Bernd hat sich im April 2021 mit Dr. Florian Kloß vom Hans-Knöll-Institut (HKI) unterhalten. Florian leitet am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie die Transferabteilung Antiinfektiva.

Mit Florian ist schon Anfang 2020 eine Episode im Wirkstoffradio erschienen (WSR030 Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung – Interview mit Dr. Florian Kloß). Damals haben sie über die Entwicklung von Antibiotika gesprochen und auf welche Hürden Florian dabei gestoßen ist.

Zu der Zeit konnten sie noch nicht ahnen, dass die Welt kurz vor dem Ausbruch einer Pandemie steht, daher haben sie damals nur sehr theoretisch über solche Szenarien gesprochen. Mittlerweile befindet sich die Pandemie am Ende der dritten Welle in Deutschland und die Impfkampagne läuft.

In diesem Gespräch schildern Florian und Bernd ihre Erfahrungen aus dem bisherigen Verlauf der SARS-Cov2 Pandemie und gehen dabei auch darauf ein, warum die Entwicklung eines Therapeutikum noch auf sich warten lässt, während einige Impfstoffe schon seit Ende 2020 auf dem Markt sind.

Dabei gehen sie nicht nur auf einige Probleme in der Entwicklung ein, sondern nehmen auch die Produktion und die damit verknüpfte Logistik mit in den Blick.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Florian erwähnt in der Episode, dass 700.000Tote jährlich durch resistente Keime verursacht werden. Dieses Thema haben wir schon in Episode WSR031 MRSA, Schneeglöckchen und Alkaloide besprochen. Hier nochmals die entsprechenden Artikel und Links:

Unter Synthesizer versteht man einen Roboter zur automatischen Synthese chemischer Substanzen.

Hier nochmal der Link zu Leibniz debattiert:

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Florian Kloß für die Zeit, seine Erläuterungen und Ausführungen.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes/Apple-Podcasts oder panoptikum.social.

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Diesmal startet ein neues Projekt im Wirkstoffradio. Ursula Pfeiffer, Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje und Dr. Bernd Rupp beginnen eine Magazinserie, in der sie zuerst die Reise von Wirkstoffen durch den Körper diskutieren möchten.

In dieser Folge geht es um die Aufnahme von Wirkstoffen in den Körper. Dabei beschäftigen wir uns mit Darreichungsformen von Arzneistoffen und deren Formulierungen, welche Ziele dabei verfolgt werden müssen, um den Wirkstoff erfolgreich aufnehmen zu können und auf was für Probleme man dabei stoßen kann.

In der Rubrik Wirkstoff des Monats stellt Ursula das Molekül HAMLET vor.  Ein Fett-Protein Komplex aus der Muttermilch, der bei Krebszellen den Vorgang der Apoptose auslösen kann.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Hier der Link zu Han Sun Gruppe, in der Bernd seit 01.01.2021 arbeitet. Ronald Kühne hat Bernd 2006 an das FMP gebracht.

Hier ist die Liste aller Episoden, in denen Hans-Dieter als Gast im Wirkstoffradio aufgetreten ist:

Ursula Pfeiffer arbeitet am FMP als Doktorandin in der Gruppe von Leif Schröder.

Ursula liest die Mail von Gertrud S. vor:

„Wie immer lausche ich beim Hausputz mit wachsender Begeisterung euren Beiträgen und möchte mich für die spannenden auch für einen Laien nachvollziehbaren Sendungen bedanken.

Liebe Hörer:innen, Ihr wollt uns eine AUA-Frage stellen, dann schreibt uns unter dem Betreff [AUA-Frage] an [email protected]. Oder auf Twitter an @wirkstoffradio mit dem Hashtag #AUAFrage, das geht dort auch als Direktnachricht.

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Bernd hat sich mit seinem Gesprächspartner, Dr. Jörn Glökler, remote zusammengesetzt, da es in der derzeitigen Pandemie nicht anders möglich ist. Sie haben über PCR und Sequenzierung gesprochen. Jörn ist Senior Scientist an der Technischen Hochschule Wildau, und auch Mitarbeiter bzw. Berater bei einigen Biotech Unternehmen.

Seit Anfang 2020 verbreitet sich auch in Deutschland die SARS-CoV-2 Pandemie. Dabei sind PCR-Tests wichtige Werkzeuge, um Patienten mit COVID-19 zu identifizieren. Über Sequenzing oder Sequenzierung spricht man in diesem Zusammenhang dann, wenn nach einem positiven Test auch die Variante des Virus bestimmt wird. Diese Verfahren sind nicht nur für Arbeiten in der aktuellen Pandemie wichtig, sondern gelten mittlerweile als Standard-Werkzeuge in  Diagnostik und Forensik.

