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Journal Club 血液科星期三 Episode 28
FDA 批准治疗慢性免疫性血小板减少症的新药
BMJ 术后血栓预防中，加压袜并不能提供额外的获益
Nature子刊 白血病治疗性疫苗的研制
阿凡波帕（avatrombopag）
阿凡波帕（avatrombopag）血小板生成素受体激动剂。在上周三《消化科星期三 Episode 23》中已经给介绍了阿凡波帕用于治疗慢性肝病合并血小板减少患者的手术前用药，可以改善血小板计数、减少出血和输血。2019年6月，该药的适应症被扩展至慢性免疫性血小板减少。
《随机对照研究：阿凡波帕治疗慢性免疫血小板减少症的3期临床研究》British Journal of Haematology，2018年11月 (1)
这个安慰剂对照、多中心、随机、双盲的3阶段的研究，目的是评估阿凡波帕20mg qd治疗成人慢性、免疫性血小板减少症的疗效。研究纳入49位患者，入组时血小板计数<30x10^9/L。
研究过程中，患者血小板计数≥50x10^9/L的累积周数，阿凡波帕组为12.4周，而安慰剂组为0（P<0.0001）；用药第8天的血小板计数≥50x10^9/L患者比例，阿凡波帕组为65.63%，安慰剂组为0（P<0.0001）。阿凡波帕使用后，慢性免疫性血小板减少症的伴随用药也显著减少。最常见的不良事件是头痛和挫伤。
结论：阿凡波帕治疗慢性免疫血小板减少症耐受性良好，疗效显著。
静脉血栓栓塞
深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）与肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的两种表现形式。VTE发病机制的主要理论称为Virchow三要素，该理论认为VTE出现在血流淤滞、内皮损伤和/或血液成分改变时。常见的危险因素包括：外科手术、长期卧床、妊娠、口服避孕药、感染、恶性肿瘤和各种遗传性易栓症。
《GAPS研究：分级加压袜作为择期手术患者药物血栓预防的辅助治疗的效果评价》BMJ，2020年3月 (2)
研究的目的是评价择期手术病人，在药物预防血栓的基础上加用分级加压袜是否提供额外的获益。这个开放、多中心、随机、对照、非劣效试验中，纳入择期手术患者1905人，随机分配至低分子肝素血栓预防组或低分子肝素+加压袜联合干预组。
90天后，两组深静脉血栓或肺栓塞的发生率无统计学差异（1.7% vs 1.4%），因此低分子肝素被证实为非劣效性。
结论：选择手术、静脉血栓栓塞风险高的患者，单纯药物预防血栓与药物联合加压袜相比，并不逊色。
《系统回顾和荟萃分析：静脉血栓栓塞的相关死亡风险》Lancet Haematology，2020年8月 (3)
静脉血栓栓塞与死亡风险增加有关，但具体死亡率尚不清楚。耶鲁大学医学院的研究人员对评估静脉血栓的、随机对照试验进行了系统回顾和荟萃分析。筛选了86项符合条件的研究，包括超过7万名患者的数据。
安慰剂组患者的静脉血栓风险明显高于抗凝/抗血小板的治疗组（风险比2.74）。但是，预防静脉血栓的治疗对死亡率的因果影响为0（对照组死亡率9·8%，治疗组的35795例患者中，死亡率为9·8%）。具体分析，对照组患者肺栓塞发生率显著升高（风险比2·22）、致死性肺栓塞发生率显著升高（风险比1·58）；但是大出血发生率显著较低（风险比0·60）。在另外一个荟萃分析中，研究人员分析34项阴性结果的研究，除了致命性肺栓塞的风险较低以外（风险比1.42，p=0.02），研究得出了相似的结果。
结论：预防静脉血栓栓塞对死亡率没有影响，因此，静脉血栓栓塞是一种常见的死亡原因的看法应予以修正。
《血浆生长分化因子15水平与未来静脉血栓栓塞的风险有关》Blood，2020年7月 (4)
生长分化因子15（Growth differentiation factor 15，GDF-15）是一种炎症和氧化应激的标志物，作者研究了生长分化因子15水平与未来发生静脉血栓栓塞风险之间的关系。
研究包括416名静脉血栓栓塞患者和848对照组。研究人员发现，随着GDF-15的升高，静脉血栓栓塞风险逐渐升高。在年龄和性别校正模型中，GDF-15值最高的四分位数（≥358 pg/mL）与最低的四分位数（<200 pg/mL）相比，静脉血栓的风险升高2.05倍。
结论：虽然高GDF-15水平与静脉血栓栓塞风险增加有关，但仍需进一步的孟德尔随机化结果表明这种关联是否是因果关系。
静脉血栓栓塞的治疗与预防
抗凝是静脉血栓栓塞的主要治疗手段，和预防手段。抗凝的目的是预防血栓复发、栓塞和死亡，这类风险在诊断后3-6个月最高。常用的药物包括肝素、低分子肝素、华法林和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）。
