In dieser Episode führen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp in die Wirkstoffklasse der ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren ein, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie und zur Senkung erhöhter Blutfettwerte eingesetzt wird.

Zuvor stellt Hans-Dieter den Zusammenhang zwischen PPARalpha und PPARgamma her und erklärt, warum PPARα als Zielstruktur für Lipidsenker von Interesse ist, während Glitazone über PPARγ zur Senkung des Blutzuckerspiegels eingesetzt werden.

Anschließend erläutert Hans-Dieter die chemische Struktur der Bempedoinsäure sowie deren Aktivierung zu Bempedoinsäure-CoA, das die ATP-Citrat-Lyase hemmt. Dadurch wird die Synthese von Cholesterin und Fettsäuren in der Leber blockiert.

Zum Abschluss erklärt Bernd, was Allylalkohol mit Knoblauch zu tun hat und stellt Allylmethylsulfid vor, eine Substanz, die mitverantwortlich für den typischen Atemgeruch nach dem Verzehr von Knoblauch ist.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

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In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Prof. Dr. Philipp Beckhove, dem Wissenschaftlichen Direktor des Leibniz-Instituts für Immuntherapie am Universitätsklinikum Regensburg. Dort leitet er die Abteilung Interventional Immunology.

Zu Beginn erklärt Prof. Beckhove die zentralen Bestandteile des Immunsystems – mit besonderem Fokus auf die verschiedenen Immunzellen und ihre jeweiligen Aufgaben. Neben den B-Lymphozyten stehen insbesondere die T-Lymphozyten im Mittelpunkt, da sie eine zentrale Rolle in seinen Forschungsarbeiten zur Immuntherapie gegen Krebs spielen.

Anschließend erläutert Prof. Beckhove die wichtigsten immuntherapeutischen Ansätze: Er beschreibt die Wirkweise von Checkpoint-Inhibitoren, gibt einen Überblick über den Stand der Forschung zu mRNA-basierten Krebsimpfstoffen und erklärt, wie sein Team CAR-T-Zellen im Kampf gegen Krebs einsetzt.

Zum Abschluss berichtet er von aktuellen Entdeckungen seiner Arbeitsgruppe – darunter die Entschlüsselung des SIK3-Mechanismus, der zur Identifikation einer neuen Wirkstoffklasse geführt hat. Zudem gibt er einen spannenden Einblick in die Entwicklung sogenannter TRUCKs (T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing) – einer neuen Generation von Immunzellen mit therapeutischem Zusatznutzen.

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Die Arbeitsgruppe von Herrn Beckhove beschäftigt sich derzeit mit einem neu entdeckten Gen, das an der Immunresistenz beteiligt ist – vergleichbar mit SIK3, jedoch mit dem besonderen Potenzial, auch in Immunzellen selbst exprimiert zu werden. Dies eröffnet die Möglichkeit, das Gen als Payload in einem sogenannten TRUCK (T cells Redirected for Universal Cytokine Killing) gezielt zu nutzen.

Wir danken Prof. Dr. Philipp Beckhove für seine Zeit und die wertvollen Einblicke in sein Forschungsgebiet.

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In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über Wirkstoffe zur Senkung des Cholesterinspiegels und der Triglyceridkonzentration im Blut.

Zu Beginn erläutern sie die verschiedenen Transportformen von Lipiden im Blut sowie die Biosynthese von Cholesterin in Zellen, insbesondere in der Leber. Dabei gehen sie auf zentrale Zwischenprodukte und deren strukturelle Besonderheiten ein, um daraus die Angriffspunkte der wichtigsten Wirkstoffgruppen zur Lipidsenkung herzuleiten.

Im Fokus stehen insbesondere die Statine und Fibrate. Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp beleuchten ihre historische Entwicklung und chemischen Strukturen. Anhand eines detaillierten Strukturvergleichs von Lovastatin und HMG-CoA zeigt Hans-Dieter, welche Molekülteile für die selektive Bindung an die HMG-CoA-Reduktase entscheidend sind und wie strukturelle Variationen die Bindungsaffinität beeinflussen können.

Zum Abschluss kündigt Bernd das Live-Podcasting-Event zur Langen Nacht der Wissenschaften 2025 in Berlin an. Dort werden sie gemeinsam mit Sigrid Milles und Ralf Schülein spannende wissenschaftliche Themen besprechen – etwa intrinsisch unstrukturierte Proteine und aktuelle Ansätze in der Therapie von Depressionen. Wir freuen uns auf euren Besuch!

