רפואה נתמכת ראיות

Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial

Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial

Effect of Screening on Ovarian Cancer Mortality. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial

שני מחקרים עם תוצאות מעט סותרות:

Psychological outcomes of familial ovarian cancer screening: No evidence of long-term harm

Investigating harms of testing for ovarian cancer – psychological outcomes and cancer conversion rates in women with symptoms of ovarian cancer: A cohort study embedded in the multicentre ROCkeTS prospective diagnostic study

 למרבה ההפתעה, בדיקת סקר שתיאורטית הייתה אמורה לזהות את סרטן השחלה בשלב מוקדם ולאפשר טיפול טוב יותר לא הביאה לירידה בתמותה מהמחלה. במצב כזה יש להתייחס לשלושת נזקי בדיקות הסקר: אבחון יתר, בדיקות חיוביות כוזבות, ועומס על המטופלת עם מחיר ההזדמנות.

Screening

Ovarian cancer

PLCO study

UKCTOCS study

Randomized controlled trial

Early detection

CA-125

Transvaginal ultrasound

Stage shift

Overdiagnosis

False positive tests

Medical burden

Opportunity cost

Postmenopausal Estrogen Therapy and Cardiovascular Disease — Ten-Year Follow-up from the Nurses' Health Study-1991

Socioeconomic Position and Hormone Replacement Therapy Use: Explaining the Discrepancy in Evidence From Observational and Randomized Controlled Trials

Association of socioeconomic status with premature cardiovascular mortality and its metabolic mediators: evidence from a nationwide cohort study 

Quantifying possible bias in clinical and epidemiological studies with quantitative bias analysis: common approaches and limitations

נתמקד בהערכה כמותית של ההטיה הנגרמת מערפלן (יש הטיות אחרות עבורן החישוב שונה).

תוצאות מחקרים תצפיתיים תמיד מושפעות מערפלנים שהחוקרים לא הצליחו לנטרל. לכן, אחד הדברים שהכי מעניינים אותנו הוא כימות של השפעת ערפלן על תוצאות מחקר מסוים. בפרק נדבר על נוסחה לכימות של הטיה הנובעת מערפלן בודד. חישוב בעזרת נוסחה זו דורש מספר השערות מושכלות: מהי שכיחות הערפלן בקבוצת החשיפה, מהי שכיחותו בקבוצת הביקורת, ומהי השפעתו על התוצא. אחת מהדרכים לבצע השערות אלו היא להשתמש במידע מתוך מחקרים אחרים. לאחר הכימות של השפעה הערפלן, אפשר להשוות בינה לבין התוצאה העקרית במחקר. השוואה כזו תגלה לנו מהי ההשפעה האמיתית של החשיפה או לפחות תקרב אותנו לכך.

Quantitative bias analysis

Bias formulas

Formula for counfounding

Bounding methods

Probabilistic bias analysis

Socio-economic status

Cardiovascular mortality

Hormone replacement therapy

Endovascular thrombectomy for acute ischaemic stroke with established large infarct (TENSION): 12-month outcomes of a multicentre, open-label, randomised trial

Sex Differences in Prognostic Markers: Exploring Outcome Variability After Mechanical Thrombectomy in Large Vessel Occlusion Stroke

לרוב מדברים על הטיה במחקר רפואי בצורה איכותית ולא כמותית, אך אפשר גם לנסות לכמת אותה. דרך פשוטה יחסית לכימות הטית בחירה על התוצאה היא להסתכל על טבלה מס' 1 במאמר ולהשתמש במידע חיצוני בנוסף. בטבלה מס' 1 נוכל לבדוק פער באחוזים בין שתי הקבוצות בגורם סיכון מסוים. למשל, במחקר שנדבר עליו בפרק זה אפשר לראות הבדל בשיעור הנשים בין שתי זרועות המחקר. את ההבדל הזה ניתן להכפיל בהשפעה של גורם הסיכון על התוצא. את השפעת גורם הסיכון על התוצאה נדע מתוך מחקרים אחרים, וגם אותה נחשב כפער (באחוזים) בתוצא בין אנשים עם גורם הסיכון לבין אנשים ללא גורם הסיכון, למשל מהו הפער בין נשים לגברים בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי. המכפלה הזו מאפשרת לכמת את השפעת ההטיה על תוצאות המחקר, ולבדוק האם מידה כזו של השפעה תשנה את המסקנות במחקר או את המובהקות של התוצאות. לדוגמה, במחקר שדברנו עליו ההבדל בשיעור הנשים בין שתי הקבוצות היה 7%, ובמחקר אחר היה נראה שההבדל בהגעה לתפקוד עצמאי לאחר אירוע מוחי בין גברים לנשים היה 16% (יש לציין שמדובר במחקר בודד שציטטתי רק כדי להדגים את העקרון ואינו בהכרח מייצג!). מכפלת שני מספרים אלו היא 1.2%, וזו מידת ההשפעה המשוערת של ההטיה על התוצא. האם הטיה כזו היא בעלת משמעות? כיוון שבמחקר העקרי הפחתת הסיכון המוחלטת (ARR ) בעזרת התרומבקטומיה הייתה 16%, אפשר להעריך שללא חוסר האיזון בין הקבוצות הפחתת הסיכון המוחלטת הייתה רק 14.8%. במקרה הזה, הכימות של ההטיה מאפשר לנו לראות שלא מדובר בהטיה שמשפיעה על מסקנות המחקר.

