In dieser Episode besprechen Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp innerhalb der Reise von Wirkstoffen, wo diese wirken und was dabei ausgelöst wird.

Der Wirkort oder auch Zielstruktur, sind meist ein oder mehrere Moleküle im Körper, mit denen ein Wirkstoff eine Interaktion eingehen kann. Diese Interaktionen beeinflussen dann die Kaskade, an der die entsprechende Zielstruktur beteiligt ist; diese Modulation nennt man dann Wirkmechanismus.

Häufig handelt es sich bei  Zielstrukturen bzw. Targets um Rezeptoren, Ionenkanäle, Transportproteine, aber auch DNS Interaktionen und Enzyme können Target eines Wirkstoffs sein. Je nach Interaktion der Wirkstoffe mit dem Zielprotein sind unterschiedliche Mechanismen bekannt. Hans-Dieter und Bernd gehen in dieser Episode auf die wichtigsten Mechanismen ein und besprechen die grundlegenden Eigenschaften an Hand einiger Beispiele.

Wirkstoff des Monats ist Teduglutid. Dr. Annette Schappach hat uns auf diesen Wirkstoff aufmerksam gemacht, da sie unter anderem diesen einige Jahre im Bereich  Arzneimittelsicherheit betreut hat. Teduglutid ist ein GLP-2 Analogon und wird für die Behandlung des Kurzdarmsyndroms bei Erwachsenen eingesetzt.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

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Diesmal haben Ursula Pfeiffer, Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp die Reise der Wirkstoffe fortgesetzt. Nachdem sie in der Episode WSR041 Die Reise von Wirkstoffen und der HAMLET Komplex, die Applikation und die Freisetzung besprochen hatten, diskutierten sie diesmal, wie Wirkstoffe aus dem Dünndarm aufgenommen werden.

In der Regel werden Wirkstoffe durch passive Mechanismen vom Dünndarm in das Blut aufgenommen. Entscheidend für  diesen Schritt sind die Zellmembranen der Zellen, die überwunden werden müssen. Hans-Dieter beschreibt die Zellenmembran  als Kornfeld, da die Moleküle der Membran nicht  über direkte chemische Bindungen verknüpft sein dürfen, um einem Wirkstoffmolekül die Möglichkeit zu geben, diese zu durchdringen.

Außerdem werden auch Themen wie First Pass Effekt bzw. Metabolisierung in der Leber, Verteilung über die Blutbahn und Ausscheidung durch die Niere angesprochen. Diese Schritte definieren die Menge des Wirkstoffs, welche für die Wirkung zur Verfügung steht.

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Bernd hat sich im April 2021 mit Dr. Florian Kloß vom Hans-Knöll-Institut (HKI) unterhalten. Florian leitet am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie die Transferabteilung Antiinfektiva.

Mit Florian ist schon Anfang 2020 eine Episode im Wirkstoffradio erschienen (WSR030 Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung – Interview mit Dr. Florian Kloß). Damals haben sie über die Entwicklung von Antibiotika gesprochen und auf welche Hürden Florian dabei gestoßen ist.

Zu der Zeit konnten sie noch nicht ahnen, dass die Welt kurz vor dem Ausbruch einer Pandemie steht, daher haben sie damals nur sehr theoretisch über solche Szenarien gesprochen. Mittlerweile befindet sich die Pandemie am Ende der dritten Welle in Deutschland und die Impfkampagne läuft.

In diesem Gespräch schildern Florian und Bernd ihre Erfahrungen aus dem bisherigen Verlauf der SARS-Cov2 Pandemie und gehen dabei auch darauf ein, warum die Entwicklung eines Therapeutikum noch auf sich warten lässt, während einige Impfstoffe schon seit Ende 2020 auf dem Markt sind.

Dabei gehen sie nicht nur auf einige Probleme in der Entwicklung ein, sondern nehmen auch die Produktion und die damit verknüpfte Logistik mit in den Blick.

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Florian erwähnt in der Episode, dass 700.000Tote jährlich durch resistente Keime verursacht werden. Dieses Thema haben wir schon in Episode WSR031 MRSA, Schneeglöckchen und Alkaloide besprochen. Hier nochmals die entsprechenden Artikel und Links:

Unter Synthesizer versteht man einen Roboter zur automatischen Synthese chemischer Substanzen.

Hier nochmal der Link zu Leibniz debattiert:

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Florian Kloß für die Zeit, seine Erläuterungen und Ausführungen.

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Diesmal startet ein neues Projekt im Wirkstoffradio. Ursula Pfeiffer, Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje und Dr. Bernd Rupp beginnen eine Magazinserie, in der sie zuerst die Reise von Wirkstoffen durch den Körper diskutieren möchten.

In dieser Folge geht es um die Aufnahme von Wirkstoffen in den Körper. Dabei beschäftigen wir uns mit Darreichungsformen von Arzneistoffen und deren Formulierungen, welche Ziele dabei verfolgt werden müssen, um den Wirkstoff erfolgreich aufnehmen zu können und auf was für Probleme man dabei stoßen kann.

In der Rubrik Wirkstoff des Monats stellt Ursula das Molekül HAMLET vor.  Ein Fett-Protein Komplex aus der Muttermilch, der bei Krebszellen den Vorgang der Apoptose auslösen kann.

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Hier der Link zu Han Sun Gruppe, in der Bernd seit 01.01.2021 arbeitet. Ronald Kühne hat Bernd 2006 an das FMP gebracht.

