FDA 批准卡那单抗用于治疗成人Still病

Lancet 苏金单抗与阿达木单抗治疗银屑病关节炎的头对头比较

Arthri & Rheumatol重组腺苷脱氨酶可改善系统性硬化症模型的纤维化

卡那单抗（canakinumab）

上周一的心脏科专题中，我们聊到了冠心病的抗炎治疗最新进展，目前研究热点集中在IL-1β单克隆抗体卡那单抗和秋水仙碱。今天我们来聊一聊卡那单抗在免疫科中的应用。

卡那单抗（canakinumab）最初于2009年被FDA批准用于治疗Cryopyrin相关周期性综合征（CAPS）、全身型幼年特发性关节炎以及三种少见的周期性发热综合征；2020年6月，卡那单抗被FDA批准用于治疗成人Still病。

《卡那单抗用于治疗成人Still病以减少关节炎的表现：2期临床试验》Annals of Rheumatic Diseases，2020年8月 (1)

这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评价其治疗成人Still病的有效性和安全性。研究纳入19名多关节受累的成人Still病患者，随机给予卡那单抗和安慰剂治疗。

基线时，卡那单抗组和安慰剂组的平均疾病活动评分为5.4和5.3。在卡那单抗组中，61%的患者达到30%应答率，50%的患者达到50%应答率，28%的患者达到70%应答率；而对照组仅为20%、6.7%和0%（p=0.033，0.009和0.049)。卡那单抗组的两名患者经历了严重的不良事件。

结论：卡那单抗治疗可改善多项成人Still病的疗效指标。

银屑病性关节炎

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种与银屑病有关的炎症性肌肉骨骼疾病。主要表现为受累关节疼痛和僵硬，可同时累及周围关节和中轴关节，常呈非对称性分布。70%的关节炎就诊时有银屑病病史，80-90%伴有甲病变。实验室检查没有特征性的变化，类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）大多呈阴性。

《荟萃分析：银屑病关节炎关节外表现的患病率》Rheumatology，2020年9月 (2)

研究的目的是评价银屑病关节炎关节外症状的流行情况（肌腱炎、指炎、指甲疾病、葡萄膜炎和炎症性肠病），及其对纵向疾病结局的影响。研究纳入65项研究，共计163 299例银屑病关节炎患者。

在进行报道的文献中，肌腱炎平均发病率为30%，指炎平均发病率为25%，甲疾病发病率为60%，葡萄膜炎为3.2%，炎症性肠病3.3%。其中，合并指炎的患者影像学进展的可能性增加。

结论：银屑病关节炎患者中，常合并肌腱炎、指炎和甲病；而葡萄膜炎和炎症性肠病不常见。

《真实世界：银屑病或银屑病关节炎患者严重感染的风险》Annals of Rheumatic Diseases，2020年2月 (3)

研究的目的是使用IL-17、IL-12/23或肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，是否与银屑病或银屑病关节炎患者严重感染风险的增加有关。研究共包括11560个新的治疗事件，9264人年的随访。

研究共发现190例严重感染（占治疗期的2%），IL-17和TNF抑制剂的感染发生率相似，而IL-12/23抑制剂则明显降低（风险比0.59）。在曾经使用过生物制剂的患者中，各组感染风险无差异。

结论：相对于TNF和IL-17抑制剂，IL-12/23抑制剂可以降低银屑病或银屑病关节炎患者的严重感染的风险。

《纵向队列研究：银屑病性关节炎的DAPSA、颈动脉斑块和心血管事件》Annals of Rheumatic Diseases，2020年11月 (4)

研究的目的是评价反映银屑病关节炎炎症成分的银屑病关节炎的疾病活动评分（DAPSA）是否能够预测心血管事件，而不依赖于传统的心血管危险因素和亚临床颈动脉粥样硬化。研究纳入189例银屑病关节炎患者，平均年龄48.9岁。

