FDA 批准免疫检查点药物联用治疗晚期肝细胞癌

NEJM 有胃癌家族史患者幽门螺杆菌治疗可预防胃癌

Gut 早期胃癌粘膜下剥离术后出血的预测模型

Gastroenterology 大数据计算结直肠癌患者的亲属筛查年龄

Nature子刊 β1肾上腺素受体抑制剂奈必洛尔治疗直肠癌、乳腺癌

纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗（nivolumab+ipilimumab）

纳武利尤单抗是一种抗PD-1单抗，2014年上市，目前药物适应症症包括黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、肝癌、食管癌等。在《呼吸科星期二 Episode2》中，已经介绍了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA-4单抗），联合低剂量化疗作为转移或复发的非小细胞肺癌的一线治疗方案。2020年3月，FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于曾接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌的治疗。

《CheckMate 040研究：纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗对曾接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的1/2期临床研究》JAMA Oncology，2020年10月 (1)

大多数肝细胞癌被诊断时已经是晚期，与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗可改善临床疗效。研究旨在评估纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗曾接受索拉非尼治疗的、晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。这项多中心、开放标签、多队列、1/2期研究中，纳入148名患者，81%男性，中位年龄为60岁，给予不同剂量的纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗。A组：纳武利尤单抗1mg/kg和伊匹木单抗3mg/kg q3w，随后纳武利尤单抗240mg q2w；B组：纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1 mg/kg q3w，随后纳武利尤单抗240mg q2w；C组：纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1 mg/kg q6w。

平均随访30.7个月，A组、B组和C组客观缓解率分别为32%、27%和29%；缓解持续时间分别为未达到、15.2个月和21.7个月；不良事件发生率分别为94%、71%和79%。

结论：纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗具有可管理的安全性、客观有效。

幽门螺杆菌和胃癌的关系

约有36%-47%的胃癌归因于幽门螺杆菌感染，机制尚不十分清楚，假说包括：细菌菌株差异；宿主免疫应答的基因差异；宿主上皮细胞凋亡、细胞信号传导的差异；环境因素（饮食、胃酸等）。有研究证实，幽门螺杆菌感染与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤相关。

《随机对照研究：有胃癌家族史患者的幽门螺杆菌治疗》New England Journal of Medicine，2020年1月 (2)

幽门螺杆菌感染和胃癌家族史是胃癌的主要危险因素，研究的目的是评价根除幽门螺杆菌可否降低有胃癌家族史的人患胃癌的风险。这项单中心、双盲、安慰剂对照试验中，筛选了胃癌患者的3100名一级亲属，随机分别接受根除治疗（兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素）或安慰剂治疗。

在中位9.2年随访期间，治疗组1.2%和安慰剂组2.7%的参与者发生了胃癌（P=0.03）。治疗组中，发生胃癌的10位参与者中5人有持续幽门螺杆菌感染。根除幽门螺杆菌者中0.8%和持续感染者中2.9%发生胃癌（风险比，0.27）。

结论：一级亲属患胃癌的幽门螺杆菌感染者中，根除幽门螺杆菌可降低患胃癌的风险。

《回顾性队列研究：幽门螺杆菌感染后胃癌的危险因素与发病率》Gastroenterology，2020年10月 (3)

研究只在计算幽门螺杆菌阳性后、非近端胃腺癌的发病率和危险因素。这项回顾性队列研究，收集了371,813名患者的数据，中位年龄62岁，92.3%男性被诊断为幽门螺杆菌感染。

幽门螺杆菌感染后5年、10年和20年的远端胃腺癌累计发病率分别为0.37%、0.5%和0.65%。与癌症相关的因素包括发现幽门螺杆菌感染时的年龄较大（风险比 1.13），非裔美国人（风险比 2.00），亚裔（风险比 2.52），拉丁裔（风险比 1.59），吸烟史（风险比 1.38）。与男性相比，女性患胃腺癌的风险降低（风险比 0.52），血清抗体阳性的、幽门螺杆菌感染者癌症风险也降低（风险比 0.74）。证实治疗后根除幽门螺杆菌可降低胃癌风险（风险比 0.24）。

结论：幽门螺杆菌感染的的少数民族和吸烟者患胃癌的风险明显更高。只有在根除成功的情况下，幽门螺杆菌感染的治疗才能降低风险。

《马祖群岛的长期队列研究：大规模根除幽门螺杆菌降低胃癌发病率和死亡率》Gut，2020年8月 (4)

