Journal Club 前沿医学报导

Journal Club 神经科星期四 Episode 4


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FDA 连续批准2个CGRP受体拮抗剂治疗急性偏头痛

NEJM 中国41家三甲医院参加的DIRECT-MT研究

NEJM 连续发表2种脊髓侧索硬化症在研新疗法




瑞美吉泮(rimegepant

降钙素基因相关肽(CGRP)受体位于疼痛信号通路、颅内动脉和肥大细胞中,其活化被认为在偏头痛的病理生理学中起着因果作用。例如,偏头痛发作时血清中CGRP水平升高。瑞美吉泮(rimegepant)是一种新型的口服、小分子血管舒张剂-CGRP受体拮抗剂。2020年2月,FDA批准瑞美吉泮用于治疗偏头痛急性发作。

《随机对照研究:瑞美吉泮治疗急性偏头痛的3期临床研究》Lancet,2020年8月 (1)

在这项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的第三期试验中,纳入偏头痛病史≥1年的、偏头痛患者1466人,被随机分配接受瑞美吉泮口腔崩解片75mg 和安慰剂治疗。

给药后2小时,瑞美吉泮口腔崩解片在止痛方面优于安慰剂(21%对11%,p<0·0001)和最恼人的症状消失比例分别为35%和27%(p=0·0009)。最常见的不良反应是恶心和尿路感染。

结论:在偏头痛的急性治疗中,75mg瑞美吉泮口腔崩解片比安慰剂更有效。


乌布吉泮(ubrogepant

乌布吉泮(ubrogepant)是一种新型的口服、小分子血管舒张剂CGRP受体拮抗剂。2019年12月,FDA批准乌布吉泮用于治疗偏头痛急性发作。

《随机对照研究:乌布吉泮治疗急性偏头痛的临床研究》New England Journal of Medicine,2019年12月 (2)

这项随机对照研究中,招募患有偏头痛的成年人1672人,随机接受安慰剂、50mg乌布吉泮、或100mg乌布吉泮治疗单一偏头痛发作。

给药两小时后,三组中疼痛症状缓解的比例分别为11.8%、19.2% (P=0.002)和21.2%(P<0.001)。给药两小时后,最恼人的症状消失的比例分别为27.8%、38.6%(P=0.002)和37.7%(P=0.002)。最常见的不良事件是恶心、嗜睡和口干。

结论:急性偏头痛治疗中,乌布吉泮比安慰剂更有效。




缺血性脑卒中的介入治疗

缺血性脑卒中有3种主要类型:动脉局部原位阻塞(可由动脉硬化、动脉夹层、动脉炎或纤维肌性发育不良等导致,可并发血栓);栓塞(身体其他部位的血栓脱落);全身性灌注不足。

急性缺血性脑卒中患者尽早恢复血流,包括静脉用组织纤溶酶原激活剂(tPA)和机械取栓术,这都是挽救尚未梗死的缺血脑组织最为有效的方法。完成上述治疗的时间很有限,tPA需在症状发作后4.5小时以内,机械取栓术需在症状发作后6小时以内。


《DIRECT-MT研究:取栓术联合和不联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的比较》New England Journal of Medicine,2020年5月 (3)

DIRECT-MT研究是中国41家学术型三级医院开展了一项临床研究,目的是对取栓术联合或不联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中进行疗效评估。本研究将发病在4.5小时以内的、前循环急性大血管闭塞性、缺血性卒中患者,按照1∶1的比例随机分配至直接取栓组(单独血管内取栓术)和联合治疗组(取栓术前启动阿替普酶静脉溶栓,阿替普酶按照0.9mg/kg剂量给予)。研究采用非劣效性设计,共有656例患者被纳入研究。

单独血管内取栓术不劣于阿替普酶静脉溶栓联合血管内取栓术;但直接取栓组在术前血管再通的比例(2.4% vs. 7.0%)和总体再通的比例(79.4% vs. 84.5%)低于联合治疗组。直接取栓组和联合治疗组的90日死亡率分别为17.7%和18.8%。

