FDA 批准降钙素基因相关肽单抗用于预防偏头痛和丛集性头痛的发作

JAMA Neurology 妊娠与临床孤立综合征发病的关系

J Am Coll Cardiol 复杂的颈动脉斑块是引起隐源性卒中的一个原因

Nature子刊 颅内恶性肿瘤的无创检测

Nature子刊 合成纳米颗粒治疗胶质母细胞瘤

加那珠单抗（galcanezumab）

降钙素基因相关肽（CGRP）受体位于疼痛信号通路、颅内动脉和肥大细胞中，其活化被认为在偏头痛的病理生理学中起着因果作用。加那珠单抗（galcanezumab）是一种CGRP单克隆抗体。和此前在《神经科星期四 Episode 4》中介绍的治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂包括：瑞美吉泮（rimegepant）和乌布吉泮（ubrogepant）；以及《神经科星期四 Episode 14》中介绍的预防偏头痛发作的依替尼单抗（eptinezumab）属于一类药物。2018年9月，FDA批准加那珠单抗用于预防偏头痛发作；2019年6月，FDA批准加那珠单抗用于预防丛集性头痛发作。

《CONQUER研究：加那珠单抗预防偏头痛的安全性和有效性的3b期临床研究》Lancet Neurology，2020年10月 (1)

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期研究，纳入2到4类偏头痛预防药物无效的患者655例，患者年龄在18-75岁之间，有发作性或慢性偏头痛，在50岁之前发生偏头痛，入组后随机接受安慰剂或加那珠单抗（120mg q1m * 3m）。在1-3个月期间，加那珠单抗治疗的患者偏头痛发作天数比安慰剂显著减少。与基线相比，加那珠单抗组每月平均少4·1天，而安慰剂组每月平均少1·0天（p < 0·0001）。加那珠单抗和安慰剂之间治疗紧急不良事件的类型和数量相似。

结论：加那珠单抗在偏头痛的预防治疗方面优于安慰剂，并且在以前的多个标准预防治疗失败的患者中有良好的耐受性。 

《加那珠单抗预防发作性丛集性头痛的临床研究》New England Journal of Medicine，2019年7月(2)

阵发性丛集性头痛是一种神经功能障碍，其特征是每天头痛发作，持续数周或数月。共招募患者106人，随机分配接受加那珠单抗（300mg）或安慰剂组。基线期每周丛集性头痛的平均发作次数，加那珠单抗组为17.8，安慰剂组为17.3。在第1至3周中，加那珠单抗组每周平均减少为8.7次，而安慰剂组为5.2次（P =0.04）。在第3周，头痛频率降低≥50%的患者，加那珠单抗组为71%，安慰剂组为53%。除了加那珠单抗组8%的患者有注射部位疼痛外，不良事件发生率在组间没有实质性差异。

结论：与安慰剂相比，在首次注射后的1-3周内，加那珠单抗300mg ip降低了偶发性丛集性头痛的发作频率。

多发性硬化

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。 多发性硬化症主要的模式和病程可以分为以下几种临床亚型：临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、和原发进展型（PP）。 

《前瞻性队列研究：妊娠与临床孤立综合征发病的关系》JAMA Neurology，2020年12月 (3)

多发性硬化症常诊断于育龄妇女，但妊娠是否能延迟脱髓鞘或临床孤立综合征（CIS）的首次发作尚无共识。研究的目的是探讨妊娠与CIS发病时间的关系。这个国际、多中心、前瞻性研究纳入2557名女性，CIS发病的平均年龄为31岁，发病前46%至少有1次怀孕，43%至少有1次分娩。首次怀孕的平均年龄为23.3岁，首次分娩的平均年龄为23.8岁。与从未怀孕过的女性相比，有过怀孕和分娩经历的女性发生CIS的时间较晚，延迟3.3年（P < 0.001）。与从未分娩过的女性相比，分娩过的女性发病年龄也较晚，延迟3.4年（P < 0.001）。孕产次数与发病延迟无关。

结论：发病前怀孕和分娩与CIS发病时间之间存在关联，但与次数无关。需要进一步的研究来帮助解释怀孕和多发性硬化症发病之间关联的机制。

《前瞻性观察性队列研究：持续免疫治疗与活动性继发进展性多发性硬化症患者残疾结果的相关性》JAMA Neurology，2020年11月 (4)