胃癌的大规模根除幽门螺杆菌已被提出，但其长期效果尚不清楚。来自台湾大学的研究人员针对居住在台湾马祖群岛、幽门螺杆菌普遍感染的、≥30岁的、高风险人群进行筛查，呼吸试验阳性患者均接受幽门螺杆菌的根除治疗。评估了在2016年年底和2018年之前，大规模根除幽门螺杆菌对降低胃癌发病率和死亡率这两种主要结果的有效性。

经6轮大规模筛查和根除，覆盖率达85.5%，转诊率为93.5%。幽门螺杆菌的患病率从64.2%下降到15.0%，再感染率低于1%。萎缩性胃炎和肠上皮化生的出现和严重程度也随时间而减少。与1995 - 2003年历史对照相比，降低胃癌发病率和死亡率的有效性分别为53%（p<0.001）和25%（p=0.18）。其他消化道癌症的发病率和幽门螺杆菌的耐药率没有显著变化。

结论：以人群为基础的、幽门螺杆菌根除可以显著降低胃癌的发病率，而不增加不良后果的可能性。通过较长的随访期，死亡率可能会显著降低。

《系统综述和荟萃分析：幽门螺杆菌根除治疗预防胃癌》Gut，2020年12月 (5)

之前的荟萃分析提示幽门螺杆菌根除治疗可以降低未来胃癌的发病率，这项系统综述旨在评估内镜下胃肿瘤切除患者未来发生胃癌风险的影响。共纳入10个随机对照试验，7个研究招募了8323名健康个体、3个随机研究招募了1841名胃肿瘤患者，随访≥2年。

在健康个体中，幽门螺杆菌根除治疗显著降低了胃癌的发病率（风险比 0.54），显著降低胃癌死亡率（风险比 0.61），但不影响全因死亡率。在胃肿瘤患者中，根除性治疗显著降低了未来胃癌的发生率（风险比 0.49）。

结论：有适度证据表明，幽门螺杆菌根除治疗可以降低东亚国家胃癌发病率和死亡率；内镜下胃肿瘤切除术可降低未来胃癌发病率。

《BEST-J评分：早期胃癌粘膜下剥离术后出血的预测模型》Gut，2020年10月 (6)

胃早癌内镜下粘膜下层剥离术后出血，是内镜下粘膜下层剥离术后常见的不良事件。研究旨在建立一个预测模型预测术后出血概率。本回顾性研究纳入了因早期胃癌接受内镜手术的患者。研究利用8291名患者的队列设计出BEST-J评分，通过2029例患者的队列进行了验证。

该预测模型包含10个变量（华法林、直接口服抗凝剂、慢性肾病伴血液透析、P2Y12受体拮抗剂、阿司匹林、西洛他唑、肿瘤大小>30mm、肿瘤位于胃的下1/3、存在多发性肿瘤、各类抗血栓药物阻断剂使用）。内镜粘膜下剥离术后低危（0-1分）、中危（2分）、高危（3 ~ 4分）、极高危（≥5分）的出血概率分别为2.8%、6.1%、11.4%、29.7%。在外部验证队列中，模型显示了良好的鉴别能力，一致性指数（C-statisic）为0.70，校准度很好。

结论:在这项全国性的多中心研究中，推导并外部验证了粘膜下切除术后出血的预测模型。该模型可作为早期胃癌患者黏膜下切除的临床决策支持工具。

《系统综述和荟萃分析：早期胃癌非治疗性内镜切除术后淋巴结转移的患病率和危险因素》Journal of Gastroenterology，2020年10月 (7)

早期胃癌内镜粘膜下切除，如果未达到根治，则需要额外手术。该系统性回顾的目的是评价淋巴结转移的发生风险相关因素。

研究纳入24项研究，包括3877例患者，其中311例患有淋巴结转移（合并患病率 8.1%）。淋巴结转移的风险高的因素包括：淋巴侵犯（风险比 4.22）、淋巴血管侵犯（风险比4.17）、血管侵犯（风险比2.38）、垂直切缘阳性（风险比2.16）、粘膜下侵犯深度≥500μm（风险比2.14）、肿瘤大小>30mm（风险比1.77）。

