炎孕妇的早产发生率没有差异，但对有早产史的妇女不确定。治疗的不良反应轻微。

自发性流产

20周前的妊娠丢失，称为自发性流产；50%由于胎儿染色体异常引起。危险因素包括：既往流产史；吸烟、饮酒、可卡因、大量咖啡因；非甾体类抗炎药，对乙酰氨基酚除外。

《妊娠早期阴道出血和恶心是临床妊娠失败的预测因素》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年10月 (6)

虽然恶心和阴道出血在妊娠早期很常见，但它们对临床妊娠损失的预测价值尚不清楚。这项研究的目的是了解是否可以通过出血和恶心症状出现的时间，预测妊娠失败的风险。研究纳入701名、有流产病史的、怀孕妇女，参与者在妊娠2-8周每日记录症状，并前瞻性地监测流产的情况。

在701名女性中，有30.1%报告有阴道出血，91.2%报告有恶心症状。大多数妇女经历的阴道出血是点状出血、单次发作。在妊娠2 ~ 4周、4 ~ 6周和6 ~ 8周内，阴道出血发生率分别为5.9%（5.7%活产、7.1%临床流产）、14.6%（13.9%活产、18.6%临床流产）和20.8%（18.4%活产、32.4%临床流产）。在相同的妊娠期内，恶心症状发生率分别为22.7%（23.2%活产，20.4%临床流产）、65.9%（67.5%活产，58.4%临床妊娠流产）和87.0%（90.6%活产，69.0%临床流产）。妊娠6 - 8周期间，有出血而无恶心症状的妇女的流产的风险最大（风险差 = 56.1%），阳性预测值为68.0%，阴性预测值为85.8%，阳性似然比为11.1，阴性似然比为0.86。恶心和出血是预测流产的因素（曲线下面积为0.87）。

结论：妊娠6 - 8周出血、但无恶心症状的妇女流产的风险增加。出血和恶心症状不是妊娠6周前临床流产的预测因子。

《妊娠早期的超声检查预测自发性流产》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年8月 (7)

研究的目的是确定超声波指标的特异性切点，优化预测孕周和自发性流产的妊娠早期超声的测量特征。研究纳入617例孕妇，所有女性均有1-2次流产史。研究期间，每个参与者分别在孕6、7、8周进行一次超声检查。

研究中88.5%的胎儿活产，10.4%出现流产。分析后，作者发现，妊娠第6、7、8周的胎心≤122、123、158bpm是自发性流产的独立预测因子。妊娠第6、7、8周的冠臀长≤6.0、8.5、10.9 mm也是临床妊娠损失的独立预测因子。同时具有这两种特征的孕妇，自发性流产的风险最大（相对风险2.08）；调整后绝对风险增加16%。超声中，卵黄囊直径异常或绒毛膜下血肿并不增加自发性流产的风险。

结论：超声检查中的特异性切点可以用于医生对患者进行咨询，并指导超声随访频率。

《每周饮酒对早期妊娠和自然流产的风险》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年7月 (8)

一半的女性在妊娠头几周饮酒，发现怀孕后就停止。但是早期停止饮酒的时间与自然流产风险之间的关系尚未确定，这项前瞻性研究目的是评估早期妊娠中每周饮酒与自然流产之间的关系。

在5353名参与者中，49.7%报告在怀孕早期饮酒，12.0%流产，平均在胎龄29天时停止饮酒。从上个月经期开始的第5至10周饮酒，与自然流产风险增加有关。与不饮酒的人相比，每增加饮酒一周，自然流产的发生率增加8%相关（调整危险比为1.08），且这种风险是累计的。这种风险的增加，与每周饮酒次数、饮料类型或是否大量饮酒无关。

结论：妊娠前三个月，每增加一周的酒精接触，就会增加自然流产的风险约8%。

不孕症

不孕症的病因主要包括：排卵障碍、子宫内膜异位症、输卵管因素的不孕症（如输卵管梗阻）、子宫因素的不孕症（如子宫肌瘤、粘连、纵隔、先天畸形）和宫颈因素的不孕症等。不孕症的治疗原则：首先建议戒烟、减少咖啡因和酒精的摄入。具体治疗方法包括：诱导排卵；手术重建；体外受精（IVF）；宫腔内人工受精（IUI）以及辅助生殖技术（ART）等。