《GRAALL研究：成人急性淋巴细胞白血病患者的血栓栓塞预防》Blood，2020年7月(5)
接受急性淋巴细胞白血病治疗的患者有血栓形成的危险，部分原因是使用了左旋门冬酰胺酶（L-ASP），这可能与抗凝血酶形成减少相关，所以使用抗凝血酶补充治疗是比较常用的预防血栓的方式。研究人员分析了GRAALL研究中，从2006年到2014年，784名新诊断为费城染色体阳性的、成人、急性淋巴细胞白血病患者被纳入研究。
研究发现，静脉血栓栓塞的发生率为16%，其中69%发生在诱导期，其中大多数87%的患者接受了抗凝血酶补充治疗。排除了未接受左旋门冬酰胺酶治疗的、或在诱导治疗前发生血栓的患者后，补充抗凝血酶对静脉血栓栓塞率没有显著影响。研究还发现，纤维蛋白原浓缩液输注与静脉血栓栓塞风险增加有关，而输新鲜冰冻血浆则没有影响。肝素预防不能减少血栓，反而与静脉血栓栓塞风险增加有关。预防措施与3-4级出血并发症的风险增加无关。血栓出现后，再次引入左旋门冬酰胺酶治疗后，静脉血栓栓塞的复发率为3%（1/34）。
结论：在所有接受左旋门冬酰胺酶治疗的患者中，输注纤维蛋白原浓缩液应限制在少数纤维蛋白原减少的患者中使用，因为增加血栓形成的风险。在广泛补充抗凝血酶的情况下，血栓的发生仍有进展，这表明需要我们采取额外的预防措施。
《系统综述和荟萃分析：直接口服抗凝药物治疗癌症相关静脉血栓栓塞》Blood，2020年9月 (6)
本系统综述和荟萃分析比较了直接口服抗凝药（DOACs）和低分子肝素（LMWHs）在癌症相关静脉血栓患者中的疗效和安全性。
在包括2607名患者的初步分析中，与LMWHs相比，DOACs治疗后静脉血栓栓塞复发风险没有显著性降低（相对风险比 0.68，没有统计学意义）；而且，DOACs治疗后大出血的风险没有显著增加（相对风险比 1.36，没有统计学意义），非大出血的风险也没有显著增加（相对风险比 1.63，没有统计学意义）。两组之间，静脉血栓复发、大出血风险、死亡率均相似。
结论：对于癌症和急性静脉血栓栓塞患者，DOACs是一种有效的治疗选择，对出血风险较高的患者需谨慎。
《系统回顾和荟萃分析：评估门诊实体肿瘤患者预防性肝素治疗》Lancet Hematology，2020年10月(7)
肝素能降低癌症患者症状性、静脉血栓栓塞的风险，这项荟萃分析的目的是分析肝素对实体癌症患者的生存率、静脉血栓栓塞和出血发生率的影响。纳入了20个符合条件的随机对照试验中，8278名参与者的数据（低分子肝素组4139例，对照组4139例)。
荟萃分析显示，低分子肝素干预后，患者1年死亡率的调整相对风险为0·99。静脉血栓栓塞的发生率，低分子肝素组是4.0%，而对照组是7·1%。主要出血事件发生率，在低分子肝素组是1·7%，在对照组是2·1%。小出血事件发生率，低分子量肝素组是12·1%，对照组是16·6%。静脉血栓栓塞调整风险比为0·58，有统计学意义；大出血调整风险比为1·27，没有统计学意义；小出血调整风险比为1·34，有统计学意义。根据癌症类型分析，发现肺癌患者肝素治疗能获得最肯定的获益（风险比 0·59），其在整体减少静脉血栓栓塞方面占主导地位。
结论：在实体肿瘤患者中，与安慰剂或标准治疗相比，低分子肝素可以降低静脉血栓栓塞的风险，肺癌患者获益最大；虽然不会增加大出血的风险，但不能提高生存率。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤，以浆细胞中肿瘤性增殖，并产生大量单克隆免疫球蛋白为特征的疾病。常常在骨髓内增殖，导致广泛的溶骨性骨质破坏、甚至病理性骨折。常因骨痛、血或尿中发现单克隆蛋白、不明原因的贫血、高钙血症、肾衰竭就诊。少数情况下出现轻链型淀粉样变导致的肾病综合征。
常用治疗药物包括：硼替佐米（bortezomib）是26S蛋白酶体样活性的可逆抑制剂；达雷木单抗（daratumumab）是靶向CD38的单克隆抗体；来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）都是沙利度胺类似物，通过免疫调节和抑制血管新生的作用，用于治疗多发性骨髓瘤；卡非佐米（carfilzomib）是一种不可逆的、二代选择性蛋白酶体抑制剂。
新诊断的多发性骨髓瘤的治疗
对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，如果符合移植条件，那么标准治疗方案是在高剂量化疗后行自体干细胞移植。初始治疗选择有：VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），DRd方案（达雷木单抗+来那度胺+地塞米松），CVd方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松），KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松），D-VMP方案（达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松）。