结论：一些病理因素，最明显的是淋巴侵犯和淋巴血管侵犯，与发生在粘膜下切除后、早期胃癌的、淋巴结转移相关。

结直肠癌的危险因素

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的危险因素包括环境和遗传因素。遗传因素包括：遗传性结肠癌综合征、结直肠癌或腺瘤的个人史或家族史、有炎症性肠病，以及接受过腹部放疗。潜在可纠正的危险因素包括：肥胖、糖尿病、吸烟、过量饮酒、过度摄入加工肉类以及缺乏体力活动。

《病例对照：早发结直肠癌的危险因素》Gastroenterology，2020年8月 (8)

研究旨在分析早发性结直肠癌相关的危险因素。研究对1999-2014年接受结肠镜检查的、18至49岁的、退伍军人进行了病例对照研究，包括了651例早发结直肠癌病例和67,416例对照，中位年龄为45.3岁，男性占82.3%，随访3年。

与对照组相比，年龄较大、男性、吸烟者、非阿司匹林使用者的病例比例较高，且BMI较低（P<0.05）。在调整后的分析中，年龄增长和男性性别与早发结直肠癌风险增加显著相关，而服用阿司匹林和超重或肥胖与早发结直肠癌风险降低显著相关。在事后分析中，结肠镜检查前的5年时间内、体重减轻≥5kg，与早发结直肠癌相关（风险比2.23）。

结论：年龄和性别男性，与早发结直肠癌风险的增加显著相关，而阿司匹林的使用与风险的降低显著相关。体重减轻可能是早发结直肠癌的早期临床症状。需要付出更大的努力来识别引起早发结直肠癌的因素和可以用来识别高危个体的迹象。

《病例对照研究：不同部位的结肠直肠癌的危险因素不同》Gastroenterology，2020年7月 (9)

来自中山大学和哈佛大学医学院的科研人员发现结直肠肿瘤的分子特征随解剖位置的不同而不同，临床上简单的将结直肠肿瘤分为近端肿瘤和远端肿瘤不能完全反映他们各自不同的危险因素。作者在文章中分析了结直肠癌3058例（盲肠474例，升结肠633例，横结肠250例，降结肠221例，乙状结肠750例，直肠乙状结肠202例，直肠528例)。

从盲肠到直肠，年龄和家族史与癌症风险的相关性越来越低。相反的，从盲肠到直肠，内镜检查和全谷物、谷物纤维和加工红肉的摄入量与癌症风险的相关性越来越高。女性患结直肠癌的风险各不相同，比如升结肠癌危险比是1.73，而乙状结肠风险比只有0.54。对于近端结肠癌，30岁前饮酒和吸烟史关系密切。对于远端结肠癌，患者腰围越大风险越高。

结论：结肠直肠癌的危险因素不同，近端和远端分类不足以涵盖结直肠肿瘤特征和危险因素的区域差异。

《全国性注册研究：大数据计算结直肠癌患者的亲属筛查年龄》Gastroenterology，2020年7月(10)

虽然结直肠癌筛查指南承认需要对高危人群，如有家族史的人，进行早期筛查，但对于这些高危人群应提前多少年进行筛查的信息有限。研究人员从瑞典全国的家庭癌症数据库中，对近1300万名有家系的个体随访，有17万多人罹患结直肠癌。

50岁时普通人群10年累计患癌风险为0.44%（此处50岁是指南推荐的筛查年龄）。有家族史的人群，平均比同龄人早3-29年此风险比。例如，如果某人有一名一级亲属在45岁前就诊断结直肠癌，那么此人患癌的风险将较同龄人提早16年出现。

结论：这些发现可能用于指导个体开始癌症筛查的最佳年龄，优化临床实践，补充结直肠癌筛查指南。

《荟萃分析：吸烟与结直肠癌风险的关系，及与微卫星不稳定性通路之间的关联》American Journal of Gastroenterology，2020年8月 (11)

吸烟与结直肠癌风险增加相关，但关联强度、是否有剂量-反应关系、戒烟的影响以及吸烟对不同结直肠癌亚型的影响尚未明确。为了总结目前有关这些问题的证据，研究者对188项研究进行了荟萃分析，结果如下：