Hier ist die Liste aller Episoden, in denen Hans-Dieter als Gast im Wirkstoffradio aufgetreten ist:

Ursula Pfeiffer arbeitet am FMP als Doktorandin in der Gruppe von Leif Schröder.

Ursula liest die Mail von Gertrud S. vor:

„Wie immer lausche ich beim Hausputz mit wachsender Begeisterung euren Beiträgen und möchte mich für die spannenden auch für einen Laien nachvollziehbaren Sendungen bedanken.

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Bernd hat sich mit seinem Gesprächspartner, Dr. Jörn Glökler, remote zusammengesetzt, da es in der derzeitigen Pandemie nicht anders möglich ist. Sie haben über PCR und Sequenzierung gesprochen. Jörn ist Senior Scientist an der Technischen Hochschule Wildau, und auch Mitarbeiter bzw. Berater bei einigen Biotech Unternehmen.

Seit Anfang 2020 verbreitet sich auch in Deutschland die SARS-CoV-2 Pandemie. Dabei sind PCR-Tests wichtige Werkzeuge, um Patienten mit COVID-19 zu identifizieren. Über Sequenzing oder Sequenzierung spricht man in diesem Zusammenhang dann, wenn nach einem positiven Test auch die Variante des Virus bestimmt wird. Diese Verfahren sind nicht nur für Arbeiten in der aktuellen Pandemie wichtig, sondern gelten mittlerweile als Standard-Werkzeuge in  Diagnostik und Forensik.

Wie diese Techniken genau funktionieren, woher sie kommen, wo diese noch angewendet werden und woran Wissenschaftler aktuell bei der Weiterentwicklung dieser Techniken arbeiten, lässt sich Bernd von Jörn in dieser Episode erklären.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Ein PCR-Versuch hat drei Phasen:

Wenn die gewünschte Sequenz bekannt ist, können die Primer über Sythesedienstleister bestellt werden.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Jörn Glökler für die Zeit und seine Erläuterungen und Ausführungen zu seinem Forschungsgebiet.

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Bernd sitzt zusammen mit Dr. Hajo Kries und spricht über das Design von Naturstoffen. Hajo ist Wissenschaftler am  Hans-Knöll-Institut (HKI), dem Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena und leitet dort die Nachwuchsgruppe biosynthetisches Design von Naturstoffen.

Die beiden sprechen über die Proteinsynthese in Zellen bzw. Mikroogranismen und wie man diese ändern muss, um neue Naturstoffe produzieren zu können. Hajo hat hier vor allem die Nichtribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) im Blick, mit deren Hilfe er bisher unbekannte Peptide erzeugen möchte, die als Wirkstoffe verwendet werden können. Dabei verändert er den genetischen Code der Nichtribosomalen Peptidsyntheasen (NRPS) mit Hilfe gerichteter Evolution solange, bis das von Ihm ausgewählte Peptid von der NRPS erzeugt wird.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

In der Natur gibt es viele  wichtige Wirk- oder Giftstoffe, die zum Beispiel aus Pflanzen, Pilzen oder Mikroben erzeugt werden. Früher hat man diese Substanzen vor allem durch Isolation bzw. Extraktion gewonnen. Bei dem biosynthetischen Design von Naturstoffen nutzt man Werkzeuge der synthetischen Biologie, also Methoden aus der Mikrobiologie und Biotechnologie, um in Mikroorganismen gezielt neue Wirkstoffe herzustellen.

Beispiele für solche Naturstoffe sind  Polyketide wie z.B. Erythromycin, ein Makrolid Antibiotikum. Des Weiteren gibt es bestimmte Terpene  wie Artemisinin gegen Malaria  oder Taxol als Krebsmedikament. Hajos Gruppe ist allerdings spezialisiert auf nicht ribosomale Peptide und Polyketide.

Optimierung der Struktur des Naturstoffs im Hinblick auf:

Hajo führt aus, dass es sowohl einen ribosomalen Weg als auch einen nichtribosomalen Weg gibt, um Proteine zu erzeugen. Der Weg über das Ribosom stellt den Standardweg der Protein- bzw. Peptidsynthese in den meisten Lebewesen dar und ist evolutionär schon sehr alt.

Ribosomen bestehen aus Nukleinsäuren; diese Nukleinsäuren des Ribosoms bauen aus Aminosäuren die Proteine zusammen. Dabei wird DNS im Zellkern der Zellen in mRNS übersetzt. Dies wird aus dem Zellkern der Zellen ausgeschleusst und gelangt im Cytosol an das Ribosom. Das Ribosom nutzt diese mRNS als Bauplan, um die darin kodierten Proteine zu bauen.

Des Weiteren erwähnt Hajo die Ribosomalen Posttranslational-modifizierten Peptide  (RIPP).

Drei Wege der Proteinsythese:

Eine NRPS ist aufgebaut wie ein Fließband aus Proteinmodulen, jedes Modul ist für den Einbau eines Bausteins (z.B. Aminosäure) zuständig. Vorteil des Modulaufbaus ist, dass relativ einfach gezielte Modifikationen möglich sind; so kann ein Organismus neben den proteinogenen Aminosäuren auch andere Bausteine in den gewünschten Wirkstoff einbauen.

Die Peptidsequenz ist kodiert im NRPS Gen, nach der Herstellung NRPS Proteins steht das Ergebnis Peptid bereits fest. Daraus folgt, dass die NRPS nicht programmierbar ist.

Das Ribosom hat die mRNA als Vorlage, um ein Protein zu machen. Die mRNA entscheidet, welches Protein vom Ribosom produziert wird, das Ribosom ist also programmierbar.