《Myeloma XI研究：环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CVd方案）治疗新诊断的多发性骨髓瘤的3期试验》Lancet Haematology，2019年12月 (8)
我们旨在评估使用环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CVd方案）强化治疗方案，与不进行强化治疗的情况下，对于初始免疫调节三联治疗（英国目前的标准治疗方案）反应不佳的、新诊断的、多发性骨髓瘤患者的疗效。研究中有三个潜在的随机化：诱导治疗、强化治疗和维持治疗；这里报告强化治疗的随机结果。研究中583名患者参与了强化治疗的随机分配。在随机化之前，患者接受环磷酰胺、沙利度胺和地塞米松，或环磷酰胺、来那度胺和地塞米松的诱导治疗，并达到了部分缓解。强化治疗前，患者被随机分配到环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松组，或者分配到无强化治疗组。
中位随访29·7个月后，CVD强化治疗组无进展生存期是30个月，无强化组是20个月；CVD强化治疗组3年存活率为77·3%，无强化组为78.5%。最常见严重不良事件是中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。
结论：CVd强化治疗显著提高了新诊断的、多发性骨髓瘤患者的无进展生存，但并未提高总生存期。
《ALCYONE研究：达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）治疗新诊断的多发性骨髓瘤的3期试验》Lancet，2020年1月 (9)
新诊断的、不符合自体干细胞移植条件的、多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗、硼替佐米、美法仑联合泼尼松（D-VMP）与硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）治疗比较后，初步的3期临床结果显示其无进展生存期明显延长。在这里，研究人员报告了经过36个月以上的随访的总体的疗效和安全性。这项多中心、随机、开放标签、主动对照的3期试验中，所有706名患者均硼替佐米-美法仑-泼尼松治疗；随机分配到D-VMP组的患者，同时接受达雷木单抗治疗，直到疾病进展或严重不良反应停药。
研究观察到D-VMP组在总体生存方面有显著改善，D-VMP组与VMP组的死亡危险比为0·60；估计D-VMP组3年总生存率为78·0%，VMP组3年总生存率为67·9%。无进展生存期在D-VMP组也有显著改善（风险比0.42）。
结论：D-VMP方案延长了不适合自体干细胞移植的、新诊断的、多发性骨髓瘤患者的总体生存期。
《卡非佐米和来那度胺联合地塞米松（KRd方案）、结合自体骨髓移植治疗初发的多发性骨髓瘤的2期临床研究》Blood，2020年8月(10)
在这项2期、多中心、临床研究中，研究人员将卡非佐米、来那度胺联合地塞米松治疗（KRD）方案用于治疗新诊断的、符合自体骨髓移植条件的多发性骨髓瘤患者。
一共76名参与研究的患者接受了4个周期的KRD方案诱导、自体骨髓移植、4个周期的KRD方案巩固、10个周期的KRD方案维持治疗后。8个周期后，严格完全缓解率为60%；随着药物维持时间的延长，骨髓移植前，完全缓解率达76%。随访56个月后，5年无进展生存率和总生存率，在等待移植的患者中为72%和84%；在微小残留病灶阴性的患者中为85%和91%；在细胞遗传学高危的患者中为57%和72%。不良事件主要是中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、感染和心脏事件。
结论：KRD方案结合自体骨髓移植的治疗方案在治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者中，达到完全缓解和微小残留病灶阴性的发生率很高。延长KRd方案维持治疗有助于疾病缓解的加深，并可能延长无进展生存期和总生存期。安全性和耐受性都是可控的。
《PETHEMA/GEM2012研究：硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）在多发性骨髓瘤自体移植前的诱导治疗的3期临床研究》Blood，2019年10月(11)