Quantification of bias

Absolute risk reduction

Thrombectomy

TENSION trial

How many stratification factors are "too many" to use in a randomization plan?

Stratified randomization for clinical trials

Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging

רנדומיזציה תפעל פחות טוב כאשר מדובר במספר משתתפים קטן (או בניתוח ביניים עם מספר משתתפים קטן). במצב זה גם רנדומיזציה טובה יכולה לייצר שתי קבוצות שונות אחת מהשניה. ריבוד, סטרטיפיקציה, באה לנסות לפתור בעיה זו. הריבוד יעיל כאשר הוא מתבצע עם בלוקים, שיטה שבה האנשים ברובד מסוים (למשל, צעירים) יתחלקו בצורה שווה בין קבוצת ההתערבות לקבוצת הטיפול. ריבוד של משתנים רבים מדי עלול לייצר רבדים קטנטנים, שבהם חלוקה שווה בין הקבוצות לא תמיד אפשרית, ולכן כדאי לצמצם את מספר המשתנים עבורם יש ריבוד למשתנים בודדים- אלו עם ההשפעה הצפויה הגדולה ביותר. כאשר יש צורך בריבוד עבור משתנים מרובים אפשר להשתמש במזעור (מינימיזציה) בזמן הרנדומיזציה, או ברגרסיה רבת משתנים בשלב ניתוח הנתונים.

Small sample size

Interim analysis

Stratification

Permuted blocks

Minimization

Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging

גם שעות רבות לאחר הופעת התסמינים של אירוע מוחי ניתן לעתים לשפר משמעותית את התוצאה התפקודית בעזרת שליפת קריש הדם בצנתור.

אחד המחקרים שהדגים זאת פורסם ב 2018. המחקר גייס אנשים עם חסימת עורק הקרוטיד הפנימי או העורק המוחי האמצעי, שיכלו להגיע לתרומבקטומיה בין 6 ל 16 שעות לאחר האוטם, ושבהדמיית פרפוזיה אצלם הודגמה רקמת מח איסכמית שעדיין ניתנת להצלה. כל המטופלים קיבלו טיפול תרופתי, ובקבוצת ההתערבות בוצעה גם תרומבקטומיה. לאחר 90 יום שיעור אלו עם שיקום טוב בקבוצת ההתערבות היה 45%, לעומת רק 17% בקבוצת הביקורת. היו הבדלים קטנים בין שתי הקבוצות בבסיס, לרעת קבוצת הביקורת, והמחקר היה פתוח (ללא סמיות)

Thrombectomy

Cerebrovascular accident

Middle cerebral artery

Internal carotid artery

Randomized controlled trial

Non-blinded study

Rankin scale

The American Heart Association PREVENT™ Online Calculator

Development and Validation of the American Heart Association’s PREVENT Equations

המחקר הישראלי:

Cardiovascular risk assessment in the 2021 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention – A Population-Based Validation of SCORE2 and SCORE-OP

SCORE2 cardiovascular risk prediction models in an ethnic and socioeconomic diverse population in the Netherlands: an external validation study

Validation of Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (SCORE2) and SCORE2-Older Persons in the EPIC-Norfolk prospective population cohort

Single High-Sensitivity Point-of-Care Whole-Blood Cardiac Troponin I Measurement to Rule Out Acute Myocardial Infarction at Low Risk

הסי-סטטיסטיק מודד יכולת הפרדה של כלי לחיזוי. מתוך כל הזוגות ברי ההשוואה, שבהם משתתף אחד חלה ומשתתף שני לא חלה (או חלה מאוחר יותר), באיזה אחוז הכלי אכן נתן ציון גבוה יותר (גרוע יותר) למשתתף הראשון. הוא דומה מאוד לשטח תחת העקומה המשמש למדידת יכולת ההפרדה של בדיקה אבחנתית, וגם לאחוז המקרים בהם פרשן ספורט נתן מראש ציון גבוה יותר למשתתפת שתנצח במשחק הטניס לעומת הציון לזו שתפסיד. במודלים לחיזוי, משתמשים בסי-סטטיסטיק ולא בשטח תחת העקומה. הסיבה היא משך המעקב השונה עבור כל אחד מהמשתתפים, ונתונים הכוללים גם זמן עד אירוע המחלה.

ערך של הסי מעל 0.9 נחשב יכולת הפרדה מצוינת, ועריך שבין 0.7 ל 0.8 נחשב כיכולת הפרדה סבירה.