Ein Vorteil der NRPS ist, dass NRPS mehrere hundert unterschiedliche Bausteine in die Synthese einarbeiten kann, u.a. können neben Aminosäuren auch nicht-proteinogene oder nicht natürliche Bausteine eingebaut werden. Beispiel Synthese von Daptomycin.

Diese strukturelle Flexibilität lässt Raum für den Einbau gewünschter Modifikationen wie fluoreszenter Bausteine oder Bausteine, mit denen man ein Peptid mit anderen Molekülen verlinken (zusammenfügen) kann. Voraussetzung sind Amino- und/oder Säuregruppen, um die Bausteine in das Peptid integrieren zu können. So ist die Startergruppe bei dem erwähnten Daptomycin eine Fettsäure.

Um das von der NRPS erzeugte Peptid zu verändern, muss Hajo die NRPS, also das vorgefertigte Fließband modifizieren. Dabei verfolgt Hajo unterschiedliche Strategien wie:

Für die Veränderung der Module muss der genetische Code eines Moduls geändert werden; hierfür nutzt Hajo Techniken der gerichteten Evolution

„…. Gerichtete Evolution funktioniert sehr ähnlich wie die Evolution der Natur, aber mit einem Ziel. Die natürliche Evolution passiert ja einfach ohne dass irgend etwas oder irgend jemand vorgibt, wohin es gehen soll! …“- Zitat Hajo.

Für die Technik der gerichteten Evolution hat 2018 Francis Arnold  unter anderem den Nobelpreis Chemie bekommen.  Sie hat gezeigt, dass man auf diesem Weg nützliche Biokatalysatoren herstellen kann.

Die Größe eines durchschnittlichen Moduls ist ca. 50kDalton. 1 Aminosäure entspricht dabei ca. 100Dalton. Das bedeutet, dass ein Modul aus ca. 500 Aminosäuren besteht. Da die NRPS aus mehreren Modulen bestehen, können diese leicht aus mehreren tausend Aminosäuren aufgebaut sein, die dann auch noch korrekt gefaltet werden müssen.

Wer sich zu Röntgenkristallographie informieren möchte. Wir haben dazu schon eine Episode im Wirkstoffradio: WSR011 Proteinstrukturen aufklären mit der Röntgenkristallographie – Interview mit Dr. Yvette Roske

Eine Domäne ist ein Teil innerhalb des NRPS Moduls, die eine spezifische Funktion übernimmt, z.B. stellt die Domäne eine Bindetasche mit katalytischer Funktion dar.  In der Regel bilden drei Domänen ein Modul. Ziel von Hajos Arbeit ist es, Domänen so zu verändern, dass neue Bausteine dort verarbeitet werden können. Hajo führt dies an unterschiedlichen Beispielen aus.

Bei der MS wird ein Molekül anhand seiner Masse analysiert. Dabei kann das Molekül auch innerhalb des MS fragmentiert (zerkleinert) werden. Da Moleküle nach bestimmten Mustern zerfallen, ergeben die Fragmente eine Art Fingerabdruck. Dieser ist dann für eine bestimmte Aminosäure bzw. ein ganzes Peptid spezifisch, so dass man damit komplizierte organische Moleküle identifizieren kann.

Zur Analyse der NRPS wird die Synthese bereits bei dem Einbau der Aminosäuren unterbrochen und mittels MS die Zusammensetzung des synthetisierten Peptids bestimmt.

Hajo führt aus, dass sein MS so empfindlich ist, dass er eine Messerspitze Kokain, die in einem Olympischen Schwimmbecken aufgelöst wurde, noch nachweisen könnte.

Hajos Modellpeptid ist Gramicidin S .

Ziel ist ein perfekt designter Wirkstoff, der sich biologisch herstellen lässt.

Gewinnung aus dem Penicillium Pilz. Die verschiedenen Penicilline wie z.B. Ampicillin werden dann durch Modifizierung auf chemisch biotechnologischem Wege hergestellt.

Hajo beschreibt, dass sie bei der Modifizierung von Modulen  schon gute Erfolge erzielt haben und andere Aminosäuren mit hoher Spezifität einsetzen können. Für die Rekombination der modifizierten Module verwendet Hajos Team DNA Moleküle, um die Position der Module zu definieren.

Hajos Lieblingsmolekül ist HG3.17 sein erstes Enzym, das er mittels gerichteter Evolution verändert hat. Die Effizienz des Enzyms als  Biokatalysator konnte durch diese Veränderungen um mehr als 100-fach gesteigert werden.

Miriam Agler-Rosenbaum hat bei uns in der Episode: WSR034 Wirkstoffproduktion: Von der Flasche im Labor bis zum Tank in der Industrie schon über den Betrieb eines Biotechnikums gesprochen.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Hajo Kries für die Zeit und seine Erläuterungen und Ausführungen zu seinem Forschungsgebiet.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Bernd sitzt diesmal zusammen mit Dr. Annette Schappach und Professor Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje, um die letzten Monate ein wenig Revue passieren zu lassen.

Es geht diesmal um einige Punkte, die der Hersteller bei der Zertifizierung von Medizinprodukten  beachten muss, des Weiteren um die Elemente Schwefel und Eisen und deren Oxidationsstufen.

Professor Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje bespricht den Wirkstoff des Monats Remdesivir und Bernd den Leibniz-Wirkstoff des Jahres 2020 Malleicyprol, der am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut in Jena entdeckt wurde.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Bernd bespricht kurz ein Feedback zu WSR037 Pflaster, Beatmungsgeräte, Implantate: Medizinprodukte einer Hörerin und betont, dass wissenschaftliche Diskussionen durchaus kontrovers sind, daraus jedoch nicht eine Ablehnung der anderen Seite resultieren muss.

