FDA 连续批准2个单抗治疗视神经脊髓炎

JAMA 服用维生素D3或阿斯匹林均不能降低抑郁症的风险

Nature Neuroscience 夜间光照诱导的类抑郁行为

在《神经科星期四 Episode 24》中，和大家介绍了抗补体蛋白C5单克隆抗体依库珠单抗（eculizumab），2019年6月被批准用于治疗水通道蛋白阳性的神经脊髓炎谱系障碍。2020年，又有两个新型的单克隆抗体上市用于治疗视神经脊髓炎。简单回顾一下：视神经脊髓炎谱系障碍（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）是一种复发性自身免疫性炎症性疾病，通常影响视神经和脊髓。至少三分之二的病例水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）和补体介导的中枢神经系统损伤有关。

沙利珠单抗（satralizumab）

沙丽珠单抗（satralizumab）是抗IL-6受体的单克隆抗体，当联用免疫抑制剂治疗时，可降低视神经脊髓炎谱系障碍患者复发的风险。2020年8月，沙利珠单抗被FDA批准用于治疗水通道蛋白-4抗体阳性的、视神经脊髓炎患者。

《随机双盲对照研究：沙利珠单抗单药治疗视神经脊髓炎的安全性和有效性的3期试验》Lancet Neurology，2020年5月 (1)

这项研究评估了沙丽珠单抗单药治疗视神经脊髓炎患者的安全性和有效性。在这个III期、双盲、安慰剂对照、平行组试验中，纳入了水通道蛋白-4抗体阳性或阴性的成年患者，参与者被随机分配（2:1）在第0、2、4周接受沙丽珠单抗120mg皮下注射或安慰剂，此后每4周接受一次注射。同时停止服用免疫抑制剂。

共纳入168名参与者，随访期间，30%治疗组患者和50%对照组患者出现复发。两组间严重不良事件和导致停药的不良事件发生率相似。

结论：与安慰剂相比，沙丽珠单抗单药治疗降低了视神经脊髓炎的复发率，具有良好的安全性。

英必珠单抗（inebilizumab）

英必珠单抗是CD19单克隆抗体，本研究旨在研究CD19单抗在降低视神经脊髓炎中的有效性和安全性。2020年6月，FDA已批准英必珠单抗上市，用于治疗视神经脊髓炎。

《N-MOmentum研究：英必珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系障碍的2/3期试验》Lancet，2019年10月 (2)

这是一项多中心、双盲、随机安慰剂对照2/3期研究。参与者被随机分配到300mg 英必珠单抗或安慰剂组，在第1天和第15天接受用药。

共招募230名参与者治疗组中12%的患者随访期间复查，安慰剂组39%出现复发（p < 0·0001）。治疗组中72%的患者和安慰剂组73%的患者出现不良反应。

结论：与安慰剂相比，英必珠单抗降低了视神经脊髓炎的复发的风险，具有潜在的应用价值。

出血性脑卒中

出血性脑卒中一般来源于微动脉或小动脉，出血直接进入脑组织，形成局限性血肿。最常见的原因包括：高血压、脑外伤、全身出血倾向、淀粉样脑血管病及血管畸形。不常见的原因包括：肿瘤内出血、动脉瘤破裂及血管炎。

《ARUBA研究：未破裂脑动静脉畸形的介入治疗与单独药物治疗的试验的最终随访》Lancet Neurology，2020年7月(3)

是一项多国、多中心的随机试验，旨在评估被诊断为未破裂脑动静脉畸形的成年患者中，病变经过评估适合通过介入手术可以根除病变的情况下，介入治疗还是单独药物治疗效果更好。在预先指定的中期分析：显示在预防症状性卒中或死亡方面，单独药物治疗优于药物治疗和介入治疗的联合治疗组，在平均33·3个月的随访中停止了随机化。研究继续随访平均50.4个月后，单纯药物治疗组的死亡或症状性卒中发生率（3.39/每100人年）低于介入治疗的患者（12·32/100人年）。药物治疗组2例，介入治疗组4例死亡。与介入治疗相比，分配到药物治疗的患者的不良事件较少。结论：经过长期的随访，ARUBA显示在预防未破裂的脑动静脉畸形患者的死亡或症状性卒中方面，单纯的医疗管理仍优于介入治疗。

《评论：未破裂的脑动静脉畸形的治疗策略》Lancet Neurology，2020年7月 (4)

动静脉畸形是青壮年脑出血的主要原因。当它还没有引起癫痫、局灶性神经缺损的时候，有时偶然在影像学检查中被发现，在这些未破裂的病例中，通过介入治疗栓塞或切除动静脉畸形以及相关动脉瘤，可能可以降低颅内出血的长期风险，但是在随机试验中缺乏风险和收益平衡的证据。

《随机对照研究：院外氨甲环酸治疗对中重度外伤性脑损伤患者神经功能预后的影响》JAMA，2020年9月 (5)