Wie diese Techniken genau funktionieren, woher sie kommen, wo diese noch angewendet werden und woran Wissenschaftler aktuell bei der Weiterentwicklung dieser Techniken arbeiten, lässt sich Bernd von Jörn in dieser Episode erklären.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Ein PCR-Versuch hat drei Phasen:

Wenn die gewünschte Sequenz bekannt ist, können die Primer über Sythesedienstleister bestellt werden.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Jörn Glökler für die Zeit und seine Erläuterungen und Ausführungen zu seinem Forschungsgebiet.

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Bernd sitzt zusammen mit Dr. Hajo Kries und spricht über das Design von Naturstoffen. Hajo ist Wissenschaftler am  Hans-Knöll-Institut (HKI), dem Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena und leitet dort die Nachwuchsgruppe biosynthetisches Design von Naturstoffen.

Die beiden sprechen über die Proteinsynthese in Zellen bzw. Mikroogranismen und wie man diese ändern muss, um neue Naturstoffe produzieren zu können. Hajo hat hier vor allem die Nichtribosomale Peptidsynthetasen (NRPS) im Blick, mit deren Hilfe er bisher unbekannte Peptide erzeugen möchte, die als Wirkstoffe verwendet werden können. Dabei verändert er den genetischen Code der Nichtribosomalen Peptidsyntheasen (NRPS) mit Hilfe gerichteter Evolution solange, bis das von Ihm ausgewählte Peptid von der NRPS erzeugt wird.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

In der Natur gibt es viele  wichtige Wirk- oder Giftstoffe, die zum Beispiel aus Pflanzen, Pilzen oder Mikroben erzeugt werden. Früher hat man diese Substanzen vor allem durch Isolation bzw. Extraktion gewonnen. Bei dem biosynthetischen Design von Naturstoffen nutzt man Werkzeuge der synthetischen Biologie, also Methoden aus der Mikrobiologie und Biotechnologie, um in Mikroorganismen gezielt neue Wirkstoffe herzustellen.

Beispiele für solche Naturstoffe sind  Polyketide wie z.B. Erythromycin, ein Makrolid Antibiotikum. Des Weiteren gibt es bestimmte Terpene  wie Artemisinin gegen Malaria  oder Taxol als Krebsmedikament. Hajos Gruppe ist allerdings spezialisiert auf nicht ribosomale Peptide und Polyketide.

Optimierung der Struktur des Naturstoffs im Hinblick auf:

Hajo führt aus, dass es sowohl einen ribosomalen Weg als auch einen nichtribosomalen Weg gibt, um Proteine zu erzeugen. Der Weg über das Ribosom stellt den Standardweg der Protein- bzw. Peptidsynthese in den meisten Lebewesen dar und ist evolutionär schon sehr alt.

Ribosomen bestehen aus Nukleinsäuren; diese Nukleinsäuren des Ribosoms bauen aus Aminosäuren die Proteine zusammen. Dabei wird DNS im Zellkern der Zellen in mRNS übersetzt. Dies wird aus dem Zellkern der Zellen ausgeschleusst und gelangt im Cytosol an das Ribosom. Das Ribosom nutzt diese mRNS als Bauplan, um die darin kodierten Proteine zu bauen.

Des Weiteren erwähnt Hajo die Ribosomalen Posttranslational-modifizierten Peptide  (RIPP).

Drei Wege der Proteinsythese:

Eine NRPS ist aufgebaut wie ein Fließband aus Proteinmodulen, jedes Modul ist für den Einbau eines Bausteins (z.B. Aminosäure) zuständig. Vorteil des Modulaufbaus ist, dass relativ einfach gezielte Modifikationen möglich sind; so kann ein Organismus neben den proteinogenen Aminosäuren auch andere Bausteine in den gewünschten Wirkstoff einbauen.

Die Peptidsequenz ist kodiert im NRPS Gen, nach der Herstellung NRPS Proteins steht das Ergebnis Peptid bereits fest. Daraus folgt, dass die NRPS nicht programmierbar ist.

Das Ribosom hat die mRNA als Vorlage, um ein Protein zu machen. Die mRNA entscheidet, welches Protein vom Ribosom produziert wird, das Ribosom ist also programmierbar.