平均9.9年的随访后，较高的银屑病关节炎的疾病活动评分与心血管事件的风险增加显著相关（风险比 1.04， p=0.009），在多变量模型中调整所有心血管风险后，这种关联仍然有统计学意义。亚组分析中，调整其他心血管风险后，颈动脉斑块与发生CV事件的风险增加显著相关（风险比 3.42）。

结论：较高的DAPSA和CP的存在可以独立预测银屑病关节炎患者的心血管事件事件，这种风险不依赖于传统的心血管疾病风险。

小羽点评：银屑病性关节炎不仅累及皮肤、关节，还可能增加感染和心血管疾病的发生风险，在临床实践中，需要对银屑病关节炎的患者进行多个系统的功能进行跟踪和随访。

银屑病关节炎的治疗

银屑病关节炎中，外周关节炎常使用NSAID治疗；若效果不佳，常采用传统改变病情的抗风湿药物（DMARD），如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）；若多个关节侵蚀及功能受限，建议使用生物性DMARD，如TNF抑制剂为一线治疗（依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、塞妥珠单抗和戈利木单抗）。一种TNF抑制剂无效时，可换用另一种TNF抑制剂；两种TNF抑制剂无效时，可使用IL-17抑制剂（苏金单抗、依奇珠单抗）、IL-12/23抑制剂（优特克单抗）、T细胞共刺激调节因子（阿巴西普）、JAK抑制剂（托法替尼）。累及骶髂关节和脊柱关节、附着点炎时，通常不推荐使用传统DMARD。银屑病关节炎患者一般应避免使用糖皮质激素，因为可能增加红皮病或脓疱型银屑病的几率。

《回顾性队列研究：传统合成抗风湿药治疗银屑病性关节炎中，单药保留甲氨蝶呤优于柳氮磺胺吡啶》Rheumatology，2020年8月 (5)

比较传统合成抗风湿药物的疗效和使用时间的研究有限，此研究的目的是比较一线传统合成抗风湿药物单药治疗的银屑病关节炎的药物保留和药物保留的预测因子。文章回顾性的研究了首次使用传统抗风湿药物作为单一药物治疗银屑病关节炎的187例患者，主要终点是治疗失败、停止用药或添加另一个抗风湿药物的时间。

患者中单药使用甲氨蝶呤共163人，单药使用柳氮磺胺吡啶共21人，平均药物保留事件为31.8个月。其中甲氨蝶呤平均使用34.5个月，柳氮磺胺吡啶平均使用12.0个月（P =0.016）。使用甲氨蝶呤的患者中，随着年龄增长药物保留率逐渐增加。治疗失败的主要原因是无效(52%)和副作用(28%)。

结论：在临床实践中，甲氨蝶呤单药治疗银屑病关节炎优于柳氮磺胺吡啶。

《GO-DACT研究：治疗银屑病关节炎患者的指炎方面，戈利木单抗联合甲氨蝶呤优于单用甲氨蝶呤》Annals of Rheumatic Diseases，2020年4月 (6)

戈利木单抗是一种抗肿瘤坏死因子α单抗，研究的目的是评价戈利木单抗联合甲氨碘呤和单用甲氨蝶呤治疗银屑病性关节炎指炎的疗效。这个多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的3b期试验中，银屑病关节炎伴有活动性指炎的患者被分配到戈利木单抗或安慰剂组，两者均与甲氨蝶呤联合使用。

24周后，与甲氨蝶呤单药治疗相比，戈利木单抗联合甲氨蝶呤显著改善指炎的临床症状（指炎严重程度评分变化分别为5和2，p = 0.026）。联合治疗组的指炎严重程度评分改善50%或70%的患者和Leeds指炎指数改善20%、50%或70%的患者比例显著高于单用甲氨蝶呤的患者。

结论：戈利木单抗联合甲氨蝶呤作为一线生物抗风湿治疗银屑病指炎优于甲氨蝶呤单药治疗。

《荟萃分析：生物制剂对银屑病关节炎患者外周关节影像学进展的影响》Rheumatology，2020年11月 (7)

