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WSR082-Blutgerinnung: Fibrin, Fibrinogen und die katalytische Triade
In dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.
Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.
Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.
Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.
(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)
Blut
Rasterelektronenmikroskop (REM)-Aufnahme, eingefärbt: Erythrozyt, Thrombozyt, Leukozyt (von links nach rechts); Quelle: Electron Microscopy Facility at The National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick), Public domain, via Wikimedia Commons
Blutgerinnung Historie
Was ist die primäre Hämostase?
Links discoide, inaktive Thrombozyten (Platelets), rechts aktivierte Thrombozyten mit Pseudopodien; Quelle: BruceBlaus. „Medical gallery of Blausen Medical 2014“. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436., CC BY 3.0 , via Wikimedia Commons.
Was ist Fibrinogen?
Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Was passiert in der sekundären Hämostase?
Oben: Ladungsverteilung bei Fibrinogen.
Unten: Ladungsverteilung auf der Oberfläche eines Fibrinmoleküls nach Abspaltung der negativ geladenen Fibrinopeptide durch Thrombin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Unten: Ladungsverteilung auf der Oberfläche eines Fibrinmoleküls nach Abspaltung der negativ geladenen Fibrinopeptide durch Thrombin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Aktivierungswege der Blutgerinnung
Schematische Darstellung des extrinsischen und intrinsischen Gerinnungssystems; Quelle: FurfurFile:Classical_blood_coagulation_pathway.png: Graham Beards, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons
Extrinsischer Mechanismus
Intrinsischer Mechanismus
Vitamin K bei der Synthese von Serinproteasen
Struktur von gamma-Carboxyglutaminsäure; Quelle: Innerstream, Public domain, via Wikimedia Commons.
Struktur des Vitamin K
Struktur von Vitamin K (Menadion); Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Vitamin K Epoxid
Struktur von Menadion-Epoxid; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Beschreibung von Proteasen
Katalytische Triade
Katalytische Triade: Oben die alkoholische Form des Serins, unten die aktivierte Alkoholat-Form des Serins; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Exkurs Periodensystem
Reaktivierung der katalytischen Triade
Stabilisierung des Fibrinpfropfs
Bildung des unlöslichen Fibrins unter Abspaltung von NH₃ durch den fibrinstabilisierenden Faktor (FSF) als Enzym; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Exkurs Glutamin
Struktur von Glutamin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.
Verknüpfung der Seitenketten
Struktur von Lysin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.
Stopp der Blutgerinnung
Heparin
Struktur von Heparin
Struktur von Heparin: Zwischen den abwechselnd vorkommenden Uronsäuren, Glucuronsäure und Iduronsäure, bilden Glucosamine, wie Glucosamin und Galaktosamin, die für die Wirkung verantwortlichen Strukturelemente. Die Aminfunktionen des Glucosamins sind blau, die Sulfatgruppen der Sulfatierung gelb, und die Säuregruppen der Uronsäuren sind rot hervorgehoben; Quelle Hans-Dieter Höltje.
Glucosamine im Heparin
Galaktosamin
Zusammenfassung Heparin
Abschluss des Wundverschlusses und Heilungsprozess
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Bernd Rupp
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Mitglied der Gruppe Structural Chemistry and Computational Biophysics
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Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje
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Wirkstoffradio ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung - Keine Bearbeitungen 4.0 International Lizenz.
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By WirkstoffradioIn dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.
Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.
Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.
Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.
(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)
Blut
Rasterelektronenmikroskop (REM)-Aufnahme, eingefärbt: Erythrozyt, Thrombozyt, Leukozyt (von links nach rechts); Quelle: Electron Microscopy Facility at The National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick), Public domain, via Wikimedia Commons
Blutgerinnung Historie
Was ist die primäre Hämostase?
Links discoide, inaktive Thrombozyten (Platelets), rechts aktivierte Thrombozyten mit Pseudopodien; Quelle: BruceBlaus. „Medical gallery of Blausen Medical 2014“. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436., CC BY 3.0 , via Wikimedia Commons.
Was ist Fibrinogen?
Oben ist die Struktur von Fibrinogen dargestellt. Gezeigt wird das Proteinrückgrat, wobei die Alpha-Kette rot, die Beta-Kette blau und die Gamma-Kette gelb eingefärbt sind. Unten findet sich eine schematische Darstellung der Struktur, in der die Ketten analog eingefärbt sind. Die globulären Domänen der jeweiligen Ketten sind zusätzlich in den entsprechenden Farben hervorgehoben. A und B markieren die Fibrinopeptide, die für die Aktivierung abgespalten werden müssen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Was passiert in der sekundären Hämostase?
Oben: Ladungsverteilung bei Fibrinogen.
Unten: Ladungsverteilung auf der Oberfläche eines Fibrinmoleküls nach Abspaltung der negativ geladenen Fibrinopeptide durch Thrombin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Unten: Ladungsverteilung auf der Oberfläche eines Fibrinmoleküls nach Abspaltung der negativ geladenen Fibrinopeptide durch Thrombin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Aktivierungswege der Blutgerinnung
Schematische Darstellung des extrinsischen und intrinsischen Gerinnungssystems; Quelle: FurfurFile:Classical_blood_coagulation_pathway.png: Graham Beards, CC BY-SA 4.0 , via Wikimedia Commons
Extrinsischer Mechanismus
Intrinsischer Mechanismus
Vitamin K bei der Synthese von Serinproteasen
Struktur von gamma-Carboxyglutaminsäure; Quelle: Innerstream, Public domain, via Wikimedia Commons.
Struktur des Vitamin K
Struktur von Vitamin K (Menadion); Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Vitamin K Epoxid
Struktur von Menadion-Epoxid; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Beschreibung von Proteasen
Katalytische Triade
Katalytische Triade: Oben die alkoholische Form des Serins, unten die aktivierte Alkoholat-Form des Serins; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Exkurs Periodensystem
Reaktivierung der katalytischen Triade
Stabilisierung des Fibrinpfropfs
Bildung des unlöslichen Fibrins unter Abspaltung von NH₃ durch den fibrinstabilisierenden Faktor (FSF) als Enzym; Quelle: Hans-Dieter Höltje.
Exkurs Glutamin
Struktur von Glutamin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.
Verknüpfung der Seitenketten
Struktur von Lysin; Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons.
Stopp der Blutgerinnung
Heparin
Struktur von Heparin
Struktur von Heparin: Zwischen den abwechselnd vorkommenden Uronsäuren, Glucuronsäure und Iduronsäure, bilden Glucosamine, wie Glucosamin und Galaktosamin, die für die Wirkung verantwortlichen Strukturelemente. Die Aminfunktionen des Glucosamins sind blau, die Sulfatgruppen der Sulfatierung gelb, und die Säuregruppen der Uronsäuren sind rot hervorgehoben; Quelle Hans-Dieter Höltje.
Glucosamine im Heparin
Galaktosamin
Zusammenfassung Heparin
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