研究旨在评估新诊断多发性骨髓瘤患者移植前使用的硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）方案诱导治疗的有效性和安全性。研究中458例、年龄≤65岁、新诊断的多发性骨髓瘤患者，自体干细胞移植前硼替佐米皮下注射、来那度胺和地塞米松6周期，然后行自体干细胞移植（静脉注射白消安+美法仑预处理，或单用美法仑预处理），移植术后VRD方案巩固2个周期。
在诱导期，非常好的部分缓解率在第3、4、5、6个周期分别为55.6%、63.8%、68.3%和70.4%。诱导结束后，完全缓解率为33.4%，92例高危细胞遗传学患者的完全缓解率也达到34.8%，检测不到的微小残余病变比例从诱导期（28.8%），增加到移植后（42.1%）和巩固治疗后（45.2%）。在诱导期间，最常见严重不良反应是中性粒细胞减少和感染。
结论：VRD是一种有效、且耐受良好的诱导化疗方案，在整个诱导过程和治疗过程中随着时间的延长而反应加深。
白血病治疗性疫苗
《基础研究：抗PD-1单抗和白血病相关抗原共包裹微胶囊的方法制备的治疗性白血病疫苗》Nature Biochemical Engineer，2020年10月 (12)
来自南方医科大学的研究人员发现，将白血病患者体内高表达的一种白血病相关多肽和抗PD-1单抗共同包裹在可降解聚（乳酸）微胶囊内，使之持续释放的多肽和抗体，激活注射部位的抗原呈递细胞，它们摄取白血病相关性多肽、并将抗PD-1抗体转运至淋巴结，增强特异性T细胞的扩增和细胞毒性T细胞的活化。携带人类细胞系、或患者原代细胞的白血病异种移植的小鼠模型中，在单次皮下注射此种治疗性白血病疫苗，比反复注射游离抗原、抗体，治疗效果更好。
结论：肿瘤相关肽和抗PD-1单抗的持续释放，可能是激活白血病抗肿瘤免疫反应的重要策略。
参考文献
1. Jurczak W, Chojnowski K, Mayer J, Krawczyk K, Jamieson BD, Tian W, et al. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018;183(3):479-90.
2. Shalhoub J, Lawton R, Hudson J, Baker C, Bradbury A, Dhillon K, et al. Graduated compression stockings as adjuvant to pharmaco-thromboprophylaxis in elective surgical patients (GAPS study): randomised controlled trial. BMJ. 2020;369:m1309.
3.Klemen ND, Feingold PL, Hashimoto B, Wang M, Kleyman S, Brackett A, et al. Mortality risk associated with venous thromboembolism: a systematic review and Bayesian meta-analysis. Lancet Haematol. 2020;7(8):e583-e93.
4.Hansen ES, Hindberg K, Latysheva N, Aukrust P, Ueland T, Hansen JB, et al. Plasma levels of growth differentiation factor 15 are associated with future risk of venous thromboembolism. Blood. 2020.
5.Orvain C, Balsat M, Tavernier E, Marolleau JP, Pabst T, Chevallier P, et al. Thromboembolism prophylaxis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated in the GRAALL-2005 study. Blood. 2020;136(3):328-38.
6.Mulder FI, Bosch FTM, Young AM, Marshall A, McBane RD, Zemla TJ, et al. Direct oral anticoagulants for cancer-associated venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2020;136(12):1433-41.