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Dimethylallylol – Wikipedia Artikel

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In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über Wirkstoffe zur Behandlung von Herzkrankheiten wie Herzinsuffizienz und Angina Pectoris.

Zunächst befassen sie sich mit den herzwirksamen Glykosiden und den Phosphodiesterase-Hemmern. Diese Substanzen erhöhen die Kalziumionenkonzentration in den Herzmuskelzellen, was zu einer verbesserten Kontraktionskraft führt. Besonders bei den Cardenoliden wird nicht nur deren chemische Struktur, sondern auch ihr natürliches Vorkommen beleuchtet. Zudem erklären sie, warum Digitoxin im Vergleich zu Digoxin eine deutlich unterschiedliche therapeutische Breite aufweist.

Im zweiten Teil der Episode stehen die sogenannten NO-Pharmaka im Fokus – Substanzen, die nach der Einnahme leicht Stickstoffmonoxid (NO) freisetzen. Hans-Dieter geht dabei auf Alkylnitrate und Sydnone ein, während Bernd die Alkynitrite bespricht, die heutzutage jedoch nicht mehr in der Therapie eingesetzt werden.

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In dieser Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über die komplexen Mechanismen zur Steuerung der Blutgerinnung.

Hans-Dieter erläutert die zentralen Wirkprinzipien der Thrombozytenaggregationshemmer, darunter die Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX-1), ADP-Rezeptor-Antagonisten und die Blockade des Glykoprotein-2b/3a-Komplexes.

Bei den Antikoagulantien werden sowohl indirekte Mechanismen wie die Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase durch Cumarinderivate wie Warfarin und Phenprocoumon als auch direkte Mechanismen vorgestellt. Letztere umfassen die Hemmung von Thrombin durch Hirudin, ein natürliches Peptid aus dem Speichel von Blutegeln. Zudem wird erklärt, wie aus natürlichen Peptiden wie Hirudin (65 Aminosäuren) und Bivalirudin (20 Aminosäuren) durch gezieltes Design kleine Moleküle wie  Melagatran entwickelt werden. Diese Peptidmimetika ahmen die für die Thrombin-Interaktion essenziellen Aminosäuren nach und ermöglichen eine präzise Hemmung.

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In dieser Episode besprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die unterschiedlichen Mechanismen der Blutgerinnung.

Nach einem kurzen Überblick über die zellulären Bestandteile des Blutes und die Zusammensetzung des Blutplasmas gibt Hans-Dieter einen historischen Rückblick, bevor er die zentralen Mechanismen der Hämostase einführt. Dabei erläutert er zunächst die primäre Hämostase, bei der es durch die Aktivierung von Thrombozyten zu einer schnellen Wundabdeckung kommt.

Die komplexere sekundäre Hämostase basiert auf der Aktivierung verschiedener Gerinnungsfaktoren im Blut. Diese führen über unterschiedliche Wege zur Bildung von unlöslichem Fibrin, dem Endpunkt der Gerinnungskaskade. Hierbei unterscheiden sich der intrinsische und der extrinsische Mechanismus, die jeweils durch verschiedene Trigger aktiviert werden können.

Da die meisten Gerinnungsfaktoren Serinproteasen sind, wird in der Episode auch deren Synthese, die Rolle von Vitamin K bei diesem Prozess sowie der Aufbau des aktiven Zentrums einer Protease dieses Typs ausführlich besprochen. Dabei ist die Aktivierung der Aminosäure Serin in der sogenannten katalytischen Triade ein zentrales funktionelles Element des aktiven Zentrums einer Serinprotease.

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In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit  Dr. Johannes Broichhagen, er leitet am Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP) die Nachwuchsgruppe ChemBioProbes.

Mit den von Johannes und seinen Mitarbeiter:Innen entwickelten molekularen „Werkzeugen“ sollen biologische Funktionen besser visualisiert werden können. Dabei optimieren sie nicht nur die Struktur der verwendeten Fluoreszenzfarbstoffe, sondern entwickeln auch Sonden wie Peptide, Antikörper und andere Moleküle, die spezifisch an das gewünschte Zielprotein binden können. Diese Sonden werden mit einer Schnittstelle (Linker + TAG) ausgestattet, die es dem Team von Johannes ermöglicht, verschiedene Strukturen an die Sonde anzuknüpfen.