研究的目的是评估中重度外伤性脑损伤2小时内，院外予氨甲环酸治疗对神经学结果的影响。研究纳入年龄≥15岁、Glasgow昏迷评分<12分、收缩压≥90mmHg的、脑外伤的患者共966人，受伤后2小时内，接受院内外各接受1g氨甲环酸治疗、或院外2g氨甲环酸+院内安慰剂治疗、或院内外安慰剂治疗。参与者平均年龄42岁，74%为男性，格拉斯哥昏迷评分平均分8分，819名（84.8%）患者完成6个月的随访。

6个月时，65%的氨甲环酸组和62%的安慰剂组患者神经功能评估良好（差异为3.5%，无统计学意义）。28天死亡率组间无统计学差异（14% vs 17%，p=0.26），6个月残疾评分无显著差异（6个月残疾评定量表评分氨甲环酸组6.8 ，安慰剂组为7.6，P<0.26）；6个月颅内出血组间无统计学差异（氨甲环酸组16%，安慰剂组为20%，p=0.29）。

结论：中重度脑外伤患者中，氨甲环酸治疗对6个月时神经系统预后无显著改善。

《观察性研究：神经危重症患者正常高频颅内压及治疗阈值分析》JAMA Neurology，2020年10月 (6)

尽管颅内压在神经危重症护理中很重要，但正常颅内压值和应开始治疗的精确颅内压阈值仍不确定。研究目的提高对正常颅内压的认识，确定治疗阈值。研究纳入了旧金山总医院一级创伤中心的神经危重症患者，共523人，其中男性占70%，创伤性脑外伤占72%。

发病后30天内，颅内压以8~9mmHg最为常见，可能反映了颅内压的正常值。弹性净回归分析提示，当颅内压>19mmHg时，死亡率显著升高。这一结果在全部参与者中、或创伤性脑损伤患者中，或创伤性脑外伤后接受了颅骨切除术的患者中，是一致的。颅内压值>19mmHg与死亡率相关，而颅内压<19mmHg与存活率相关。

结论：本研究提供了对正常颅内压的建议。研究发现，当颅内压差超过阈值19mmHg时，死亡率升高。

抑郁症

“抑郁”一词有多种用法，可以指一种心境状态、一种综合征或者一种独特的临床精神障碍。其中单相抑郁障碍根据综合征标准来定义，诊断基于病史和检查，采集病史时必须关注自杀意念和行为。

对于单相重性抑郁，建议药物治疗加心理治疗。目前常用的抗抑郁药包括：5-HT再摄取抑制剂（SSRI，如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林），5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，如文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、度洛西汀），5-HT调节剂（如奈法唑酮、曲唑酮、维拉唑酮、沃替西汀）和非典型抗抑郁药（如安非他酮、米氮平）；第一代的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，不再是首选。

《系统综述和荟萃分析：单独使用PHQ-2和联合使用PHQ-9检测重度抑郁症的准确性》JAMA，2020年6月(7)

患者健康问卷抑郁模块（PHQ-9）是一个9个项目的自我管理工具，用于检测抑郁和评估抑郁的严重程度。PHQ-2由PHQ-9的前2个项目组成，用来评估抑郁情绪和快感缺乏的频率，可以用于筛查患者。研究的目的是评价PHQ-2单独使用及联合PHQ-9检测重度抑郁症的准确性。

研究纳入100个研究，涉及44 318参与者及4572例重度抑郁症患者，平均年龄49岁，59%为女性。采用半结构化访谈的研究中，PHQ-2评分以2分为界的敏感性和特异度分别为0.91和0.67，以3分为界的敏感性和特异度分别为0.72和0.85。半结构化采访的敏感性显著高于全结构化采访。半结构化访谈的受试者工作特征曲线下面积为0.88，完全结构化访谈的受试者工作特征曲线下面积为0.82，微访谈的受试者工作特征曲线下面积为0.87，亚组间无显著差异。在半结构化访谈中，PHQ-2≥2且PHQ-9≥10的敏感性为0.82，PHQ-9≥10的敏感性为0.86，无显著差异；联合评分虽然特异性显著升高、但升高幅度很小（0.87 vs 0.85）。先使用PHQ-2评分进行抑郁患者筛查，则57%的患者不需要完成全部的PHQ-9问卷。

结论：PHQ-2评分 (截点≥2）和PHQ-9评分（截点≥10）相结合的研究，比单独使用PHQ-9评分（截点≥10）相比，具有相似的敏感性、但特异性更高。

《VITAL-DEP研究：长期的补充维生素D3不能降低抑郁症的风险》JAMA，2020年8月(8)

一直以来，人们认为25-羟维生素D缺乏与老年抑郁症发作相关，但长期、高剂量的补充维生素D3是否可以降低抑郁风险、改善情绪评分并不清楚。来自麻省总院、哈佛大学医学院的研究人员招募了18353名，年龄≥50岁的参与者，其中16657人无抑郁症但有抑郁风险，1696人有抑郁症且有抑郁复发的风险。随机分配到维生素D3 2000 IU组、和鱼油组或安慰剂组，中位治疗时间为5.3年。