7.Schunemann HJ, Ventresca M, Crowther M, Briel M, Zhou Q, Noble S, et al. Evaluating prophylactic heparin in ambulatory patients with solid tumours: a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Haematol. 2020;7(10):e746-e55.
8.Jackson GH, Davies FE, Pawlyn C, Cairns DA, Striha A, Collett C, et al. Response-adapted intensification with cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone versus no intensification in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Myeloma XI): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019;6(12):e616-e29.
9.Mateos MV, Cavo M, Blade J, Dimopoulos MA, Suzuki K, Jakubowiak A, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10218):132-41.
10.Jasielec J, Kubicki T, Raje N, Vij R, Reece D, Berdeja JG, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone plus transplant in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2020.
11.Rosiñol L, Oriol A, Rios R, Sureda A, Blanchard MJ, Hernández MT, et al. Bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone as induction therapy prior to autologous transplant in multiple myeloma. Blood. 2019;134(16):1337-45.
12.Xie X, Hu Y, Ye T, Chen Y, Zhou L, Li F, et al. Therapeutic vaccination against leukaemia via the sustained release of co-encapsulated anti-PD-1 and a leukaemia-associated antigen. Nat Biomed Eng. 2020.
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FDA 批准治疗慢性免疫性血小板减少症的新药
BMJ 术后血栓预防中，加压袜并不能提供额外的获益
Nature子刊 白血病治疗性疫苗的研制
阿凡波帕（avatrombopag）
阿凡波帕（avatrombopag）血小板生成素受体激动剂。在上周三《消化科星期三 Episode 23》中已经给介绍了阿凡波帕用于治疗慢性肝病合并血小板减少患者的手术前用药，可以改善血小板计数、减少出血和输血。2019年6月，该药的适应症被扩展至慢性免疫性血小板减少。
《随机对照研究：阿凡波帕治疗慢性免疫血小板减少症的3期临床研究》British Journal of Haematology，2018年11月 (1)
这个安慰剂对照、多中心、随机、双盲的3阶段的研究，目的是评估阿凡波帕20mg qd治疗成人慢性、免疫性血小板减少症的疗效。研究纳入49位患者，入组时血小板计数<30x10^9/L。
研究过程中，患者血小板计数≥50x10^9/L的累积周数，阿凡波帕组为12.4周，而安慰剂组为0（P<0.0001）；用药第8天的血小板计数≥50x10^9/L患者比例，阿凡波帕组为65.63%，安慰剂组为0（P<0.0001）。阿凡波帕使用后，慢性免疫性血小板减少症的伴随用药也显著减少。最常见的不良事件是头痛和挫伤。
结论：阿凡波帕治疗慢性免疫血小板减少症耐受性良好，疗效显著。
静脉血栓栓塞
