FDA连续批准2个治疗胃肠道间质瘤的靶向药 

Nature Review 肠易激综合征的中饮食疗法的循证医学证据和机制的见解

Science子刊 生活方式和遗传因素使亚洲人易患胃癌

阿伐普替尼（Avapritinib）

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤，目前普遍认为是是由编码酪氨酸激酶受体蛋白基因（KIT）突变、或血小板源性生长因子受体 α（PDGFRα）基因激活突变所诱发。其中以KIT突变最常见，占80%；PDGFRα突变占10%，PDGFRα外显子18 D842V是最常见突变，与伊马替尼耐药相关；还有10%的患者缺少KIT或PDGFRα突变，称为野生型胃肠道间质瘤。阿伐普替尼（Avapritinib）是一种高效、选择性、口服生活性的KIT和PDGFRα抑制剂。2020年1月9日，FDA批准Avapritinib用于治疗经过基因检测确认的PDGFRα18外显子突变的不可切除（无法通过手术切除）或转移性（癌细胞扩散至身体其他部位）胃肠道间质瘤患者。

《NAVIGATOR研究：阿伐普替尼治疗PDGFRα D842V基因突变的、晚期胃肠道间质瘤的研究》Lancet Oncology，2020年7月 (1)

NAVIGATOR研究是一项两部分、开放标签、剂量递增和剂量扩大的1阶段研究。这篇文章对PDGFRA D842V突变的患者进行单独分析，并报道了研究结果。研究纳入无法手术切除的、胃肠道间质瘤患者，其中56人携带PDGFRα D842V突变，其中20位患者进入剂量递增组（即从30mg qd逐渐加量至最大耐受剂量），36位患者进入剂量扩大组（即使用最大耐受剂量）。最大耐受剂量为400mg qd，推荐剂量为300mg qd。

中位随访15·9个月，在PDGFRα D842V突变的56名患者中，9%完全缓解，79%部分缓解。治疗相关严重不良反应最常见的是贫血。在30-400mg qd的剂量下，没有观察到药物毒性；600mg qd时，两名患者出现剂量相关的不良反应。

结论：阿伐普替尼在晚期PDGFRα D842V突变的胃肠道间质肿瘤患者中具有初步的抗肿瘤活性。

瑞普替尼（ripretinib） 

瑞普替尼（ripretinib）是一种对广泛的KIT和PDGFRA基因突变激酶抑制剂。2020年5月，FDA批准瑞普替尼（ripretinib）用于晚期胃肠道间质瘤的四线治疗。

《INVICTUS研究：瑞普替尼治疗晚期胃肠间质肿瘤的3期试验》Lancet Oncology，2020年7月 (2)

这项双盲、随机、安慰剂对照的第三期研究中，纳入晚期、进展性胃肠间质肿瘤患者129人，既往均使用过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼在内的治疗。患者随机分入瑞普替尼 150mg qd或安慰剂组，随机分配到安慰剂组的患者在疾病进展时允许转到瑞普替尼组。

双盲期，瑞普替尼组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为6.3个月和1.0个月（风险比0.15，p < 0.0001）。最常见的严重不良反应包括脂肪酶升高、高血压、疲劳和低磷血症，两组发生率相似。

结论：瑞普替尼显著提高晚期胃肠道间质瘤患者的无进展生存期。

乙型肝炎

急性和慢性乙型肝炎感染均刻有不同的临床表现。急性期，临床表现可从亚临床、或无黄疸型肝炎至黄疸型肝炎，有时还会出现爆发性肝炎（<1%）；而在慢性期，临床表现从无症状携带状态、慢性肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌。

《系统回顾和荟萃分析：乙肝表面抗原实现血清学清除的HBV患者的远期结局》Clinical Gastroenterology and  Hepatology，2020年5月 (3)

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗目标是乙肝表面抗原（HBsAg）实现血清学清除。但是，HBsAg血清学清除与远期临床结局改善之间的关联性强弱尚不清楚。这项系统综述和荟萃分析，纳入了28项研究，评估了近19万条患者数据。

在近150万人-年的随访中，HbsAg血清学清除的患者出现肝癌、肝硬化失代偿、肝移植或全因死亡的发生率均低于HBsAg持续存在的患者（0.19/1,000人-年 vs. 2.45/1,000人-年）。HbsAg血清学清除，肝癌相对风险比为0.3、肝硬化失代偿的相对风险比为0.3、肝移植/死亡的相对风险比为0.2。不同研究间的异质性小，表明了研究结果的一致性。这项荟萃分析证实，实现HbsAg的血清学清除不仅可以持续改善HBV患者的肝脏相关结局，还可以降低死亡率。

结论：研究支持使用HBsAg血清学清除作为临床结局改善的有效替代指标。

乙型肝炎的治疗

急性乙型肝炎主要采用支持疗法，此外应采取适当措施预防接触者被感染。目前尚不确定急性期抗病毒治疗的绝对获益，可使用核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）单药治疗，在HBsAg转阴（连续测2次，间隔4周）后可停止治疗。