1、与从未吸烟者相比，当前吸烟者、既往吸烟者和任何时候曾吸烟者的、结直肠癌相对风险比分别为1.14、1.17和1.18。

2、吸烟频率、时长与结直肠癌的关系：20支烟/天风险比为1.14；40支烟/天风险比为1.31；吸烟20年风险比为1.09；吸烟40年风险比为1.20。

3、戒烟后，结直肠癌风险在10年后开始下降；26年后，风险低于当前吸烟者。

4、与吸烟相关的结直肠的分子亚型包括：高CpG岛甲基化表型（风险比 1.42）；BRAF突变（风险比 1.63）；高度微卫星不稳定性（风险比 1.56）。以KRAS或TP53突变为特征的结直肠与吸烟无关。

结论：研究证实了吸烟在结直肠癌发生过程中的有害作用，更重要的是证实了戒烟的益处。在分子水平上，吸烟产生的影响因结直肠癌前体病变类型（腺瘤或锯齿状息肉）及向癌症进展的情况不同而有差异。

β1肾上腺素受体抑制剂治疗直肠癌

《β1肾上腺素受体抑制剂奈必洛尔（nebivolol）能通过抑制线粒体活性和血管生成抑制肿瘤生长》Nature Communication，2020年8月 (12)

奈必洛尔是是具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，是用来治疗高血压和心力衰竭的老药。

研究人员发现奈必洛尔可抑制复合物1和线粒体ATP合酶活性，特异性的阻碍癌细胞的氧化磷酸化，从而限制癌细胞的能量供应。奈必洛尔还通过β1肾上腺素介导的糖酵解抑制作用抑制内皮细胞增殖，减少肿瘤血管生成。总之，针对线粒体和血管新生的治疗触发一系列的代谢和氧化应激危机，抑制结直肠癌和乳腺癌的生长。

结论：奈必洛尔有望重新用于癌症患者的治疗。

参考文献

1.Yau T, Kang YK, Kim TY, El-Khoueiry AB, Santoro A, Sangro B, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020.

2.Choi IJ, Kim CG, Lee JY, Kim Y-I, Kook M-C, Park B, et al. Family History of Gastric Cancer and Helicobacter pylori Treatment. New England Journal of Medicine. 2020;382(5):427-36.

3.Kumar S, Metz DC, Ellenberg S, Kaplan DE, Goldberg DS. Risk Factors and Incidence of Gastric Cancer After Detection of Helicobacter pylori Infection: A Large Cohort Study. Gastroenterology. 2020;158(3):527-36 e7.

4.Chiang TH, Chang WJ, Chen SL, Yen AM, Fann JC, Chiu SY, et al. Mass eradication of Helicobacter pylori to reduce gastric cancer incidence and mortality: a long-term cohort study on Matsu Islands. Gut. 2020.

5.Ford AC, Yuan Y, Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer: systematic review and meta-analysis. Gut. 2020;69(12):2113-21.

6.Hatta W, Tsuji Y, Yoshio T, Kakushima N, Hoteya S, Doyama H, et al. Prediction model of bleeding after endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: BEST-J score. Gut. 2020.

7.Hatta W, Gotoda T, Kanno T, Yuan Y, Koike T, Moayyedi P, et al. Prevalence and risk factors for lymph node metastasis after noncurative endoscopic resection for early gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol. 2020;55(8):742-53.

8.Low EE, Demb J, Liu L, Earles A, Bustamante R, Williams CD, et al. Risk Factors for Early-Onset Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;159(2):492-501.e7.

9.Wang L, Lo CH, He X, Hang D, Wang M, Wu K, et al. Risk Factor Profiles Differ for Cancers of Different Regions of the Colorectum. Gastroenterology. 2020;159(1):241-56 e13.

10.Tian Y, Kharazmi E, Brenner H, Xu X, Sundquist K, Sundquist J, et al. Calculating the Starting Age for Screening in Relatives of Patients With Colorectal Cancer Based on Data From Large Nationwide Data Sets. Gastroenterology. 2020;159(1):159-68 e3.

11.Botteri E, Borroni E, Sloan EK, Bagnardi V, Bosetti C, Peveri G, et al. Smoking and Colorectal Cancer Risk, Overall and by Molecular Subtypes: A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2020.

12.Nuevo-Tapioles C, Santacatterina F, Stamatakis K, Núñez de Arenas C, Gómez de Cedrón M, Formentini L, et al. Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth. Nature Communications. 2020;11(1):3606.