Discrimination

Harrell’s c index= “c-statistic”

AUROC-area under the ROC curve

PREVENT score for predicting cardiovascular disease

Common Diseases in Clinical Cohorts — Not Always What They Seem

במבוגרים עם מחלת מעי דלקתית, טרשת נפוצה או דרמטיטיס אטופי, האם אולי מדובר באבחנה אחרת, נדירה? כאשר בוצע ריצוף גנים רלוונטים, התגלו אצל שיעור לא זניח מחולים אלו מחלות גנטיות נדירות שמסבירות את התסמינים. מדובר באחוז עד חמישה אחוז, תלוי במדגם שנבדק ובמחלה. ייתכן שבחלק מהמקרים המחלה הגנטית נוספת לאבחנה הנכונה, אך בחלק אחר מדובר בטעות אבחנתית. טעות אבחנתית כזו יכולה להוביל לטיפול מיותר ולהחמצת הזדמנויות טיפול טובות יותר, ויש לטעות כזו גם השלכות על מחקר רפואי. ניתן לגלות את האבחנה הנכונה בעזרת ריצוף של גנים הקשורים לתפקוד המערכת הרלוונטית, חיפוש שינויים נקודתיים באותם גנים, והערכה האם מדובר בשינויים פתוגניים.

SNV- single nucleotide variation

Rare genetic diseases

likely pathogenic variant

OMIM

UK biobank

Multiple sclerosis

Inflammatory bowel disease

Atopic dermatitis

CVID- Common Variable Immunodeficiency

Ichthyosis vulgaris

CADASIL

Use of Brier score to assess binary predictions

Expert-Level Detection of Epilepsy Markers in EEG on Short and Long Timescales

המאמר המקורי של בראייר:

VERIFICATION OF FORECASTS EXPRESSED IN TERMS OF PROBABILITY

 הן במודל בינה מלאכותית והן כאשר מדובר על בדיקה אבחנתית שמבצעת תחזית ונותנת את התוצאה באחוזים, ניתן לבדוק את הקליברציה גם בעזרת ציון בראייר, שנקבע לפי ההפרש בין התחזית עבור תצפית מסוימת לבין התוצאה בפועל. גם התחזית וגם התוצאה נמדדות באחוזים, או בשבר עשרוני, אך לעומת התחזית שיכולה להיות כל מספר בין 0 ל 1, התוצאה בפועל כאשר מדובר על תוצא דיכוטומי יכולה להיות רק אחד משני הערכים- או 0 או 1. ציון בראייר משתמש בהפרשים האלו, עבור כל התצפיות, וממצע אותם. ככל שהבדיקה היא עם קליברציה טובה יותר, הציון יהיה קטן יותר. לרוב גרף קליברציה טוב יגיע יחד עם ציון בראייר נמוך (טוב), אך לא תמיד.

Brier score

Calibration

Machine learning

Training set

Validation set

EEG

Spikes

 Aspirin in Patients with Chronic Coronary Syndrome Receiving Oral Anticoagulation

Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation with Stable Coronary Disease

קווים מנחים בנושא שהתפרסמו השנה, אך לפני מחקר זה:

Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in the 2025 ACC/AHA Guideline for Acute Coronary Syndromes: Key Recommendations

מחקר השנה שלי עוסק בבעיה קלינית משמעותית ונפוצה, בהחלטה בעלת משמעות רבה לחיי המטופלים, ותוצאותיו סותרות תפיסות פיזיולוגיות ופרמקולוגיות קודמות.

Medical reversal

Dual therapy

Anticoagulant therapy

Antiplatelet therapy

Aspirin

Loss to follow up

Evaluating Prediction Model Performance

Evaluation metrics and statistical tests for machine learning

Towards proactive palliative care in oncology: developing an explainable EHR-based machine learning model for mortality risk prediction

 ///

כאשר מעריכים ביצועים של מודל בינה מלאכותית המבצע קלסיפיקציה לשני מצבים (למשל, גבר או אשה בתמונה, דלקת ריאות או העדר דלקת ריאות בצילום), משתמשים באותה טבלת שכיחויות המוכרת לנו מהערכת ביצועי בדיקה אבחנתית. גם בחקר ביצועי הבינה וגם ברפואה הנתונים הגולמיים (כמו למשל שיעור בדיקה חיובית כוזבת) נקראים באותו שם. אך כאשר מדובר במדדי ביצוע מורכבים, השמות משתנים. במקום רגישות, משתמשים במונח ריקול, ובמקום ערך מנבא חיובי, במונח פרסיז'ן. בניגוד לרפואה ולמחקר על בדיקות רפואיות, במדידת ביצועי מודל בינה מלאכותית משתמשים הרבה גם במדד המתייחס בבת אחת גם לרגישות וגם לערך המנבא החיובי, מדד 1F, שהוא ממוצע הרמוני של שני אלו. ממוצע הרמוני "מעניש" עבור ערך נמוך, זאת אומרת יהיה קרוב יותר לערך הנמוך יותר מבין שני הערכים.

Accuracy

True/false  positive/negative

Positive predictive value=Precision

Sensitivity=Recall

F1

AUROC

AUPRC