深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）与肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的两种表现形式。VTE发病机制的主要理论称为Virchow三要素，该理论认为VTE出现在血流淤滞、内皮损伤和/或血液成分改变时。常见的危险因素包括：外科手术、长期卧床、妊娠、口服避孕药、感染、恶性肿瘤和各种遗传性易栓症。
《GAPS研究：分级加压袜作为择期手术患者药物血栓预防的辅助治疗的效果评价》BMJ，2020年3月 (2)
研究的目的是评价择期手术病人，在药物预防血栓的基础上加用分级加压袜是否提供额外的获益。这个开放、多中心、随机、对照、非劣效试验中，纳入择期手术患者1905人，随机分配至低分子肝素血栓预防组或低分子肝素+加压袜联合干预组。
90天后，两组深静脉血栓或肺栓塞的发生率无统计学差异（1.7% vs 1.4%），因此低分子肝素被证实为非劣效性。
结论：选择手术、静脉血栓栓塞风险高的患者，单纯药物预防血栓与药物联合加压袜相比，并不逊色。
《系统回顾和荟萃分析：静脉血栓栓塞的相关死亡风险》Lancet Haematology，2020年8月 (3)
静脉血栓栓塞与死亡风险增加有关，但具体死亡率尚不清楚。耶鲁大学医学院的研究人员对评估静脉血栓的、随机对照试验进行了系统回顾和荟萃分析。筛选了86项符合条件的研究，包括超过7万名患者的数据。
安慰剂组患者的静脉血栓风险明显高于抗凝/抗血小板的治疗组（风险比2.74）。但是，预防静脉血栓的治疗对死亡率的因果影响为0（对照组死亡率9·8%，治疗组的35795例患者中，死亡率为9·8%）。具体分析，对照组患者肺栓塞发生率显著升高（风险比2·22）、致死性肺栓塞发生率显著升高（风险比1·58）；但是大出血发生率显著较低（风险比0·60）。在另外一个荟萃分析中，研究人员分析34项阴性结果的研究，除了致命性肺栓塞的风险较低以外（风险比1.42，p=0.02），研究得出了相似的结果。
结论：预防静脉血栓栓塞对死亡率没有影响，因此，静脉血栓栓塞是一种常见的死亡原因的看法应予以修正。
《血浆生长分化因子15水平与未来静脉血栓栓塞的风险有关》Blood，2020年7月 (4)
生长分化因子15（Growth differentiation factor 15，GDF-15）是一种炎症和氧化应激的标志物，作者研究了生长分化因子15水平与未来发生静脉血栓栓塞风险之间的关系。
研究包括416名静脉血栓栓塞患者和848对照组。研究人员发现，随着GDF-15的升高，静脉血栓栓塞风险逐渐升高。在年龄和性别校正模型中，GDF-15值最高的四分位数（≥358 pg/mL）与最低的四分位数（<200 pg/mL）相比，静脉血栓的风险升高2.05倍。
结论：虽然高GDF-15水平与静脉血栓栓塞风险增加有关，但仍需进一步的孟德尔随机化结果表明这种关联是否是因果关系。
静脉血栓栓塞的治疗与预防
抗凝是静脉血栓栓塞的主要治疗手段，和预防手段。抗凝的目的是预防血栓复发、栓塞和死亡，这类风险在诊断后3-6个月最高。常用的药物包括肝素、低分子肝素、华法林和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）。
《GRAALL研究：成人急性淋巴细胞白血病患者的血栓栓塞预防》Blood，2020年7月(5)
接受急性淋巴细胞白血病治疗的患者有血栓形成的危险，部分原因是使用了左旋门冬酰胺酶（L-ASP），这可能与抗凝血酶形成减少相关，所以使用抗凝血酶补充治疗是比较常用的预防血栓的方式。研究人员分析了GRAALL研究中，从2006年到2014年，784名新诊断为费城染色体阳性的、成人、急性淋巴细胞白血病患者被纳入研究。
研究发现，静脉血栓栓塞的发生率为16%，其中69%发生在诱导期，其中大多数87%的患者接受了抗凝血酶补充治疗。排除了未接受左旋门冬酰胺酶治疗的、或在诱导治疗前发生血栓的患者后，补充抗凝血酶对静脉血栓栓塞率没有显著影响。研究还发现，纤维蛋白原浓缩液输注与静脉血栓栓塞风险增加有关，而输新鲜冰冻血浆则没有影响。肝素预防不能减少血栓，反而与静脉血栓栓塞风险增加有关。预防措施与3-4级出血并发症的风险增加无关。血栓出现后，再次引入左旋门冬酰胺酶治疗后，静脉血栓栓塞的复发率为3%（1/34）。
结论：在所有接受左旋门冬酰胺酶治疗的患者中，输注纤维蛋白原浓缩液应限制在少数纤维蛋白原减少的患者中使用，因为增加血栓形成的风险。在广泛补充抗凝血酶的情况下，血栓的发生仍有进展，这表明需要我们采取额外的预防措施。
《系统综述和荟萃分析：直接口服抗凝药物治疗癌症相关静脉血栓栓塞》Blood，2020年9月 (6)
本系统综述和荟萃分析比较了直接口服抗凝药（DOACs）和低分子肝素（LMWHs）在癌症相关静脉血栓患者中的疗效和安全性。
在包括2607名患者的初步分析中，与LMWHs相比，DOACs治疗后静脉血栓栓塞复发风险没有显著性降低（相对风险比 0.68，没有统计学意义）；而且，DOACs治疗后大出血的风险没有显著增加（相对风险比 1.36，没有统计学意义），非大出血的风险也没有显著增加（相对风险比 1.63，没有统计学意义）。两组之间，静脉血栓复发、大出血风险、死亡率均相似。