Annette führt aus, dass auch schon vor der MDR klinische Studien durchgeführt werden mussten, deren Verwendung jedoch mit der MDR strenger gehandhabt wird.

Annette erzählt kurz, was es mit Periodischen Sicherheitsberichten für Medizinprodukte auf sich hat.

Bernd sagt, dass die Episode WSR036 Das Periodensystem der Elemente, die Episoden mit dem häufigsten Feedback ist.  Ausserdem wurde sie von Lars Naber (auf Twitter @susticle) dem Macher des Astronomie Podcasts Auf Distanz im Rahmen der Sendegarten  Episode SEG103 Landschaftsbau als „blütenschatz“ erwähnt, was ihn sehr gefreut hat.

Außerdem gab es eine Erwähnung im Proton Podcast in der Episode, Proton040 – Gallium – Nuklearsemiotik – Leuchtdioden.

„Mir ist eine Frage einfallen, die ihr mir bestimmt beantworten könnt: Kann ich mir aus dem PSE erschließen (z.B. konkret im Falle des Eisens), warum es sowohl dreiwertig als auch zweiwertig sein kann und wovon hängt das ab? Ähnlich verhält es sich mit dem Schwefel: normalerweise divalent, aber in seltenen Fällen kommt es ja auch multivalent vor. Was sind in beiden Fällen die atomaren Grundlagen für das Auftreten der verschiedenen Formen?“

Bernd liest die Hörerfragen vor und gibt sie an Hans-Dieter weiter.

Hans-Dieter erklärt nochmal detailliert die unterschiedlichen Wertigkeiten bzw. Oxidationsstufen  von Eisen und Schwefel anhand deren Elektronenkonfigurationen im Periodensystem der Elemente.

Hans-Dieter erklärt kurz die physiologischen Unterschiede von Eisen II und Eisen III  bei der Aufnahme in den Körper, dem Transport und der Speicherung und die Bedeutung von Vitamin C für die Eisenmobilisierung.

Remdesivir bekam 2015/16 seine Zulassung als Orphan Drug ursprünglich  für die Behandlung von MERS und Ebola, hat mittlerweile aber auch eine Sonderzulassung für die Behandlung von Covid-19. 2020 laufen eine Reihe von klinischen Studien, um die Wirksamkeit in diesem Zusammenhang genauer zu klären.

Hans-Dieter beschreibt die vier grundlegenden Virentypen: DNS Doppelstränge, DNS Einzelstrang, RNS Einzelstrang Plus (sense) und RNS Einzelstrang Minus (anti-sense). Danach erklärt er die Wirkung des Remdesivir. Dabei handelt es sich um ein Nukleotid, das beim Einbau in die mRNA mit der viralen Polymerase dazu führt, dass die Polymerisationsreaktion abbricht.

Malleicyprol ist der Leibniz-Wirkstoff des Jahres 2020, traditionell wird dieser bei den jährlich stattfindenden Wirkstofftagen des Leibniz-Forschungsverbund „Wirkstoffe und Biotechnologie“ verliehen. Leider sind

2020 die Wirkstofftage der SARS-CoV-2 Pandemie zum Opfer gefallen, sodaß  keine feierliche Zermonie für die Verleihung stattfinden konnte.

2020 geht der Preis an das HKI in Jena in die Gruppe Biomolekulare Chemie von Prof. Dr. Christian Hertweck für die Auklärung der Struktur von Malleicyprol, das einen weiteren Virulenzfaktor der Burkolderia bakterien darstellt.

Burkolderia Bakterien können eine Zoonose auslösen, die in der Regel von Pferden übertragen wird und beim Menschen unbehandelt zu 90% tödlich verläuft. Bei Perden wir diese Rotz oder auch Mürde bzw. Hautwurm genannt, beim Menschen lautet der Name Melioidose und ist vergleichbar mit einen Sepsis.

Abschließend stellt Bernd fest, dass ihn das Thema sehr fasziniert hat, da es sich hier um einen „Wirkstoff“ der Bakterien handelt. Hans-Dieter entgegnet ihm, dass sie ja schon in der ersten Episode des Wirkstoffradios WSR001 Was sind Wirkstoffe? über die Definition von Wirkstoffen gesprochen haben und für Ihn Wirkstoffe etwas positives sind und er es lieber als „Kampfstoff “ der Burholderia Bakterien bezeichnen würde.

Bernd spricht noch kurz über die Blockbeiträge und sagt, dass Kommentare immer herzlich willkommen sind,  dass jedoch Beiträge, die sehr persönliche oder private vor allem medizinische Informationen enthalten, nicht freigeschaltet werden, um die Privatsphäre der Personen zu schützen.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Annette Schappach und Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje für die Zeit und die anschaulichen Erklärungen .

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Bernd und André sind zu Gast am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und experimentelle Medizin (ITEM) und sprechen mit Dr. Ulrich Froriep vom Leistungszentrum Translationale Medizintechnik.

