FDA 批准靶向IL-23的单克隆抗体治疗银屑病

Arthritis & Rheumatol 替格瑞洛治疗后骨关节炎风险的降低

JAMA 生物力学鞋对膝骨关节炎患者膝关节疼痛的影响

LANCET 非布司他与别嘌醇在痛风患者中的长期心血管安全性

Nature子刊 抑制MEK使CD8+ T淋巴细胞重新编码为具有潜在抗肿瘤特性的记忆干细胞

替达珠单抗（tildrakizumab）

替达珠单抗（tildrakizumab）是人源化IgG1x单克隆抗体，靶向IL-23的p19亚基并阻断其与IL-23受体结合，抑制细胞因子与趋化因子释放。2018年3月FDA批准替达珠单抗用于治疗成人中重度斑块型银屑病。

《reSURFACE1和reSURFACE2研究52周的综合分析：替达珠单抗治疗中重度银屑病52周的疗效的3期临床研究》Journal of European Academy of Dermatology & Venereology，2019年12月 (1)

reSURFACE1和reSURFACE2研究的目的是观察替达珠单抗治疗中重度银屑病的疗效，前28周的结果已经证实了替达珠单抗的疗效，这篇文章报告了随访52周的结果，旨在评价治疗对患者皮肤科生活质量评分（DLQI）和银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分的影响。两项研究中使用替达珠单抗100 mg或200 mg治疗的1156位患者，在第28周合并，然后根据第28周时的PASI评分改善程度分为5组：0-49分、50-74分、75-89分、90-99分和100分。

第28周，替达珠单抗100 mg组和200 mg组根据PASI评分改善程度分组后的患者比例分别为8.3%、14.3%、23.8%、30.4%、23.1%，和4.0%、18.1%、19.6%、29.1%、29.3%。第28周疗效较差的、PASI改善<50的患者，最早可以第8周被识别出来；第28周疗效较好的、PASI改善≥90的患者，通常在第4周已经出现50%的改善；第28周PASI改善>50的患者中，持续使用相同剂量的替达珠单抗至第52周，PASI评分持续改善。两种剂量都观察到了类似的结果。28周时PASI改善较好的患者中，DLQI 0/1的比例较高，且维持或改善至52周。然而，并不是所有PASI改善100患者的DLQI都为0/1。

结论：替达珠单抗疗效较差的患者可在第8周确定，疗效好、PASI评分改善≥90的患者通常可在第4周确定。第28周PASI改善水平与生活质量改善相关。

骨关节炎

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的关节炎。发病机制中有很多重要的因素，包括生物力学因素、促炎因子和蛋白酶等。症状主要是特征性关节组织病理改变所引起的疼痛和关节功能改变，所有的OA患者都存在关节软骨、骨骼、滑膜和软组织的病理表现。

《回顾性分析：与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗后骨关节炎风险的降低》Arthritis & Rheumatol，2020年11月  (2)

细胞外腺苷具有抗炎作用，在动物模型中可预防和治疗骨关节炎。替格瑞洛和氯吡格雷都用于冠心病患者，但只有替格瑞洛增加了细胞外腺苷水平。这项研究是为了确定治疗替格瑞洛是否与降低骨关节炎风险有关。研究纳入替格瑞洛或氯吡格雷治疗≥90天的、没有关节炎病史的、21000例患者。

平均治疗天数分别为287天和284天。两组患者的平均年龄均为64岁，73%为男性。多变量Cox回归分析估计，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗后发生OA的危险比为0.71(95%可信区间0.64-0.79)(P < 0.001)。

结论：在5年的随访中，与氯吡格雷治疗相比，替格瑞洛治疗降低了骨关节炎发病风险达29%，这可能与我们假设接受替格瑞洛的患者中OA的减少可能部分是由于细胞外腺苷水平的增加。

《软骨缺失会导致骨关节炎疼痛吗？如果会，疼痛程度是多少?》Annals of Rheumatic Disease，2020年9月 (3)

虽然骨关节炎的治疗重点是软骨保护，但目前尚不清楚预防软骨损失能在多大程度上减轻关节疼痛。研究量化了骨髓病变和滑膜炎后软骨损失、和膝关节疼痛恶化之间的关系，并检查了这些因素在多大程度上介导了这种关联。研究人员在基线、12个月和24个月时，对600例膝关节MRI定量、半定量测量骨关节炎的结构特征。定量的计算了内侧软骨厚度的变化、软骨损失情况、使用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数疼痛评分（WOMAC疼痛评分）评价疼痛程度。

随访24个月，软骨厚度的减少与疼痛的轻微恶化显著相关。例如，两年内软骨厚度减少0.1mm，WOMAC疼痛增加0.32。软骨厚度的减少与疼痛的关系是通过滑膜炎的改变，而不是骨髓病变的改变。亚分析结果相似。