研究旨在评价继发进展性多发性硬化的患者中残疾累计发生率，及是否能够通过治疗延缓残疾累积的进展。这项观察性队列研究中， 招募53680例多发性硬化的患者，其中4997例继发进展型，在1621例符合纳入条件的患者中，女性患者68.0%，发病时的平均年龄为33.9岁。共有661例（40.8%）患者在继发进展性多发性硬化期间经历了叠加性复发。早期治疗方案和残疾累计发生无关。继发进展期的高复发率与轮椅依赖的残疾风险增加有关（P = 0.009）。在继发进展性多发性硬化期间经历反复复发的患者中，抑制疾病进展的治疗与残疾进展率的降低和轮椅依赖风险的降低显著相关。

结论： 继发进展型多发性硬化症患者中，残疾进展率与早期病程和治疗方案无关，但是与疾病复发相关。

多发性硬化的治疗

多发性硬化治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMT）主要包括：抗整合素α-4单抗（那他珠单抗 natalizumab），抗CD20单抗（奥瑞珠单抗 ocrelizumab、奥法木单抗 ofatumumab、利妥昔单抗 rituximab），抗CD52单抗（阿伦单抗 alemtuzumab）、干扰素（干扰素β-1a、干扰素β1-b）、富马酸类（富马酸二甲酯 dimethyl fumarate、富马酸单甲酯 monomethyl fumarate）、鞘氨醇调节剂（芬戈莫德 fingolimod、西尼莫德 siponimod、奥扎莫德 ozanimod）、免疫抑制剂（克拉屈滨 cladribine），还可使用其他免疫抑制剂如特立氟胺（teriflunomide）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米托蒽醌等。

《OPERA I和OPERA II研究：复发相关的恶化与复发无关的进展对典型复发性多发性硬化症总体确认残疾积累的贡献》JAMA Neurology，2020年9月 (5)

奥瑞珠单抗（ocrelizumab）是一种靶向CD20+B细胞的单克隆抗体，于2017年被批准用于多发性硬化的治疗。研究旨在评价复发相关的恶化（relapse-associated worsening，RAW）和复发无关的进展（progression independent of relapse，PIRA）对证实的残疾累积（confirmed disability accumulation，CDA）的影响，并评估两种治疗方法对预后的影响。这2个相同的、3期、多中心、双盲随机临床试验中，1656人纳入分析，两组平均年龄37.2-37.1岁，随机奥瑞珠单抗组（奥瑞珠单抗 600mg ivgtt q24w）或干扰素组（干扰素 ip q3w）共96周。12周后，干扰素组和奥瑞珠单抗组的残疾累积事件发生率分别为29.6%和21.1%；24周发生率分别为22.7%和16.2%。复发无关的进展事件是12周和24周复合残疾累积事件的主要影响因素，分别占干扰素组的78.0%和80.6%，占奥瑞珠单抗组的88.0%和89.1%。

结论：大部分的残疾积累事件与明显的疾病复发无关，这挑战了目前多发性硬化复发和进展形式的临床区别。

《ORATORIO研究的事后分析：奥瑞珠单抗治疗原发性进行性多发性硬化症的长期随访》Lancet Neurology，2020年12月 (6)

ORATORIO研究是一项国际、多中心、双盲、随机对照的3期试验，招募年龄18-55岁的、原发性进行性多发性硬化症患者，随机分配奥瑞珠单抗（600mg ivgtt q24w）或安慰剂，至少120周，之后可以选择进入开放标签阶段。共451人进入完成6.5年的随访。在早期使用奥瑞珠单抗的患者，残疾进展比例较低（51.7% vs 64.8%，P=0.0018），复合进展率较低（73.2% vs 83.3%；p = 0.0023）；需要轮椅的比例较低（11.5% vs 18.9%；p = 0.0274）。在研究结束时，奥瑞珠单抗组患者T2病变体积更小（0.45% vs 13.00%， p<0.0001）和T1低信号病变体积更小（36.68% vs 60.93%， p<0.0001）。最常见的严重不良事件是感染。