结论:在中国,发病4.5小时以内的、急性前循环大血管闭塞性的、缺血性卒中患者,基于20%的可信界值,单独取栓术的功能性结局不劣于阿替普酶静脉溶栓联合取栓术。


《评论:取栓术前溶栓治疗——是溶栓还是相信DIRECT-MT》New England Journal of Medicine,2020年5月 (4)

研究证明,24小时内的急性缺血性卒中患者,取栓术是安全而有效的。阿替普酶溶栓后取栓术的潜在优势在于:(1)这样可能使血管再通更早、更完全,特别在手术延迟或装置难以触及血栓的情况下;(2)将手术期间、移向远端血管的血栓碎片溶解,并使血管于术前再通。但是,静脉注射溶栓药可能延误手术、增加出血的风险和费用。

DIRECT-MT研究表明,就功能性结局而言,直接介入手术不劣于联合溶栓治疗。虽然联合溶栓,血管再通比例高,但是对于血管再通的总时间及脑出血的发生率,两组之间没有显著差异。在大多数卒中试验中,除了年轻和卒中程度较轻之外,再灌注较早和较完全是临床结局良好的预测指标。但是在DIRECT-MT研究中,联合静脉溶栓提高再灌注率,但并未转化为临床获益,其原因尚不明了。一种可是溶栓和取栓术之间的间隔时间太短,静脉溶栓药缺乏足够的起效时间;而在临床实践中,溶栓在初级卒中中心开始,综合性卒中中心取栓,间隔2小时或更长。本项试验中,80%以上的患者获得再灌注,但功能恢复良好的患者仅有36.6%和其他试验相比偏低;可能是由于中国患者的颅内动脉粥样硬化发生率高于白种人患者,因此取栓术的疗效可能会有所不同。另外,DIRECT-MT试验宣告非劣效性的界值宽松,置信区间无法排除联合治疗组约20%的治疗获益。

总之,在没有更多数据之前,仍然应当遵循当前的治疗指南,即建议所有符合指征的患者在取栓术前接受阿替普酶治疗。




《EXTEND-IA TNK研究第二部分:大血管闭塞的、缺血性脑卒中患者取栓前静脉注射替奈普酶的剂量对脑再灌注的影响》JAMA,2020年2月 (5)

研究的目的是探讨在大血管闭塞的、缺血性脑卒中患者中,血管内取栓前使用0.40 mg/kg或0.25 mg/kg替奈普酶是否能安全改善再灌注。这项随机、开放标签的研究中,纳入颈内动脉颅内段、基底动脉或大脑中动脉闭塞的、4.5小时内静脉溶栓的患者300例,在血管内取栓前一次性给予替奈普酶0.40 mg/kg或0.25 mg/kg。

两组中,再灌注>50%的比例均为19.3%(P = 0.89),全因死亡率或有症状的颅内出血的发生率均无显著差异。

结论:大血管闭塞缺血性卒中患者中,替奈普酶0.40 mg/kg剂量并不比使用0.25 mg/kg剂量具有优势。


《队列研究:溶栓门针时间与急性缺血性卒中患者1年死亡率和再入院的相关性》JAMA,2020年6月  (6)

缺血性卒中时,缩短溶栓门针时间可以降低出院时的死亡率和3个月的功能结果,该研究的目的是评价其是否能改善长期预后。研究纳入≥65岁的、患急性缺血性卒中的、4.5小时内接受溶栓的患者共61426人, 平均年龄是80岁,43.5%为男性,门针时间平均65分钟。

门针时间超过45分钟,与45分钟内接受溶栓的患者相比,他们的全因死亡率显著升高(35.0% vs 30.8%)、全因再入院率显著升高(40.8% vs 38.4%),全因死亡率+再入院率显著升高(56.0% vs 52.1%) 。门针时间超过60分钟,与60分钟内接受溶栓的患者相比,全因死亡率显著升高(35.8% vs 32.1%),再入院率显著升高(41.3% vs 39.1%),全因死亡率+再入院率显著升高(56.8% vs 53.1%)。入院后90分钟内,门针时间每增加15分钟,全因死亡率均显著升高;但90分钟后,没有这样的相关性。