In dieser Episode geht es um Medizinprodukte und deren Zertifizierung. Seit dem Jahr 2017 gibt es eine neue EU-Verordnung, die diese Zertifizierung regelt und ab Mai 2021 so einiges schwieriger macht. Aber es gibt auch Hoffnung was diese Schwierigkeiten angeht durch das EU-Projekt MDOT beispielsweise. Außerdem geht es um Cochlea-Implantate, regulatorische Forschung, Medizinprodukte aus dem 3D-Drucker, die Apple Watch und einiges mehr.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Medizinprodukte sind beispielsweise Beatmungsgerät, Insulinpumpen, Pflaster, Krankenhausbetten oder auch einige „Health-Apps“. Sobald etwas zu Therapie- oder Diagnosezwecken verwendet werden kann und die Wirkung nicht pharmakologischer Natur ist, handelt es sich um ein Medizinprodukt. Also eine deutliche Abgrenzung zu Arzneimitteln.

Diese Abgrenzung rührt daher, dass der gesamte Zulassungsprozess für Dinge, die nicht pharmakologisch wirken sondern physikalisch, wie beispielsweise ein Herzschrittmacher, ein deutlich anderer ist als der Zulassungsprozess für einen Arzneistoff. Und hier gibt es auch noch Feinheiten, wie Herr Froriep ausführt: Arzneimittel werden in Deutschland von einer Behörde zugelassen, Medizinprodukte werden zertifiziert – europaweit, und das Zeichen dafür ist das CE-Kennzeichnung.

Es wird immer vom Standpunkt der Risikobeurteilung ausgegangen: Wie groß ist das Risiko einer Schädigung? Welche Risiken kann man kontrollieren oder sogar abstellen und welche nicht? All das, und noch viel mehr ist in Deutschland durch das Medizinproduktgesetz geregelt, in verschiedenen Risikoklassen.

Dr. Ulrich Froriep beschäftigt sich am ITEM mit mehreren Bereichen. Einmal kümmert es sich um den Bereich der Entwicklung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung hin zu Medizinprodukten – er und sein Team begleiten den Prozess. Er kümmert sich aber auch um die Entwicklung von neuen Testmethoden, um Voraussetzungen zur Zertifizierung von Medizinprodukten die auf einer neuen Erkenntnis beruhen sicher zu stellen. Diese neuen Erkenntnisse können schlicht ein neuer Werkstoff sein, bis hin zu ganz neuen Mechanismen. Außerdem bietet er in seiner Abteilung das Fachwissen wie der Zertifizierungsprozess für Medizinprodukte abläuft, sowohl für Industriepartner als auch für Wissenschaftler*innen.

Es gab einige Skandale zu verschiedenen Implantaten. Hüftimplantate waren ein Thema, aber auch Brustimplantate. Aus diesen und einigen anderen Skandalen ging dann die EU Medical Device Regulation (EU MDR) hervor, die seit 2017 Gesetz ist und den Charakter einer Verordnung besitzt. Seit Mai 2020 sollte diese Verordnung eigentlich volle Gültigkeit haben, und jeder in der EU sollte danach arbeiten müssen – wegen Covid-19 wurde dies aber auf den Mai 2021 verschoben.

Vorher gab es eine EU Richtlinie zu Medizinprodukten, das waren Vorgaben, an denen sich nationales Recht zu orientieren hatten. Eine EU-Verordnung ist wie ein Gesetz, das heißt es hier muss nicht noch ein eigenes Gesetz der einzelnen Nationalstaaten verfasst werden, sondern die EU MDR gilt überall in Europa wie ein Gesetz.

Herr Froriep ordnet ein, was diese Verordnung bewirken wird: Es werden strenge Vorgaben für die Tests zur Zertifizierung gemacht. Es gibt neue Risikoklassen und viele Regelungen sind nun schärfer gestaltet. Allerdings werden dadurch nicht zwangsläufig die oben angesprochenen Skandale verhindert, denn was dort missachtet worden ist, war auch schon nach der alten Gesetzgebung illegal.

Viele bereits zertifizierte Medizinprodukte müssen nach der neuen EU-Verordnung neu bewertet werden, nicht zuletzt wegen der neuen Risikoklassen – was einige Probleme mit sich bringt, die nicht direkt offensichtlich sind. Einige Medizinprodukte werden wohl aus Europa verschwinden, da die erneute Zertifizierung für einige Hersteller zu kostspielig sein wird. Gerade Medizinprodukte mit einer geringen Anwenderzahl sind hier betroffen – also nicht zwangsläufig unsichere Medizinprodukte, sondern solche mit geringen Stückzahlen.

Im Fall der Medizinprodukte gibt es eine eigene ISO, nämlich die ISO 13485, mit dem Titel „Medizinprodukte – Qualitätsmanagementsysteme – Anforderungen für regulatorische Zwecke“.

Dr. Froriep arbeitet an einigen Projekten in seinem Labor am Fraunhofer ITEM. Über sein Projekt zur Beatmung von Frühgeborenen gab es auch vor einiger Zeit einen Artikel in „Fraunhofer. Das Magazin“: Ihr Kinderlein – wartet?.

Herr Froriep spricht – als gutes Beispiel – Cochlea-Implantate an. Dabei handelt es sich um eine besondere Form des Hörgeräts, bei dem Elektroden direkt in die Gehörschnecke implantiert werden. Die Technologie in diesen Implantaten ist relativ alt – man kann damit Hörvermögen verbessern, allerdings eignen sich diese Geräte nicht für das Hören von Musik oder dem Verfolgen von Gesprächen zwischen vielen Menschen, die teilweise gleichzeitig reden. Denn solche Implantate werden nicht neu entwickelt, da die Zertifizierung eines neuen Implantates, Kategorie Hochrisiko-Implantat, da es direkt am Hörnerv liegt, sehr langwierig und kostspielig ist. Ein anderes Beispiel sind Roboterarme die mit Hilfe von Gedanken gesteuert werden. Alle Beispiele die man dazu findet ,kommen aus der Forschung, denn der letzte Schritt hin zu einem fertigen Medizinprodukt wurde bisher noch nicht gemacht – solche komplexen Roboterarme gibt es bisher nicht als Medizinprodukt zertifiziert.