研究的目的是确定生物制剂在预防银屑病关节炎患者、外周关节影像学进展中的有效性。研究包括11项临床试验，涉及5382名患者，9种药物和18种治疗方法。

与安慰剂相比，接受生物制剂的患者更有可能实现影像学无进展（优势比2.40，其中TNF抑制剂的优势比 2.94，IL抑制剂的优势比 2.15，阿巴西普的优势比 1.54）。生物制剂显著降低了外周关节影像学进展的风险（影像学进展评分平均下降-2.16，其中TNF抑制剂下降 -2.82，IL抑制剂下降 -1.60，阿巴西普下降 -0.40。生物制剂联合甲氨蝶呤的方案，并不优于单一生物制剂治疗的效果；尤特克单抗和苏金单抗的疗效，不受先前抗TNK治疗的影响。

结论：与安慰剂相比，生物制剂可能在骨侵蚀和关节间隙狭窄方面延缓银屑病关节炎患者的影像学进展。甲氨蝶呤似乎没有额外的获益；先前的抗肿瘤坏死因子治疗似乎不会影响IL抑制剂的治疗效果。

上一次的节目介绍了IL-17抑制剂（苏金单抗、依奇珠单抗）最近刚刚被FDA批准用于治疗中轴型脊柱关节炎，今天来和大家聊一聊IL-17A单抗在银屑病关节炎中的应用，以及比较这两个药物和肿瘤坏死因子抑制剂阿达木单抗的头对头研究。

《Future 5研究：苏金单抗治疗银屑病性关节炎的3期研究结果》Rheumatology，2020年6月 (8)

研究目的是评估苏金单抗治疗银屑病性关节炎52周后患者的影像学进展。纳入的银屑病性关节炎参与者，既往没有治疗过、或者TNF-α抑制剂无效，被随机分入苏金单抗 300mg组、150mg组、150mg无负荷给药组或安慰剂组，前4周q1w负荷给药，4周后q4w给药。

其中300mg组有91.8%的患者52周后，没有出现影像学进展；在150mg组和150mg无负荷给药组中，这里比例分别是85.2%和87.2%。苏金单抗 300mg组、150mg组和150mg无负荷给药组中，影像学vdH-mTSS评分的随机斜率为-0.18、0.11和-0.20。临床疗效持续稳定，52周内没有报告新的或意料之外的安全事件。

结论：苏金单抗 300mg、150mg和150mg无负荷剂量组，治疗银屑病性关节炎显示出持续稳定的低进展率。

《SPIRIT-P1研究：依奇珠单抗治疗活动性银屑病关节炎患者的III期临床试验3年结果》Rheumatology，2020年2月 (9)

研究的目的是评估长达156周的依奇珠单抗（IL-17A单抗）治疗银屑病关节炎的安全性和有效性。银屑病关节炎患者被随机分配到安慰剂组、阿达木单抗或依奇珠单抗q2w或q4w组。在第24周时，阿达木单抗和安慰剂组的患者被重新随机分配到依奇珠单抗q2w或q4w组，并继续延长治疗至第156周，共243例患者完成了为期3年的研究。

依奇珠单抗q2w组患者治疗紧急和严重不良事件的发生率分别为38.0%和5.2%，依奇珠单抗q4w组患者为38.1%和8.0%。156周时，两组患者ACR响应≥20%的比例占69.8%和62.5%；响应≥50%的比例为51.8%和56.1%，响应≥70%的比例为33.4%和43.8%。银屑病面积和严重程度指数（PASI）缓解75%的占（63.5%和69.1）；缓解90%的展51.2%和64.5；缓解100%的占43.6%和60.5%。直至156周，在q2w组中的61%和q4w组中的71%的患者，影像学进展得到抑制。

结论：依奇珠单抗治疗156周后，其安全性与之前的报道保持一致，并且观察到银屑病关节炎患者症状和体征的持续改善，包括影像学进展率持续较低。

《EXCEED研究：头对头比较苏金单抗与阿达木单抗治疗银屑病关节炎疗效的3b期试验》Lancet，2020年5月 (10)