慢性乙型肝炎是否启动抗病毒治疗主要根据是否存在肝硬化、谷丙转氨酶水平和乙肝病毒DNA水平。抗病毒的药物包括干扰素（如聚乙二醇干扰素）和核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）。

《开放标签随机对照研究：使用核酸聚合物联合逆转录酶抑制剂、干扰素治疗慢性乙肝的安全性和有效性的2期临床研究》Gastroenterology，2020年6月 (4)

乙肝表面抗原被分泌到血液循环里，其中以表面抗原亚病毒颗粒为主，这种亚病毒颗粒能抑制了人体免疫系统对乙肝病毒的免疫，在慢乙肝的发生发展过程中扮演了重要角色。目前正在研究的药物REP2139和REP2165都是一种核酸聚合物（NAPs），这种核酸聚合物能抑制乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的组装和分泌。这项开放标签的2期研究的目的是评价REP2139或REP2165、联合富马酸替诺福韦（替诺福韦的前体药物，艾滋病一线逆转录酶抑制剂）和干扰素治疗乙肝抗原阴性的慢性乙肝感染者。进行24周替诺福韦抗病毒治疗后，将40例患者随机分为：治疗组（抗病毒连用干扰素和核酸聚合物），对照组（抗病毒连用干扰素），为期48周，然后对患者进行为期48周的无治疗随访。

三个药物联合治疗组的方案中，60%的患者HBsAg水平<0.05 IU/mL。在第48周的无治疗随访中，也就是近2年后，32.5%患者达到病毒学控制（HBsAg阳性、乙肝DNA<2000IU/mL、转氨酶正常），35%的患者持续功能学治愈（HBsAg<0.05IU/mL、乙肝病毒DNA无法检测、转氨酶正常）。只有一名参与者出现病毒反弹与肝硬化失代偿。两种不同的核酸聚合物REP 2139和REP 2165的治疗效果（HBsAg、anti-HBs和HBV DNA）没有差异。

结论：替诺福韦+干扰素+核酸聚合物能显著增加HBsAg转阴率，部分患者达到功能性治愈的目标。

《大规模倾向评分分析：比较替诺福韦和恩替卡韦对韩国初治慢性乙型肝炎患者肝细胞癌风险和死亡率的影响》Gut，2020年6月 (5)

研究的目的是比较替诺福韦和恩替卡韦在肝癌发病率和死亡率的风险。研究纳入3022名慢性乙肝患者。

开始抗病毒治疗后5年内，替诺福韦和恩替卡韦治疗后肝细胞癌的发生率无差异（P=0.880），在慢性肝炎肝硬化的亚组中结果也是一致的。替诺福韦和恩替卡韦治疗后全因死亡率或肝移植的发生率无差异（p=0.763），在慢性肝炎肝硬化的亚组中结果也是一致的。

结论：本研究证实了慢性乙型肝炎患者接受TDF或ETV治疗的临床效果。两种药物在肝细胞癌和肝移植的中期风险上没有差异。

《系统回顾和荟萃分析：慢性乙型肝炎使用替诺福韦和恩替卡韦的肝细胞癌发病率》Lance Gastroenterology & Hepatology，2002年10月  (6)

研究的目的是通过荟萃分析比较慢性乙型肝炎使用替诺福韦和恩替卡韦的肝细胞癌发病率。文章纳入31项研究、涉及119053名患者进行了分析。

在不匹配的研究中，恩替卡韦和富马酸替诺福韦的5年肝癌累计发病率分别为5·97%和3·06%（p<0·0001）。在匹配的8项研究中，恩替卡韦和富马酸替诺福韦的5年累计发病率分别为3.44%和3.39%（p= 0.87）。对14项变量调整后，两个方案有类似的肝癌风险（风险比 0·88）；在一项基于医院的亚组分析中，两种方案的肝癌发病率没有差异（风险比 1·03）。然而，在管理数据库研究中，富马酸替诺福韦与肝癌风险降低相关（风险比  0·67）。

结论：富马酸替诺福韦和恩替卡韦与肝癌发病的相关性没有显著差异。

肠易激综合征

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种慢性功能性胃肠病，特征为慢性腹痛和排便习惯改变而不存在器质性疾病。IBS的定义为在最近3个月内腹痛反复发作，平均每周至少一次，且至少伴有以下2项特征：腹痛与排便有关、伴排便频率改变或伴粪便性状改变。IBS分为便秘型、腹泻型、混合型和未分类型。

治疗包括膳食调节（避免产气食物、避免乳糖、避免麸质等）、对症药物治疗（止泻剂、缓泻剂）、抗焦虑抗抑郁治疗、其他治疗（如草药、针灸、粪便移植、补充酶和肥大细胞稳定剂）。

《综述：肠易激综合征的中饮食疗法的循证医学证据和机制的见解》Nature Review: Gastroenterology and Hepatology，2020年7月 (7)