Im Leistungszentrum Translationale Medizintechnik beschäftigt man sich mit vielerlei Dingen: Mit neuen Tests für die Zertifizierung von Medizinprodukten, aber auch mit dem Vorgehen zur Zertifizierung an sich.

Besonders der Bereich der neuen Materialien ist spannend. Noch vor ca. 20 Jahren war der Fokus vor allem auf sehr harten Materialien, wie Keramik. Mittlerweile werden vor allem weiche Materialien wie Hydrogele oder Polymere erforscht und entwickelt, um sie in Medizinprodukten einzusetzen. Dabei ist die Herausforderung, überhaupt zu testen wie langlebig diese weichen Materialien sind, denn die bisherigen Tests für die harten Materialien lassen sich nicht einfach übernehmen – und daran wird am ITEM gearbeitet.

Mit dem EU-Projekt MDOT sollen Medizintechnikunternehmen entlastet werden.

Am Fraunhofer ITEM wird auch daran gearbeitet, bessere Informationsflüsse zu gestalten. Herr Froriep führte beispielsweise an, dass ein Hersteller der Material X in Schulterimplantaten verwendet, keine Informationen erhält, wenn das gleiche Material X bei einem Hersteller von Knieimplantaten Probleme verursacht hat.

Regulatorische Forschung bedeutet einerseits, dass nach Datenströmen innerhalb der Regelungen gesucht wird, um Informationsflüsse zu gestalten, die allen Beteiligten bessere und frühere Informationen zur Verfügung stellen und andererseits die Weiterentwicklung der Testung.

Bernd und André sprechen mit Herrn Froriep auch noch über moderne Technologien wie Medizinprodukte aus dem 3D-Drucker, die Apple-Watch oder Health-Apps. Zusammenfassend kann man sagen: Die individuelle Medizin ist gar nicht so neu wie man meint, Zahnärzte betreiben sie bereits seit Jahrzehnten. Aber mehr Daten und dadurch bessere Behandlungsmethoden halten auch Schwierigkeiten für die Zertifizierung von Medizinprodukten bereit.

Außerdem geht es zum Abschluss auch um den Werdegang von Dr. Ulrich Froriep und wie er dazu gekommen ist, das zu tun was er tut.

Das Lieblingsmolekül von Herrn Froriep ist das Coffein.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Ulrich Froriep für seine Zeit und die Erklärungen und Einordnungen und beim Fraunhofer-Insitut für Toxikologie und experimentelle Medizin (ITEM) für die Unterstützung bei der Aufnahme dieser Episode.

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Das dritte Mal ist Prof. Dr. Dr. h.c. Hans-Dieter Höltje zu Gast im Wirkstoffradio. Nach den Episoden WSR001 Was sind Wirkstoffe? und WSR023 Wie Moleküle miteinander reden sprechen Bernd und André diesmal mit ihm über das Periodensystem der Elemente.

Von den Anfängen im 19. Jahrhundert, zu der Zeit als lediglich 33 chemische Elemente bekannt waren, erzählt Herr Höltje die Anfänge zur systematischen Beschreibung der Elemente. Danach wird das Periodensystem Stück für Stück in seiner Logik erklärt bis hin zum letzten, bekannten Element, dem Oganesson. Anschließend geht es um die verschiedenen Eigenschaften der Elemente und welche man davon bereits aus dem Periodensystem ablesen kann. Der Begriff Metall wird thematisiert, es geht um die Hybridisierung von Orbitalen und schließlich auch um Lieblingselemente.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

Herr Höltje erzählt, wie es überhaupt zu der Einordnung in ein System der chemischen Elemente kam. Anfang des 19. Jahrhunderts waren erst 33 chemische Elemente bekannt, wohingegen gegen Ende des 19. Jahrhunderts knapp 60 bekannt waren. Das Periodensystem wurde 1869 unabhängig voneinander und fast identisch von zwei Chemikern vorgestellt, zunächst von dem Russen Dmitri Mendelejew und wenige Monate später von dem Deutschen Lothar Meyer. Zur damaligen Zeit war es schon möglich, das Atomgewicht zu bestimmen, aber es waren kaum andere messbare Parameter der chemischen Elemente bekannt.

Diese Vorgehensweise von Mendelejew und Mayer führte aber zu Schwierigkeiten bei den Elementen Tellur und Jod.

Diese Schwierigkeiten lösten sich auf durch die Verwendung der Ordnungszahl anstatt der Atommasse, die Henry Moseley 1914 vorschlug. Diese Veränderung konnte von Moseley nur vorgeschlagen werden, weil bereits mehr zum Atomaufbau bekannt war, vornehmlich durch die Arbeit von Ernest Rutherford. Die Ordnungszahl, oder auch Kernladungszahl, spielt auch eine wichtige Rolle im Moseleyschen Gesetz.

Durch das Bohrsche Atommodell, erdacht vom dänischen Physiker Nils Bohr, konnte noch systematischer an die Gruppierung der chemischen Elemente heran gegangen werden. Den Arbeiten von Bohr liegt die Verbindung zwischen Spektrallinien mit bestimmten Energie-Niveaus von Elektronen in der Atomhülle zu Grunde. Um zum Konzept des Atomorbitals zu gelangen, benötigte es aber noch die Erkenntnisse aus der Quantenphysik. Es handelt sich bei den Atomorbitalen nämlich immer nur um Aufenthalts-wahrscheinlichkeiten.