EXCEED研究评估了苏金单抗与阿达木单抗作为一线生物单药治疗活动性银屑病关节炎患者的安全性和有效性。这个平行、双盲、多中心、主动对照的3b阶段的研究，招募18岁以上的、活动性银屑病关节炎患者，主要终点是52周时ACR反应标准至少改善20%（ACR20）。

研究过程中853例患者完成了52周的研究，研究结束后，苏金单抗组14%和阿达木单抗组24%的患者选择停止使用研究中的治疗方案。第52周时，67%的苏金单抗组患者和62%的阿达木单抗组患者达到治疗的主要终点，两组间无统计学差异。苏金单抗组2%和阿达木单抗组1%的患者出现严重感染，苏金单抗出现一例与研究药物无关的死亡，其他的安全性与之前报道一致。

结论：苏金单抗与阿达木单抗的疗效没有统计学差异，但是苏金单抗的治疗保留率更高。

《SPIRIT研究：头对头比较依奇珠单抗和阿达单抗治疗银屑病关节炎的疗效和安全性》Annals of Rheumatic Diseases，2020年7月 (11)

SPIRIT研究头对头的比较了依奇珠单抗（IL-17A单抗）和阿达单抗治疗银屑病关节炎的有效性和安全性。 研究纳入566例银屑病关节炎的患者，将患者随机分为依奇珠单抗和阿达单抗治疗组，评价标准是24周和52周时，患者ACR反应标准改善50%（ACR50）和银屑病面积和严重度评分改善100%（PASI100）。

52周时，依奇珠单抗治疗组中同时达到ACR50和PASI100的患者的比例显著高于阿达木单抗 (39% vs 26%， p<0.001），达到PASI100的比例也显著高于阿达木单抗（64% vs 41%，p<0.001），达到ACR50的比例与阿达木单抗相似（49.8% vs 49.8%，p=0.924）。肌腱炎和指炎的缓解比例也相似。这种疗效反应与同时联用的传统抗风湿药物无关。单药治疗的情况下，52周时，依奇珠单抗治疗组中同时达到ACR50和PASI100的患者的比例显著高于阿达木单抗 (38% vs 19%， p=0.007），达到PASI100的患者比例显著高于阿达木单抗（66% vs 35%，p<0.001）。

结论：52周后，依奇珠单抗比阿达单抗治疗后，患者出现了更显著的关节症状和皮肤症状同步改善。

小羽点评：苏金单抗、依奇珠单抗的3期临床研究均显示了IL-17A单抗，在治疗银屑病性关节炎方面，持续1-3年的稳定的疗效。在肿瘤坏死因子抑制剂阿达木单抗的头对头比较的EXCEED和SPIRIT研究中，苏金单抗疗效与其类似、依奇珠单抗似乎效果更好。

系统性硬化症

《重组腺苷脱氨酶可改善SSc模型的炎症、血管病和纤维化》Arthritis & Rheumatology，2020年8月 (12)

腺苷信号在成纤维细胞的激活中起着重要作用。以往，临床上使用聚乙二醇腺苷脱氨酶（PEG‐ADA）治疗腺苷脱氨酶缺陷的严重联合免疫缺陷病患者，该研究的目的是评估聚乙二醇腺苷脱氨酶是否可以通过减少腺苷，对SSc有治疗效果。

研究发现，PEG‐ADA能在FrFa-2小鼠中，有效地抑制成肌纤维细胞分化，肺纤维化下降34.3%，皮肤纤化下降51.8%，肠纤维化下降17.7%。PEG‐ADA在SSc慢性移植物抗宿主病的B10.D2→BALB/c (H‐2d) 小鼠模型中，抗纤维化作用也得到了证实（降低了38.4%），在人体全厚度皮肤模型中也证实了其抗纤维化作用。此外，PEG‐ADA抑制肺血管平滑肌细胞的增殖达40.5%，防止血管壁增厚（减少了39.6%）、肺动脉闭塞减少63.9%。

结论：PEG-ADA治疗改善了系统性硬化模型中的3个主要特征，可能具有直接的转化应用至临床的意义。

参考文献

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