饮食疗法在治疗肠易激综合征（IBS）中越来越受关注。食物在肠道内通过直接渗透作用、肠道微生物群的改变和免疫激活等途径可以导致各种胃肠道症状。特别是在无麸质饮食（gluten-free diet）以及在饮食中减少可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇的低FODMAP饮食。已有随机对照试验表明这两种饮食疗法均可以改善肠易激综合征的症状，指南推荐低FODMAP饮食治疗腹痛腹泻为主的IBS患者。

但是，设计这样的随机对照试验是具有挑战性的：（1）因为参与者需要进食那么应该如何选择对照组呢？（2）这样的研究如何进行双盲或单盲呢？这片文章还概述了饮食疗法作用的机制，包括食物在肠道内的直接影响，肠道微生物群的变化和肠道炎症，以及它的治疗作用。

《对照研究：两种饮食方法对肠易激综合征患者生活质量和胃肠症状的影响》Journal of Clinical Medicine，2020年1月(8)

这个试验纳入70例IBS患者，低FODMAP饮食组和标准饮食组的患者先完成4周的饮食干预，4周后，两组患者症状及生活治疗均有明显改善，但相比而言，低FODMAP饮食组缓解率更高，主要是腹痛和腹泻减少。低FODMAP饮食的患者再次开始正常饮食后，观察到的症状缓解仍然维持不变。

结论：对于以腹痛腹泻为主要特征的IBS患者，行低FODMAP饮食改善生活质量和胃肠道症状是一个有益的尝试。

《单盲研究：低FODMAP饮食对静止性炎症性肠病患者的影响》Gastroenterology，2020年1月 (9)

研究人员对52名患有静态克罗恩病或溃疡性结肠炎、并有持续性肠道症状的患者进行了单盲试验。

两组患者进食低FODMAPs饮食和对照饮食4周后，发现低FODMAP饮食能充分缓解肠道症状的患者比例达52%，显著高于对照组16%，生活治疗评分也显著高于对照组。接受低FODMAP饮食的患者的肠易激症状比对照组略少。但在研究期结束时采集的粪便样本中，低FODMAP饮食组患者的双歧杆菌和粪杆菌丰度明显降低。其他的微生物多样性和炎症标志物之间没有显著差异。

结论：4周低FODMAP饮食对于处理静态炎症性肠病患者的持续肠道症状，有改善作用，而且安全有效。

《随机对照研究：低聚半乳糖与低FODMAP饮食一起改善肠易激综合征症状，但减少粪便双歧杆菌》American Journal of Gastroenterology，2020年6月(10)

已知，低FODMAP饮食(LFD)可以减轻肠易激综合征(IBS)的症状和双歧杆菌，低聚半乳糖(B-GOS)可减轻肠易激综合征的症状并增加双歧杆菌。该研究旨在评估在低FODMAP饮食的同时补充低聚半乳糖是否能改善肠易激综合征的症状，同时防止双歧杆菌的减少。试验纳入69名成年IBS患者，被随机分配到对照组、低FODMAP饮食补充安慰剂组或低FODMAP饮食补充低聚半乳糖组。

4周后，LFD联合低聚半乳糖组的患者充分症状缓解率67%，显著高于对照组30%。但是，不论是否补充低聚半乳糖，低FODMAP饮食的患者粪便中双歧杆菌浓度低于对照组，且两组中无差异；粪便中放线菌、丁酸盐的比例也低于对照组，两组中无差异。

结论：联合低聚半乳糖不能防止低FODMAP饮食后引起的双歧杆菌减少问题，低FODMAP饮食减少粪便双歧杆菌、放线菌和丁酸盐，因此不建议严格长期执行这种饮食结构。

《生活方式和遗传因素使亚洲人易患胃癌》Science Advances，2020年5月 (11)

遗传因素和生活方式因素对胃癌发展的影响以及它们的种族差异，人们了解得很少。在这里，日本东京大学的研究人员对531名胃癌患者（319名亚洲人和212名非亚洲人）进行了基因组规模的跨种族分析。乙醛脱氢酶2（ALDH2）突变与饮酒后面部潮红有关，因为这一突变会导致相应的蛋白酶活性降低，造成酒精的代谢产物乙醛大量积累。这个独具特征的胃癌亚类与乙醛脱氢酶2基因突变有关，而这类人群中90%以上是亚洲人，而且这类胃癌几乎都与饮酒、吸烟相关；更有意思的是这类患者平时饮酒量并不高。研究人员还对吸烟的胃癌风险做了分析，发现：

（1）不携带基因变异的人群，吸烟和饮酒不增加胃癌风险；

（2）不饮酒的人群，吸烟不增加胃癌风险；

（3）携带基因变异同时饮酒的人群，吸烟增加胃癌风险。

同时，研究人员还发现在日本胃癌中7.4%存在E-钙粘蛋白1（CDH1）基因变异，这些突变是韩国人和日本人共有的，这表明东亚人存在共同的祖先。

结论：东亚地区胃癌高发，约五分之一的弥漫性胃癌可归因于酒精摄入和乙醛脱氢酶2或E-钙粘蛋白1基因变异，可以通过基因筛查胃癌高危人群。

参考文献

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