研究发现，相比安慰剂，维生素D3治疗不能降低抑郁风险或抑郁症状，不能降低抑郁发生率或复发率，与情绪改善无关。

结论：本研究不支持在成年人中使用维生素D3来预防抑郁症。

《随机对照研究：阿司匹林不能预防老年人中抑郁症的发生》JAMA Psychiatry，2020年6月 (9)

这项双盲试验的目的是，确定低剂量阿司匹林（100mg）对健康老年人群体患抑郁症风险的影响。参与者包括澳大利亚70岁以上的所有种族的老年人，以及美国70岁以上白人和65岁以上的黑人和西班牙裔老年人，研究人员共招募了19114名参与者进入研究，随机接受阿司匹林和安慰剂治疗，平均随访时间平均为4.7年。

阿司匹林组和安慰剂组的参与者，每年就诊时，其流行病学研究中心抑郁症10项（CES-D-10）量表评分≥8分的比例并没有显著差异；平均年事件发生率分别为70.4次/千人年、和69.1次/千人年（p=0.54）。

结论：研究并未证实在相对健康的老年人群体中，低剂量的阿司匹林能降低抑郁症风险。但仍需要深入研究来解析为何低剂量的阿司匹林无法预防抑郁症

《INDEPENDENT研究：合作护理模式对印度抑郁症和糖尿病患者抑郁症状、糖化血红蛋白、血压和血清胆固醇的影响》JAMA，2020年8月 (10)

研究的目的是评估协作治疗与常规治疗是否能降低糖尿病和抑郁症成人患者的、抑郁症状和代谢指数。这项研究在印度4家不同社会经济背景的诊所中开展，招募了2型糖尿病患者404人，平均年龄53岁。入组要求包括：患者健康问卷-9的评分≥10分、糖化血红蛋白≥8%、收缩压≥140mm Hg、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4mmol/L。参与者随机被分入干预组和对照组。干预组的患者接受了12个月的自我管理指导和24个月的随访，这些指导主要来自护理协调人员、帮助医生调整治疗方案的电子健康系统、专科医生的定期病历回顾；对照组的患者仅接受常规治疗和24个月的随访。主要结果定义为：24个月时抑郁量表（SCL-20）下降≥50%、糖化血红蛋白下降≥0.5%、收缩压降低≥5 mmHg和LDL-C降低≥0.26mmol/L。

随访24个月后，在干预组和对照组中，达到主要结果的患者比例显著高于对照组（71.6% vs 57.4%），心血管事件或住院发生率分别为2.0%和3.4%，卒中发生率分别为0和1.4%、死亡率分别为1.0%和3.4%，严重低血糖发生率分别为4.1%和0。

结论：在印度的糖尿病和抑郁症患者中，与常规治疗相比，为期12个月的协作治疗干预在24个月的抑郁症状和代谢指数的综合测量方面取得了统计上的显著改善。需要进行进一步的研究，以了解研究这种获益在其他低收入和中等收入卫生保健机构的普遍性。

抑郁症

《基础研究：一种昼夜节律门控的神经通路介导夜间光照诱导的类抑郁行为》Nature Neuroscience，2020年6月 (11)

众所周知，白天使用光疗具有抗抑郁的作用，但晚上过度暴露在光线下与抑郁相关。其中光线影响的昼夜差异的神经机制尚不清楚。

来自合肥大学的研究者发现，在小鼠身上使用夜光灯，虽然不影响昼夜节律，但能诱导类似抑郁的行为。从感光性视网膜神经节细胞，通过一条神经通路，从背侧缰绳旁核（dorsal perihabenular nucleus，dpHb）到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）介导这一效应。重要的是，背侧缰旁核受到昼夜节律的控制，在晚上比在白天更容易兴奋。这说明该神经通路在夜间优先传导光信号，从而介导小鼠的抑郁样行为。

结论：这一发现可能部分解释工业世界普遍的夜间照明对心理健康的影响。

多发性硬化

《随机对照研究：钩虫治疗复发性多发性硬化》JAMA Neurology，2020年9月  (12)

研究表明肠道蠕虫可以诱导免疫反应，从而预防多发性硬化症(MS)。这项研究的目的是确定钩虫治疗是否影响磁共振成像(MRI)活动和T调节细胞的功能。这个为期9个月、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入71例复发性多发性硬化患者，随机接受美洲钩虫幼虫干预或安慰剂干预，66名患者(93.0%)完成了试验。

第9个月，头颅磁共振两组间新发、扩大、增强病灶的中位累积数没有显著差异，钩虫组CD4+CD25++CD127- T细胞百分率升高显著升高（分别为4.4%和3.9%，P = 0.01)。钩虫组患者出现更多的应用部位皮肤不适外，两组之间的不良事件没有差异。

结论：钩虫治疗多发性硬化没有达到预期的疗效，但钩虫感染增加了T调节细胞，证实了钩虫的免疫生物学作用。

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