结论：对于癌症和急性静脉血栓栓塞患者，DOACs是一种有效的治疗选择，对出血风险较高的患者需谨慎。
《系统回顾和荟萃分析：评估门诊实体肿瘤患者预防性肝素治疗》Lancet Hematology，2020年10月(7)
肝素能降低癌症患者症状性、静脉血栓栓塞的风险，这项荟萃分析的目的是分析肝素对实体癌症患者的生存率、静脉血栓栓塞和出血发生率的影响。纳入了20个符合条件的随机对照试验中，8278名参与者的数据（低分子肝素组4139例，对照组4139例)。
荟萃分析显示，低分子肝素干预后，患者1年死亡率的调整相对风险为0·99。静脉血栓栓塞的发生率，低分子肝素组是4.0%，而对照组是7·1%。主要出血事件发生率，在低分子肝素组是1·7%，在对照组是2·1%。小出血事件发生率，低分子量肝素组是12·1%，对照组是16·6%。静脉血栓栓塞调整风险比为0·58，有统计学意义；大出血调整风险比为1·27，没有统计学意义；小出血调整风险比为1·34，有统计学意义。根据癌症类型分析，发现肺癌患者肝素治疗能获得最肯定的获益（风险比 0·59），其在整体减少静脉血栓栓塞方面占主导地位。
结论：在实体肿瘤患者中，与安慰剂或标准治疗相比，低分子肝素可以降低静脉血栓栓塞的风险，肺癌患者获益最大；虽然不会增加大出血的风险，但不能提高生存率。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤，以浆细胞中肿瘤性增殖，并产生大量单克隆免疫球蛋白为特征的疾病。常常在骨髓内增殖，导致广泛的溶骨性骨质破坏、甚至病理性骨折。常因骨痛、血或尿中发现单克隆蛋白、不明原因的贫血、高钙血症、肾衰竭就诊。少数情况下出现轻链型淀粉样变导致的肾病综合征。
常用治疗药物包括：硼替佐米（bortezomib）是26S蛋白酶体样活性的可逆抑制剂；达雷木单抗（daratumumab）是靶向CD38的单克隆抗体；来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）都是沙利度胺类似物，通过免疫调节和抑制血管新生的作用，用于治疗多发性骨髓瘤；卡非佐米（carfilzomib）是一种不可逆的、二代选择性蛋白酶体抑制剂。
新诊断的多发性骨髓瘤的治疗
对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，如果符合移植条件，那么标准治疗方案是在高剂量化疗后行自体干细胞移植。初始治疗选择有：VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松），DRd方案（达雷木单抗+来那度胺+地塞米松），CVd方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），VTd方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松），KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松），D-VMP方案（达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松）。
《Myeloma XI研究：环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CVd方案）治疗新诊断的多发性骨髓瘤的3期试验》Lancet Haematology，2019年12月 (8)
我们旨在评估使用环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CVd方案）强化治疗方案，与不进行强化治疗的情况下，对于初始免疫调节三联治疗（英国目前的标准治疗方案）反应不佳的、新诊断的、多发性骨髓瘤患者的疗效。研究中有三个潜在的随机化：诱导治疗、强化治疗和维持治疗；这里报告强化治疗的随机结果。研究中583名患者参与了强化治疗的随机分配。在随机化之前，患者接受环磷酰胺、沙利度胺和地塞米松，或环磷酰胺、来那度胺和地塞米松的诱导治疗，并达到了部分缓解。强化治疗前，患者被随机分配到环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松组，或者分配到无强化治疗组。
中位随访29·7个月后，CVD强化治疗组无进展生存期是30个月，无强化组是20个月；CVD强化治疗组3年存活率为77·3%，无强化组为78.5%。最常见严重不良事件是中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。