Es gibt einige Formen bei den Atomorbitalen. Die einfachste Form, das s-Orbital, ist kugelsymmetrisch. Die nächst höheren p-Orbitale könnte man als Hanteln bezeichnen oder auch als zwei sich berührende Kugeln.

Die Ordnungszahl sagt etwas über die Atomkernladung aus und die Atommasse gibt das Gewicht eines Atoms an. Bei den leichten Elementen ergibt sich noch eine vergleichbare Reihenfolge der Elemente, bis zum Calcium mit der Ordnungszahl 20 und einer Atommasse von ca. 40. Allerdings steigt die Atommasse stärker als die Ordnungszahl an, da bei schwereren Atomen sich mehr ungeladene Neutronen im Kern befinden. Bereits beim Element Scandium mit der Ordnungszahl 21 beträgt die Atommasse knapp 45. Das geht weiter bis zum Blei, dem letzten stabilen Element, mit der Ordnungszahl 82 und einer Atommasse von 207. Elemente höherer Ordnungszahl sind noch schwerer, aber nicht mehr stabil d. h. sie zeigen radioaktiven Zerfall.

Die Neutronen sorgen überhaupt erst für die Stabilität im Atomkern – ohne Neutronen würden auch die stabilen Atomkerne zerfallen, weil die Abstoßungskräfte der vielen positiv geladenen Protonen im Kern zu groß wären.

Von allen Elementen gibt es Varianten, die sogenannten Isotope. Das heißt ein Element einer Ordnungszahl kann verschiedene Atommassen besitzen durch unterschiedlich viele Neutronen im Kern.

Die Gruppen des Periodensystem sind die Spalten, die jeweils für sich genommen auch eigene Namen tragen, beispielsweise Halogene. Die Zeilen des Periodensystems bezeichnet man als Periode des Periodensystems, die  nach der Hauptquantenzahl durchnummeriert sind.

Links zu diesem Abschnitt:

Ab der vierten Periode werden auch die d-Orbitale besetzt und die ersten Elemente der Nebengruppen kommen vor.

In der sechsten Periode kommt das Element Technetium vor, das erste Element, das künstlich hergestellt worden ist. In der sechsten Periode werden auch die f-Orbitale besetzt und die Gruppe der Lanthanoide kommt vor, die man auch seltene Erden nennt.

Alle Elemente der siebten Periode sind radioaktiv, also nicht stabil. So wie die Lanthanoide in der sechsten Periode durch die Besetzung der f-Orbitale hinzu kommen, kommen in der siebten Periode die Actinoiden durch Besetzung der f-Orbitale dazu. Das letzte Element der siebten Periode ist das Organesson und auch das Element mit der höchsten Ordnungszahl 118. Zur Zeit wird nach den Elementen mit den Ordnungszahlen 119 und 120 gesucht, aber bisher ist man noch nicht fündig geworden.

Links dazu:

Der Kohlenstoff ist das Lieblingselement von Herrn Höltje. Es tritt als Diamant, Graphit und noch in vielen anderen Formen auf.

Das besondere ist beim Kohlenstoff die Hybridiserung von s- und p-Orbitalen zu den Hybridorbitalen. Das kugelförmige s-Orbital und die drei Hantelförmigen p-Orbitale werden gemischt und es entstehen vier sp3 Hybridorbitale oder, wenn ein p-Orbital außen vor bleibt, drei sp2 Hybridorbitale.

Damit es zur Hybridisierung kommt, müssen die Hybridorbitale energetisch günstiger sein.

Außerdem wird die besondere Form des Ruß angesprochen, die keine Hybridkonfiguration hat.

Am Periodensystem kann man auch etwas über die Elektronegativität der Elemente ablesen. Die Elektronegativität nimmt von links nach rechts zu und von oben nach unten ab.

André macht ein kleines Experiment: Ob es im Gespräch möglich ist auszumachen welche Elemente für das Leben wichtig sind – und dabei kam raus, dass eigentlich alle Elemente irgendwie eine wichtige Rolle spielen. Mache nur eine kleine, manche eine … elementare.

Der Kohlenstoff, wie bereits oben besprochen.

Kalium. Und dazu erzählt Bernd eine kleine Geschichte.

Silicium.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Prof. Dr. Hans-Dieter Höltje für das Gespräch, die Erklärungen und die vielen anschaulichen Vergleiche.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Bernd und André sitzen wieder zusammen und sprechen ein bisschen über Corona, vor allem über die Darstellung des Virus in den Medien und über den R0-Wert, es gab ein bisschen Feedback zu vergangenen Folgen, Neuigkeiten zur Folge mit Miriam am Biotechnikum am HKI und es gibt wieder einen Wirkstoff das Monats von Bernd.