结论：随访6.5年，早期、持续的奥瑞珠单抗治疗可以延缓多发性硬化的进展。

颈动脉斑块

颈动脉粥样硬化最常累及颈内动脉起始部和颈总动脉杈。斑块进展过程中可出现栓塞、血栓形成或影响血流动力学，进而引起缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。治疗方式包括：内科治疗、颈动脉内膜切除术、颈动脉支架植入术。

《CAPIAS研究：复杂的颈动脉斑块是引起隐源性卒中的一个原因》Journal of American  College of Cardiology，2020年11月 (7)

缺血性卒中的潜在病因在30%的患者中仍不清楚。本研究探讨了复杂的、非狭窄性、颈动脉斑块（CAPs）在隐源性卒中（CS）中的因果作用。这项前瞻性、 队列研究，招募了≥49岁的、急性缺血性脑卒中的患者。在234名招募的患者中，196名患者有隐源性卒中、心源性脑栓塞、小血管卒中或大血管卒中。隐源性卒中患者并发复杂性颈动脉斑块的几率，同侧显著高于对侧（31% vs 12%，P=0.0005）。同侧并发颈动脉斑块的患病率，隐源性卒中明显高于心源性脑栓塞/小血管脑卒中（31% vs 15%）； 同侧并发颈动脉斑块的患病率，隐源性脑卒中明显低于大血管脑卒中（31% vs 68%；p = 0.003）。隐源性卒中同侧颈动脉斑块富含脂质和/或坏死核心的几率，明显高于心源性脑栓塞/小血管脑卒中组（p < 0.05）。

结论：复杂的、非狭窄性颈动脉斑块是一个被低估了的卒中原因。

《隐源性卒中高分辨率成像检测和定量症状性动脉粥样硬化斑块》Stroke，2020年12月 (8)

高分辨率血管壁成像（HR-VWI）是诊断常规影像学未检出的颅内血管病变的有力工具。研究假设7T高分辨率血管壁成像可以检测被误诊为隐源性卒中患者的、脑内动脉粥样硬化斑块的存在。研究旨在评价斑块-垂体柄对比度增强率（plaque-to-pituitary stalk contrast enhancement ratio，CR）是否能用于诊断斑块，研究分析了344例隐源性卒中患者，38例患者接受了高分辨率血管壁成像检查，在374个动脉段中共发现153个颅内血管斑块。与非犯罪斑块相比，犯罪斑块具有更高的CR和同心圆形态（P≤0.001）。CR≥53作为切点诊断犯罪斑块的敏感性为78%，阴性预测值为90%。CR≥53 （P=0.008）、狭窄≥50% （P<0.001）和同心圆形态（P=0.030）是犯罪斑块的独立预测因素。

结论：7T高分辨率血管壁成像可以在怀疑有潜在血管病变的、隐源性卒中患者中，鉴别潜在颅内动脉粥样硬化疾病。犯罪斑块具有以下特征：CR≥53、狭窄严重、有同心圆形态。

《荟萃分析：无症状颈动脉狭窄患者高危斑块患病率与卒中风险》JAMA Neurology，2020年12月  (9)

目前关于无症状颈动脉狭窄的治疗仍存在争议。研究旨在对高风险斑块的患病率和同侧缺血性脑血管事件的相关年发生率提供准确的估计，提供以风险为导向的血运重建的相关性和可行性。包括64项研究，纳入20751名受试者，年龄在29 - 95岁之间，男性45%-87%。在所有参与者中，高危斑块的合并患病率为26.5%。最常见的高危斑块特征是新生血管化43.4%、回声42.3%、富含脂质坏死核心36.3%。同侧缺血性脑血管事件的总发生率为3.2/100人年，高危斑块患者发生同侧缺血性脑血管事件的发生率较高 4.3例/100人年，无高危斑块的患者仅1.2例/100人年（风险比 3.0）。在严重狭窄的亚组中，同侧缺血性脑血管事件的发生率为3.7次/100人年，高危斑块更高7.3次/100人年，无高危斑块仅组1.7例/100人年（风险比 3.2）