《随机对照研究：月经周期规律的妇女体外受精过程中，全冷冻和新鲜囊胚移植策略的比较》BMJ，2020年8月 (9)

研究目的是比较全冷冻和新鲜移植在辅助生殖技术治疗中的妊娠率。

这项多中心随机对照优势试验中，纳入460名、年龄在18-39岁、月经周期正常的妇女。干预措施在周期第2天或第3天将妇女随机分为两个治疗组：全冷冻组（所有胚胎选择性冷冻，在随后的改良自然周期中接受促性腺激素释放激素（GRH）激动剂触发和单次解冻囊胚移植）；或新鲜移植组（在周期中接受人绒毛膜促性腺激素（hCG）激动剂和单次囊胚移植）。在新鲜移植组中，若在接受hCG激动剂当天有18个以上>11mm的卵泡，则选择冷冻所有胚胎并延迟移植。

冷冻移植组和新鲜移植组妊娠率差异无统计学意义（27.8% vs 29.6%，P=0.76），活产率也没有显著差异（27.4% vs 28.7%，P=0.83）。冷冻移植组的平均出生体重较高，新鲜移植组早产风险增加；除此之外的妊娠相关、产科相关和新生儿相关并发症的风险在两组间无差异。

结论：对于月经周期规律的女性，冷冻移植和新鲜移植策略的妊娠率和活产率没有统计学差异。

《回顾型队列研究：体外受精是粘连性胎盘谱系疾病的独立危险因素》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年10月 (10)

粘连性胎盘谱系疾病（PAS）是粘连性胎盘、植入性胎盘及穿透性胎盘的总称。其病理生理学尚未明确。有新的数据表明，体外受精可能是胎盘谱的一个危险因素。在这项回顾型队列研究中，分析了2012-2019年的、37,461例分娩病例，其中有剖宫产病史的产妇占15%，前置胎盘占0.7%，体外受精妊娠占1.5%。

这其中，粘连性胎盘谱系疾病的发生率为0.6%，其独立危险因素包括体外受精妊娠（风险比8.7）、既往剖宫产史（风险比21.1）和前置胎盘（风险比94.6）。调整了既往剖宫产次数后，体外授精的相关性依然存在（风险比 6.7）。

结论：体外受精是粘连性胎盘谱系疾病的独立危险因素。尽管相对于前置胎盘和剖宫产史的临床重要性较小，但这种关系背后的病理生理学还有待研究。

《随机对照研究：男性补充叶酸和锌对精液质量和胎儿活产的影响》JAMA，2020年1月 (11)

研究旨在探讨男性每日补充叶酸和锌是否对精子质量和活产有影响。这项多中心随机临床试验中，纳入2370对接受不孕症治疗的夫妻，随机补充叶酸和锌或安慰剂治疗，共6个月。

治疗组间活产率差异无统计学意义（34% vs 35%）、精液质量参数无显著差异。补充叶酸和锌后，DNA断裂率显著增加（29.7% vs 27.2%），胃肠道症状更常见

结论：男性伴侣补充叶酸和锌没有显著改善精液质量或活产率。

《第一个从已故捐赠者移植的子宫中出生的婴儿的故事》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年8月 (12)

直到最近所有的子宫移植后，出生的活产儿都来自活体捐赠者。只有1个是由已故捐赠者生产的。克利夫兰医学中心于2015年开始子宫移植临床试验。2017年，一名35岁先天性子宫缺失的女性，匹配了一名24岁的脑死亡的产妇捐赠者。子宫移植采用阴道吻合术和双侧血管吻合术，将供者髂内血管与受者髂外血管吻合。但是在计划胚胎移植之前，子宫颈活检显示3级排斥反应，因此针对性的启动了更积极的免疫抑制方案。3个月后完全清除排斥反应，随后进行了胚胎移植。怀孕21周时，被诊断为中央前置胎盘伴增生。怀孕34周剖宫产产下健康男婴，并行子宫切除术。

这篇论文强调了北美首例由已故捐赠者子宫移植而活产的病例。强调了移植子宫从严重的、长期的排斥反应中恢复的能力。

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