结论:≥65岁的急性缺血性卒中患者中,溶栓治疗的门针时间短与全因死亡率低和1年再入院率低相关。


《前瞻性观察行研究:急性缺血性卒中患者接受取栓术后的生活质量》Neurology,2020年7月(7)

德国研究者在连续的504例急性卒中、接受取栓术的患者(中位年龄,76岁)中开展了一项单中心、前瞻性、观察性研究,他们利用EuroQoL五维(EQ-5D)问卷分析了患者报告的健康相关生活质量(HRQoL)。本研究中患者的美国NIH卒中量表中位评分为15分,58%在取栓术前接受过溶栓治疗,33%达到了功能独立。

第90日时,未死亡患者的人数为377;在EQ-5D问卷评估的五个维度中,分别有以下比例的患者诉生活质量不佳:日常活动(66%)、活动能力(57%)、自理(50%)、疼痛/不适(42%)和焦虑/抑郁(41%);只有22%的患者认为生活质量在各个方面都较满意。与改良Rankin量表评分之间,关联最强的维度是日常活动、自理和活动能力。达到较高EQ-5D评分,也就是达到较好生活质量的独立预测因素包括:年轻、卒中前改良Rankin量表评分较低、NIH卒中量表评分较低、取栓术前接受了溶栓治疗以及血管再通取得成功。

结论:应关注患者卒中后的多项结局,包括运动结局、疼痛不适、焦虑/抑郁等。





肌萎缩侧索硬化

托夫生(Tofersen

肌萎缩侧索硬化患者中,2%是有超氧化物歧化酶1(SOD1)编码基因突变所致。此次研究的新药托夫生(Tofersen)是一种反义寡核苷酸,介导SOD1信使RNA的降解,从而减少SOD1蛋白的合成。2020年7月New England Journal of Medicine发表了该药的1-2期临床研究,目前托夫生的III期临床试验正在进行中。

《反义寡核苷酸托夫生治疗SOD1突变的肌萎缩脊髓侧索硬化患者的1-2期临床试验》New England Journal of Medicine,2020年7月 (8)

本研究托夫生鞘内给药治疗SOD1突变所致的肌萎缩侧索硬化(ALS)。各治疗组(20 mg、40mg、60 mg或100 mg)和安慰组接受为期12周的5次鞘内给药。治疗组有4例脑脊液白细胞计数增加,5例出现脑脊液蛋白升高,治疗组和安慰剂组均出现呼吸衰竭相关的死亡。100 mg托夫生组和安慰剂组之间,第85日的脑脊液中SOD1浓度下降了33%,且血浆和脑脊液中的、磷酸化神经丝重链和轻链的浓度有所降低。但是某些患者出现病情快速进展的情况,因此虽然有证据提示100 mg托夫生治疗组中,功能评分、肺活量和手持测力计评分的下降速度减缓,但尚无法根据这些描述性结局得出结论。

结论:在最大剂量托夫生组中,患者脑脊液SOD1有显著下降,但这项研究参与者少,治疗和随访时间短,疗效结局属于探索性结局,仍需进一步研究验证。


腺相关病毒和微RNA

针对有SOD1编码基因突变的人群,通过腺相关病毒单次鞘内注射的方法,利用腺病毒为载体将微小RNA转染到脊髓中,使突变基因沉默,减少SOD1蛋白的合成。

《利用腺相关病毒和微小RNA抑制SOD1治疗家族性肌萎缩侧索硬化》New England Journal of Medicine,2020年7月 (9)