Mittlerweile beschränkt sich Johannes mit seiner Gruppe nicht nur auf Fluoreszenzfarbstoffe, sondern gestaltet diese Strategie als einen vielseitigen Werkzeugkasten. Dieser soll in Zukunft nicht nur diagnostisch eingesetzt werden, sondern mit den entsprechenden molekularen Tools auch therapeutischen Nutzen bieten können.

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Faustregel zur Farbe eines Moleküls: „Je größer das Molekül oder je größer das π-System ist, desto röter ist die Wellenlänge, die absorbiert wird und auch desto röter ist die Energie, die dann wieder abgegeben wird.“ Johannes Broichhagen

Wir danken Dr. Johannes Broichhagen für seine Zeit und die wertvollen Einblicke in sein Forschungsgebiet.

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In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Prof. Dr. Andrew Plested von der Humboldt-Universität zu Berlin. Andrew leitet dort die Gruppe Zelluläre Biophysik.

Zuerst diskutieren Andrew und Bernd allgemein die Architektur von Ionenkanälen und deren Rolle bei der Signalweiterleitung im Körper. Besonders betonen sie, dass Signale nicht nur weitergeleitet, sondern auch summiert oder integriert werden können, was erst durch das Öffnen und Schließen der Ionenkanäle möglich wird. Diese Mechanismen sind beispielsweise entscheidend dafür, dass wir Fähigkeiten wie das Fangen eines Balls erlernen können. Andrew erklärt im Gespräch, wie diese Prozesse auf molekularer Ebene ablaufen und wie molekulare Veränderungen mit elektrischen Signalen zusammenhängen. Dadurch lässt sich auch das Phänomen des sogenannten „Muscle Memory“ verstehen.

In seiner Forschung konzentriert sich Andrew besonders auf den AMPA-Rezeptor. Er untersucht nicht nur, wie Glutamat an diesen Rezeptor bindet, sondern auch, wie sich das Membranpotential bei der Bindung des Liganden verändert. Mit seinem Team geht er so weit, einzelne Kanäle zu vermessen, um die Erregbarkeit der verschiedenen Rezeptortypen präzise zu charakterisieren.

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Wir bedanken uns ganz herzlich bei  Prof. Dr. Andrew Plested für die Zeit und den Erläuterungen zu seinem Forschungsgebiet.

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In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Frau Dr. Sanja Bauer Mikulovic vom Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) sie leitet dort die Forschungsgruppe Kognition & Emotion.

Nach einer kurzen Einführung in die Neurobiologie erläutert Sanja, was im Gehirn passiert, wenn man sich orientiert, und wie sich verschiedene Emotionen im Gehirn manifestieren.

Dafür beschreibt Sanja den Aufbau mehrerer Tierversuche, in denen helfendes Verhalten bei Mäusen beobachtet wird, um Mechanismen von Freude und Angst in verschiedenen Regionen des Gehirns zu untersuchen und die Ausschüttung unterschiedlicher Neurotransmitter zu analysieren. Dabei zeigt Sanja, dass nicht nur die direkt am Experiment beteiligten Tiere emotional reagieren, sondern auch unbeteiligte Tiere.

Sanja erklärt, welche Erkenntnisse aus den Tierversuchen auf das Verhalten von Menschen übertragen werden können. Themen, wie die Reaktion auf ein Placebo und der Umgang mit fremden Artgenossen werden dabei ebenfalls besprochen.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Sanja Bauer Mikulovic für die Zeit und den Erläuterungen zu ihrem Forschungsgebiet.

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In dieser Episode spricht Bernd Rupp mit Prof. Dr. Volker Haucke, einem der Direktoren des Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP) und Leiter der Abteilung Molekulare Pharmakologie und Zellbiologie.

Nachdem Volker in der Episode WSR052 schon einmal von Bernd über Membranen und Membrandynamik befragt wurde, widmen sie sich in dieser Episode den Phosphoinositiden.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Der Antrag läuft insgesamt 3 Jahre.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Prof. Dr. Volker Haucke für die Zeit und seine Erläuterungen zu dem Antrag.

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