结论：软骨厚度的减少只与少量的膝关节疼痛恶化有关，这种关联部分是由滑膜炎恶化引起的。通过软骨保护减少膝盖疼痛可能是难以实现的。

骨关节炎的治疗

膝关节骨性关节炎的治疗方法包括非药物治疗、药物治疗和手术，旨在缓解疼痛、改善关节功能以及改变骨关节炎进展的危险因素。尽管研究很多，但改变疾病病程的疗法效果欠佳。轻度骨性关节炎着重体重管理、镇痛、局部物理治疗；中重度骨性关节炎着重情绪疏导、镇痛、关节内注射类固醇、运动（建议水中锻炼，耐受性比地面锻炼好）和手术。

《VITAL研究：补充维生素D和ω-3脂肪酸对老年慢性膝盖疼痛的影响》Arthritis & Rheumatol，2020年11月  (4)

膝痛是成人骨关节炎的常见病因。该研究的目的是评价维生素D、ω-3脂肪酸治疗膝关节疼痛的效果。这项双盲、安慰剂对照的研究纳入25,871名参与者，按照2x2设计随机接受维生素D或ω-3脂肪酸，随机化之前，确定了一个膝盖疼痛的亚组，这组人群共1398人，平均年龄67岁，66%为女性，根据WOMAC评分评价关节疼痛程度。

基线时，WOMAC疼痛评分平均值为37，平均随访时间为5.3年后，WOMAC疼痛评分在维生素D组、ω-3脂肪酸组和安慰剂组之间没有差异。随着时间的推移，补充维生素D和ω-3脂肪酸对WOMAC功能或僵硬评分也没有显著影响。

结论：在慢性膝关节疼痛的大样本中，补充维生素D和ω-3脂肪酸持续5.3年并不能减轻膝关节疼痛、或改善关节功能或僵硬。

《随机、双盲、安慰剂对照试验：白细胞介素-1β抑制对髋关节和膝关节置换术发生率的影响》Annals of Internal Medicine，2020年10月 (5) 

研究的目的是确定IL-1抑制卡那单抗是否减少全髋关节或膝关节置换术的发生率。研究纳入1061例CANTOS研究的参与者，随机给予安慰剂、或卡那单抗50mg、150mg或300mg ip 三个月一次。

平均随访3.7年，与安慰剂相比，卡那单抗组的关节置换的风险比分别为：50mg组为0.60，150mg组为0.53，300 mg组为0.60，均有统计学意义。将治疗组数据合并，关节置换发生率为0.31/100人年，安慰剂组为0.54例/100人年（风险比 0.58，P=0.001）。

结论：该随机对照试验的探索性分析结果支持进一步研究IL-1抑制治疗大型关节骨性关节炎。

《随机对照研究：膝关节骨性关节炎的物理治疗与糖皮质激素注射比较》New England Journal of Medicine，2020年4月  (6)

物理治疗和关节内注射糖皮质激素已被证明对膝骨关节炎有临床疗效。该研究的目的是评价这两种疗法在缓解疼痛、改善身体功能方面的短期和长期效果。这项随机试验纳入单膝或双膝骨关节炎患者共156人，平均年龄56岁，随机接受糖皮质激素注射或接受物理治疗。

基线WOMAC功能或僵硬度评分平均值，糖皮质激素注射组为108.8分，物理治疗组为107.1分；1年时的平均值分别为55.8分和37.0分。组间平均差异为18.8分，物理治疗更好。

结论：与接受关节内糖皮质激素注射的膝关节骨性关节炎患者相比，接受物理治疗的膝关节骨性关节炎患者在1年的疼痛和功能残疾更少。

《BIOTOK研究：生物力学鞋对膝骨关节炎患者膝关节疼痛的影响》JAMA，2020年5月 (7)

研究的目的是评价个体化校准的生物力学鞋疗法是否可能改善有症状性的、膝骨关节炎患者的疼痛和功能。这项随机临床试验纳入症状性膝关节骨关节炎患者220名，平均年龄65.2岁，给予生物力学鞋治疗或安慰剂治疗，随访24周。

随访24周时，生物力学鞋组的标准化WOMAC疼痛评分平均值从4.3提高到1.3，对照组鞋组从4.0提高到2.6（P <0.001），WOMAC身体功能评分改善1.1分，WOMAC僵硬评分改善1.4分和WOMAC整体评分改善1.2分。

结论：骨性关节炎膝关节疼痛的参与者中，使用生物力学鞋与对照组鞋相比，在24周的随访中疼痛得到改善，这在统计学上有显著意义，但临床重要性不确定。

《随机对照研究：静脉注射唑来膦酸对膝骨关节炎骨髓病变患者胫股软骨体积的影响》JAMA，2020年4月 (8)

研究的旨在评价静脉注射唑来膦酸（一种双磷酸盐）可减轻膝骨关节炎患者的膝盖疼痛和骨髓病变的大小。这项24个月的多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，招募了症状性的、>50岁的、膝关节骨关节炎和软骨下骨髓病变的223名成年患者，平均年龄62岁，女性52%。随机分组，分别在试验开始时和12个月的时候静脉滴注一次5mg唑来膦酸组或100ml生理盐水作为安慰剂。

随访24个月，唑来膦酸组和安慰剂组的胫股软骨体积变化无显著差异（P = 0.50）。次要结果的组间差异均无统计学意义，包括膝关节疼痛评分、WOMAC骨关节炎指数、骨髓病灶大小变化。唑来膦酸的不良事件比安慰剂更常见。