该研究纳入了2位有超氧化物歧化酶1编码基因(SOD1)突变的2位有家族性肌萎缩侧索硬化的患者。

1位患者是22岁男性,2017年2月开始出现左腿无力,他的母亲也有同样的SOD1错义突变,45岁时死于ALS。2017年7月接受一次鞘内给药,在治疗过程中左上肢和右下肢运动能力有改善,但15.6个月后死于呼吸衰竭。尸检在颈髓和腰骶髓实质中检测出AAV-miR-SOD1病毒基因组,脑脊液的SOD1水平在基线、第8周和第41周时分别时120ng/mg、102ng/ml和120ng/ml。

另1位患者是56岁男性,有家族史,2013年起病。2018年9月接受鞘内注射AAV-miR-SOD1载体基因组,目前治疗90周病情稳定。

结论:仍需更多研究来确定这一疗法的有效性。




COVID-19

《COVID-19的潜在并发症——格林巴利综合征》New England Journal of Medicine,2020年6月 (10)

从2020年2月28日至3月21日,意大利北部三家医院发现5例COVID-19患者出现了格林巴利综合征,4例患者首发症状是下肢无力,1例患者的首发症状是双侧面瘫及之后的共济失调和感觉异常。其中4例患者在3~4天内发展成全身松弛性四肢轻瘫或瘫痪;其中3例患者接受了机械通气。格林巴利综合征的症状的出现时间是COVID-19发病后5~10日。无任何患者出现自主神经功能障碍。医生测定了2例患者的脑脊液蛋白水平,2例患者均正常。全部5例患者的白细胞计数均<5/mm3,并且脑脊液SARS-CoV-2阴性。2例患者的电生理检查结果与轴突型GBS相符,2例与脱髓鞘相符。所有患者均接受了免疫球蛋白静脉用药,其中1例患者还接受了血浆置换。经过4周治疗,2例患者仍在重症监护病房,2例患者在接受物理治疗,1例患者已出院并且可独立行走。

讨论:与GBS相关的最常见感染是空肠弯曲杆菌以及巨细胞病毒、EB病毒和寨卡病毒等病毒感染。格林巴利综合征是在SARS-CoV-2感染患者中观察到的神经系统并发症之一。这个小型临床观察试验仍需进一步的研究阐明其中病理生理学关联。




参考文献

1.Croop R, Goadsby PJ, Stock DA, Conway CM, Forshaw M, Stock EG, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10200):737-45.

2.Dodick DW, Lipton RB, Ailani J, Lu K, Finnegan M, Trugman JM, et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine. New England Journal of Medicine. 2019;381(23):2230-41.

3.Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, et al. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke. N Engl J Med. 2020;382(21):1981-93.

4.Albers GW. Thrombolysis before Thrombectomy - To Be or DIRECT-MT? N Engl J Med. 2020;382(21):2045-6.

5.Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, et al. Effect of Intravenous Tenecteplase Dose on Cerebral Reperfusion Before Thrombectomy in Patients With Large Vessel Occlusion Ischemic Stroke: The EXTEND-IA TNK Part 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;323(13):1257-65.

6.Man S, Xian Y, Holmes DN, Matsouaka RA, Saver JL, Smith EE, et al. Association Between Thrombolytic Door-to-Needle Time and 1-Year Mortality and Readmission in Patients With Acute Ischemic Stroke. JAMA. 2020;323(21):2170-84.

7.Deb-Chatterji M, Konnopka A, Flottmann F, Leischner H, Fiehler J, Gerloff C, et al. Patient-reported, health-related, quality of life after stroke thrombectomy in clinical practice. Neurology. 2020;95(12):e1724-e32.

8.Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, Andersen PM, Atassi N, Bucelli RC, et al. Phase 1–2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine. 2020;383(2):109-19.

9.Mueller C, Berry JD, McKenna-Yasek DM, Gernoux G, Owegi MA, Pothier LM, et al. SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. New England Journal of Medicine. 2020;383(2):151-8.

10.Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, Ruiz L, Invernizzi P, Cuzzoni MG, et al. Guillain–Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. New England Journal of Medicine. 2020;382(26):2574-6.




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