结论：高危斑块在无症状颈动脉狭窄患者中很常见，其发生同侧缺血性脑血管事件的相关风险显著升高。无症状颈动脉狭窄的常规评估有助于改善危险分层和优化治疗。

《无症状颈动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术与初始药物治疗的疗效比较》JAMA Neurology，2020年6月 (10)

研究目的是探讨在预防无症状颈动脉狭窄患者致死性和非致死性中风方面，早期颈动脉内膜切除术干预是否优于初始药物治疗。研究纳入接受颈动脉造影的、≥65岁的、美国退伍军人的数据，共5221例，51%接受颈动脉内膜切除术，平均年龄73-76岁，随访5年。手术组，30天内卒中或死亡（围手术期并发症）发生率为2.5%；手术组与药物治疗组相比，致命和非致命卒中的5年风险更低（5.6% vs 7.8%），无统计学差异；两组间的死亡风险无统计学差异。

结论：致命的和非致命的卒中的风险，两组差异没有统计学意义，考虑到围手术期30天的风险和卒中预防的改善，药物治疗可能是一个可接受的治疗策略。

颅内恶性肿瘤的无创检测

《基础研究：使用血浆和尿液无细胞DNA甲基化模式识别颅内肿瘤》Nautre Medicine，2020年7月 (11)

《泌尿肾内星期二37期》中， 同一组科研人员在2020年6月发表在Nature Medicine上发表的一篇论文当中，用类似的检测方法，通过血浆或者尿液的循环、游离、非细胞DNA准确识别肾细胞癌。

研究的目的是确定甲基化DNA免疫沉淀反应和高通量测序（cfMeDIP-seq）能否检测颅内肿瘤循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）。首先将弥漫胶质瘤作为脑肿瘤模型进行检测，并在60例独立患者血浆样本上生成cfMeDIP-seq谱。这些样本的数据与之前发布的cfMeDIP-seq数据进行合并，产生了9类、447个样本的数据集，通过机器学习的方法编译、整理、分成50个不同的训练单位和测试单位。300个差异甲基化区域（differentially methylated regions，DMRs）被用于区分神经胶质瘤和其他癌症。模型具有很高的敏感性和鉴别能力，可以将胶质瘤与其他癌症患者和健康人区分开来，曲线下面积=0.99；在IDH突变体中表现相似，曲线下面积=0.992。血浆cfMeDIP-seq信号总体上与相应的肿瘤组织DNA甲基化值具有良好的相关性。对另外161个样本进行了cfMeDIP-seq分析，包括孤立性脑外肿瘤（脑膜瘤、血管外皮细胞瘤）和脑内肿瘤（低级别胶质神经元瘤、IDH突变型胶质瘤、IDH野生型胶质瘤和癌症脑转移），鉴别以上肿瘤的曲线下面积分别为0.89、0.95、0.93、0.82和0.71。cfMeDIP-seq谱不仅可以检测cfDNA，还可以鉴别同源细胞谱系相似的肿瘤。

结论：研究首次应用基于血浆的液体活检方法来检测和区分临床相关的中枢神经系统肿瘤。

纳米颗粒治疗胶质母细胞瘤

《基础研究：合成蛋白纳米颗粒颅内递送治疗胶质母细胞瘤》Nature Communication，2020年11月  (12)

胶质母细胞瘤（GBM）是脑癌中最具侵袭性的一种，静脉注射的药物一直受到血脑屏障（BBB）的限制。受天然蛋白和病毒微粒穿过血脑屏障的能力启发，研究人员设计了一种合成蛋白纳米颗粒（SPNP），它将细胞穿透肽整合到聚合人血清白蛋白（HSA）上。合成蛋白纳米颗粒中含有针对STAT3（信号传导与激活转录体3）的siRNA，导致STAT3在体外和体内的下调，STAT3是与胶质母细胞瘤进展相关的中心枢纽。当与标准护理、电离辐射相结合时，这种合成蛋白纳米颗粒可使胶质瘤小鼠的体内87.5%的肿瘤消退、导致长期生存、并启动免疫系统，导致抗胶质瘤的免疫记忆。

结论：合成蛋白纳米颗粒可能成为治疗胶质母细胞瘤的一种潜在的新疗法。

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