结论：症状性膝骨关节炎和骨髓病变患者中，每年注射唑来膦酸并没有显著减少软骨体积损失。这些发现不支持使用唑来膦酸治疗膝骨关节炎。

《随机对照研究：姜黄提取物治疗膝关节骨关节炎症状及渗出性滑膜炎的疗效观察》Annals of Internal Medicine，2020年12月  (9)

研究的目的是探讨姜黄提取物对症状性、膝关节骨性关节炎和膝关节渗出性滑膜炎的疗效。这项单中心研究招募了70名参与者，连续12周，每天2粒姜黄提取物或安慰剂。

12周后，与安慰剂相比，姜黄提取物改善视觉模拟疼痛（VAS）评分的幅度为-9.1mm（P = 0.039），但没有改变渗出性滑膜炎体积（3.2mL）。姜黄提取物还可改善WOMAC膝关节疼痛评分（P = 0.006），但没有改善MRI腓骨外侧软骨T2松弛时间（−0.4 ms）。两组不良事件发生率相似（P = 0.16）

结论：对于膝关节疼痛，姜黄提取物比安慰剂更有效，但不影响膝关节渗出性滑膜炎或软骨成分。需要更大样本量的多中心试验来评估这些发现的临床意义。

痛风

痛风是尿酸单钠结晶沉积病，其生化特点是细胞外液尿酸盐浓度达到饱和，血液中表现为高尿酸血症，即血尿酸盐浓度超过400μmol/L，该水平接近于尿酸盐的溶解度极限。痛风的临床表现包括：炎症性关节炎的反复发作、慢性关节病、尿酸盐结晶累积形成痛风石沉积、尿酸性肾结石等。

急性期止痛，可以使用全身或关节内糖皮质激素、NSAID、秋水仙碱，难治性痛风发作可尝试使用抑制IL-1β的生物制剂（欧盟已批准卡那单抗治疗难治性痛风发作）。缓解期降尿酸，可以使用别嘌醇、非布司他、丙磺舒、苯溴马龙或聚乙二醇重组尿酸酶。

《FAST研究：非布司他与别嘌醇在痛风患者中的长期心血管安全性》LANCET，2020年11月  (10)

这项前瞻性、随机、开放、非劣效研究，纳入≥60岁、已经接受别嘌醇治疗的、合并心血管危险因素的患者，共6128人。患者平均年龄71岁，85%为男性，33.4%有心血管疾病病史。被随机分配别嘌醇或非布司他治疗，中位随访时间为1467天。

在非致死性心梗或急性冠脉综合征住院的发生率方面，非布司他为1·72次/100人年，低于别嘌醇2·05次/100人年（风险比 0·85，p<0·0001)。非布司他和别嘌醇两组死亡率分别为7·2%和8.6%，严重不良事件发生率分别为57·3%和59.4%，其中0.6%和0.2%与治疗相关。

结论：就主要心血管终点而言，非布司他并不比别嘌醇差，长期使用非布司他与死亡或严重不良事件的风险增加无关。

《随机试验：秋水仙碱或萘普生治疗急性痛风的比较》Annals of the Rheumatic Disease，2020年2月(11)

急性痛风发作患者的口服治疗药物，包括秋水仙碱、非甾体抗炎药或类固醇。这项研究中，399例急性痛风发作患者被随机分配到非甾体类抗炎药萘普生组（首剂750mg，之后250mg tid*1周）或秋水仙碱组（0.5mg tid*4天）。

两种治疗方案均有效，疼痛缓解相似。秋水仙碱组的腹泻发生率较高，萘普生组的便秘发生率较高。

结论：本试验证实了秋水仙碱tid短期用药对于急性痛风发作的疗效，且证明萘普生与秋水仙碱同样有效。

《基础研究：抑制MEK使CD8+ T淋巴细胞重新编码为具有潜在抗肿瘤特性的、记忆干细胞》Nature Immunology，2020年11月  (12)

再生干细胞样记忆（TSCM）的、CD8+ T淋巴细胞存活时间更长，而且有更强的效应器功能。研究人员发现MEK1/2（MEK）抑制剂诱导的、干细胞样记忆T细胞具有自我再生能力、多潜能性和增殖能力。这是通过延迟细胞分裂、增强线粒体生物发生和脂肪酸氧化来实现的，而不影响T细胞受体介导的激活。DNA甲基化图谱显示，MEK抑制剂诱导的干细胞样记忆T细胞表现出可塑性、位点特异性的特征，与从健康人体采集的真正的干细胞样记忆T细胞相似，是介于原始和中央记忆T细胞的中间。在体外，对MEK抑制剂处理的CD8+ T细胞，再次进行抗原刺激时，表现出更强的记忆反应。这样处理产生的T细胞用于细胞疗法更有效。在小鼠肿瘤模型中，MEK抑制剂治疗后表现出了更强的免疫介导的抗肿瘤作用。

结论：MEK抑制剂诱导CD8+ T细胞重新编码为干细胞样记忆T细胞，具有潜在的抗肿瘤特性。

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