结论：CVd强化治疗显著提高了新诊断的、多发性骨髓瘤患者的无进展生存，但并未提高总生存期。
《ALCYONE研究：达雷木单抗、硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）治疗新诊断的多发性骨髓瘤的3期试验》Lancet，2020年1月 (9)
新诊断的、不符合自体干细胞移植条件的、多发性骨髓瘤患者中，达雷木单抗、硼替佐米、美法仑联合泼尼松（D-VMP）与硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）治疗比较后，初步的3期临床结果显示其无进展生存期明显延长。在这里，研究人员报告了经过36个月以上的随访的总体的疗效和安全性。这项多中心、随机、开放标签、主动对照的3期试验中，所有706名患者均硼替佐米-美法仑-泼尼松治疗；随机分配到D-VMP组的患者，同时接受达雷木单抗治疗，直到疾病进展或严重不良反应停药。
研究观察到D-VMP组在总体生存方面有显著改善，D-VMP组与VMP组的死亡危险比为0·60；估计D-VMP组3年总生存率为78·0%，VMP组3年总生存率为67·9%。无进展生存期在D-VMP组也有显著改善（风险比0.42）。
结论：D-VMP方案延长了不适合自体干细胞移植的、新诊断的、多发性骨髓瘤患者的总体生存期。
《卡非佐米和来那度胺联合地塞米松（KRd方案）、结合自体骨髓移植治疗初发的多发性骨髓瘤的2期临床研究》Blood，2020年8月(10)
在这项2期、多中心、临床研究中，研究人员将卡非佐米、来那度胺联合地塞米松治疗（KRD）方案用于治疗新诊断的、符合自体骨髓移植条件的多发性骨髓瘤患者。
一共76名参与研究的患者接受了4个周期的KRD方案诱导、自体骨髓移植、4个周期的KRD方案巩固、10个周期的KRD方案维持治疗后。8个周期后，严格完全缓解率为60%；随着药物维持时间的延长，骨髓移植前，完全缓解率达76%。随访56个月后，5年无进展生存率和总生存率，在等待移植的患者中为72%和84%；在微小残留病灶阴性的患者中为85%和91%；在细胞遗传学高危的患者中为57%和72%。不良事件主要是中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、感染和心脏事件。
结论：KRD方案结合自体骨髓移植的治疗方案在治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者中，达到完全缓解和微小残留病灶阴性的发生率很高。延长KRd方案维持治疗有助于疾病缓解的加深，并可能延长无进展生存期和总生存期。安全性和耐受性都是可控的。
《PETHEMA/GEM2012研究：硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）在多发性骨髓瘤自体移植前的诱导治疗的3期临床研究》Blood，2019年10月(11)
研究旨在评估新诊断多发性骨髓瘤患者移植前使用的硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）方案诱导治疗的有效性和安全性。研究中458例、年龄≤65岁、新诊断的多发性骨髓瘤患者，自体干细胞移植前硼替佐米皮下注射、来那度胺和地塞米松6周期，然后行自体干细胞移植（静脉注射白消安+美法仑预处理，或单用美法仑预处理），移植术后VRD方案巩固2个周期。
在诱导期，非常好的部分缓解率在第3、4、5、6个周期分别为55.6%、63.8%、68.3%和70.4%。诱导结束后，完全缓解率为33.4%，92例高危细胞遗传学患者的完全缓解率也达到34.8%，检测不到的微小残余病变比例从诱导期（28.8%），增加到移植后（42.1%）和巩固治疗后（45.2%）。在诱导期间，最常见严重不良反应是中性粒细胞减少和感染。
结论：VRD是一种有效、且耐受良好的诱导化疗方案，在整个诱导过程和治疗过程中随着时间的延长而反应加深。
白血病治疗性疫苗
《基础研究：抗PD-1单抗和白血病相关抗原共包裹微胶囊的方法制备的治疗性白血病疫苗》Nature Biochemical Engineer，2020年10月 (12)
来自南方医科大学的研究人员发现，将白血病患者体内高表达的一种白血病相关多肽和抗PD-1单抗共同包裹在可降解聚（乳酸）微胶囊内，使之持续释放的多肽和抗体，激活注射部位的抗原呈递细胞，它们摄取白血病相关性多肽、并将抗PD-1抗体转运至淋巴结，增强特异性T细胞的扩增和细胞毒性T细胞的活化。携带人类细胞系、或患者原代细胞的白血病异种移植的小鼠模型中，在单次皮下注射此种治疗性白血病疫苗，比反复注射游离抗原、抗体，治疗效果更好。
结论：肿瘤相关肽和抗PD-1单抗的持续释放，可能是激活白血病抗肿瘤免疫反应的重要策略。
参考文献
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