Es geht diesmal um die Darstellung des Corona-Virus in den Medien – das Fehlen einer Größenangabe regt besonders André auf – und auch um die Basisreproduktionszahl R0, über die Bernd erzählt. Außerdem gab es Feedback an das Wirkstoffradio, in folge dessen Bernd und André ein paar Dinge aus vergangenen Episoden richtig stellen und weitere Informationen liefern. Außerdem gibt es noch den Wirkstoff das Monats: Omeprazol.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

André fängt mit den Bildern des Corona-Virus an, mit dem überall Dinge bebildert werden wie Zeitungsartikel, Blogposts und Fernsehbeiträge. Die mittlerweile berühmte Abbildung, die man auch im deutschen Wikipedia-Artikel über SARS-CoV-2 findet, ist gemeinfrei, da sie vom US-Amerikanischen CDC erstellt wurde. Hier der direkte Link:

André findet, dass hier eine Chance verpasst worden ist, denn das Bild wird immer nur zur Illustration verwendet ohne einen Kontext zur Größe zu liefern. Eigentlich hätte man diese Abbildung auch mit einem Maßstab versehen können, um Menschen die Chance zu geben, die Größe des Virus einzuordnen. Die Größe des Virus ist zwischen 60 und 140 nm. Die Quelle dazu findet sich hier:

Um mit der Größenangabe etwas anfangen zu können, benötigt man etwas mehr Kontext. André hat dazu einen Artikel auf seinem Blog geschrieben, wo er sich ausführlicher zum Thema Maßstab auslässt.

Bernd hat auch etwas zum Thema Corona mitgebracht, nämlich will er heute über das Modellieren von epidemiologischen Modellen sprechen, besonders über den R0-Wert, also die Basisreproduktionszahl. Über Statistik wurde im Wirkstoffradio schon in Episode WSR008 Die Statistik der HIV-Selbsttests und Wirkstoff Screening ausführlich gesprochen, als es um HIV-Selbsttests ging. Die Basisreproduktionszahl R0 ist allerdings kein direkter Parameter, sondern ein berechneter Wert. Bernd führt kurz die zeitliche Entwicklung auf und ordnet dann ein, wie man solche Werte interpretieren sollte.

Bernd vergleicht die Entwicklung des R0 auch zu anderen statistischen Werten, beispielsweise zu den aktiven Corona-Fällen. Er empfiehlt dazu die Seite worldometers.info, deren Daten zu Deutschland unten auch verlinkt ist.

In der letzten Episode WSR034 Wirkstoffproduktion: Von der Flasche im Labor bis zum Tank in der Industrie haben Bernd und André das Biotechnikum am Hans-Knöll-Institut (HKI), Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie besucht, das von Prof. Dr. Miriam Agler-Rosenbaum geleitet wird. In dieser Folge ging es auch um stromproduzierende Bakterien im Themenfeld der Bioelektrochemie und Bernd hat nach einem Bausatz gefragt, um die kleinen Behälter mit Erde nachzubauen, in denen Bakterien Strom produzieren. Und tatsächlich wird es wohl bald am HKI auch eine Bastelanleitung online geben. Bernd beschäftigt sich gerade damit, daraus eine Bauanleitung mit Bestellempfehlungen zu machen, die er als OER veröffentlichen will. Links wird es hier und in kommenden Episoden des Wirkstoffradio geben.

Gertrud hat uns Feedback auf unseren Anrufbeantworter gesprochen. Ihr könnt das auch tun unter 030 746 910 64. Bernd beantwortet noch ein paar Fragen zu Diclofenac und den Geiern etwas ausführlicher. Ursprünglich hatte er die Geschichte bereits in Episode WSR033 Wirkstoffe aus dem Computer, Händewaschen vs. Händedesinfektion und Diclofenac-Geier erzählt. Hier einige Links aus seiner Antwort:

Auch Dr. Florian Kloß hat sich nochmal gemeldet. Mit ihm haben Bernd und André bereits in Episode WSR030 Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung gesprochen und er war auch in WSR033 kurz per Telefon zum Thema Händedesinfektion zugeschaltet. Florian musste André noch einmal bzgl. einiger Antibiotika korrigieren.

André bekommt es einfach nicht auf die Kette, sich die Namen der verschiedenen Antibiotika zu merken. Das Antibiotikum, das er immer mal wieder erwähnte und das als Reservemittel nur per Injektion auf Intensivstationen genutzt wird, trägt den Namen Daptomycin.

Bernd hat wieder einen Wirkstoff des Monats ausgewählt: Omeprazol. Er ist darauf gekommen, weil er ein wenig Kritik von seiner Frau zu der Diclofenac-Geschichte und den Geiern geerntet hat, denn mittlerweile wird Diclofenac meistens mit einem Mittel für den Magenschutz verabreicht. Und der Wirkstoff, der den Magen schützt, ist eben das Omeprazol.

Erstmal erzählt Bernd von Magengeschwüren, deren Auslöser Nr. 1 das Bakterium Helicobacter pylori ist. Auf Platz zwei der häufigsten Ursachen für Magengeschwüre ist dann aber schon die Einnahme  nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) zu finden, zu denen auch ASS oder Diclofenac gehören.

Warum es zu dieser Schädigung des Magens bzw. der Magenschleimhaut kommt, liegt im Wirkmechanismus von Diclofenac oder ASS verborgen. Zur Schmerzhemmung wird das Prostaglandin E2 blockiert, und das funktioniert auch ganz hervorragend. Nur leider ist das Prostaglandin E2 auch im Magen an der Bildung der Magenschleimhaut beteiligt, weswegen Diclofenac, ASS und andere Mittel diesen Effekt auf den Magen haben.

Bernd erklärt im Detail die Wirkungsweise und den Mechanismus hinter Omeprazol. Außerdem hat er noch eine relativ neue Studie mit dabei, die sich mit Omeprazol beschäftigt hat und neue Erkentnisse über die Risikobewertung des Medikaments liefert. Er erklärt André auch, was genau Retardierung bei Medikamenten genau bedeutet.

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