Ein Vorteil der NRPS ist, dass NRPS mehrere hundert unterschiedliche Bausteine in die Synthese einarbeiten kann, u.a. können neben Aminosäuren auch nicht-proteinogene oder nicht natürliche Bausteine eingebaut werden. Beispiel Synthese von Daptomycin.

Diese strukturelle Flexibilität lässt Raum für den Einbau gewünschter Modifikationen wie fluoreszenter Bausteine oder Bausteine, mit denen man ein Peptid mit anderen Molekülen verlinken (zusammenfügen) kann. Voraussetzung sind Amino- und/oder Säuregruppen, um die Bausteine in das Peptid integrieren zu können. So ist die Startergruppe bei dem erwähnten Daptomycin eine Fettsäure.

Um das von der NRPS erzeugte Peptid zu verändern, muss Hajo die NRPS, also das vorgefertigte Fließband modifizieren. Dabei verfolgt Hajo unterschiedliche Strategien wie:

Für die Veränderung der Module muss der genetische Code eines Moduls geändert werden; hierfür nutzt Hajo Techniken der gerichteten Evolution

„…. Gerichtete Evolution funktioniert sehr ähnlich wie die Evolution der Natur, aber mit einem Ziel. Die natürliche Evolution passiert ja einfach ohne dass irgend etwas oder irgend jemand vorgibt, wohin es gehen soll! …“- Zitat Hajo.

Für die Technik der gerichteten Evolution hat 2018 Francis Arnold  unter anderem den Nobelpreis Chemie bekommen.  Sie hat gezeigt, dass man auf diesem Weg nützliche Biokatalysatoren herstellen kann.

Die Größe eines durchschnittlichen Moduls ist ca. 50kDalton. 1 Aminosäure entspricht dabei ca. 100Dalton. Das bedeutet, dass ein Modul aus ca. 500 Aminosäuren besteht. Da die NRPS aus mehreren Modulen bestehen, können diese leicht aus mehreren tausend Aminosäuren aufgebaut sein, die dann auch noch korrekt gefaltet werden müssen.

Wer sich zu Röntgenkristallographie informieren möchte. Wir haben dazu schon eine Episode im Wirkstoffradio: WSR011 Proteinstrukturen aufklären mit der Röntgenkristallographie – Interview mit Dr. Yvette Roske

Eine Domäne ist ein Teil innerhalb des NRPS Moduls, die eine spezifische Funktion übernimmt, z.B. stellt die Domäne eine Bindetasche mit katalytischer Funktion dar.  In der Regel bilden drei Domänen ein Modul. Ziel von Hajos Arbeit ist es, Domänen so zu verändern, dass neue Bausteine dort verarbeitet werden können. Hajo führt dies an unterschiedlichen Beispielen aus.

Bei der MS wird ein Molekül anhand seiner Masse analysiert. Dabei kann das Molekül auch innerhalb des MS fragmentiert (zerkleinert) werden. Da Moleküle nach bestimmten Mustern zerfallen, ergeben die Fragmente eine Art Fingerabdruck. Dieser ist dann für eine bestimmte Aminosäure bzw. ein ganzes Peptid spezifisch, so dass man damit komplizierte organische Moleküle identifizieren kann.

Zur Analyse der NRPS wird die Synthese bereits bei dem Einbau der Aminosäuren unterbrochen und mittels MS die Zusammensetzung des synthetisierten Peptids bestimmt.

Hajo führt aus, dass sein MS so empfindlich ist, dass er eine Messerspitze Kokain, die in einem Olympischen Schwimmbecken aufgelöst wurde, noch nachweisen könnte.

Hajos Modellpeptid ist Gramicidin S .

Ziel ist ein perfekt designter Wirkstoff, der sich biologisch herstellen lässt.

Gewinnung aus dem Penicillium Pilz. Die verschiedenen Penicilline wie z.B. Ampicillin werden dann durch Modifizierung auf chemisch biotechnologischem Wege hergestellt.

Hajo beschreibt, dass sie bei der Modifizierung von Modulen  schon gute Erfolge erzielt haben und andere Aminosäuren mit hoher Spezifität einsetzen können. Für die Rekombination der modifizierten Module verwendet Hajos Team DNA Moleküle, um die Position der Module zu definieren.

Hajos Lieblingsmolekül ist HG3.17 sein erstes Enzym, das er mittels gerichteter Evolution verändert hat. Die Effizienz des Enzyms als  Biokatalysator konnte durch diese Veränderungen um mehr als 100-fach gesteigert werden.

Miriam Agler-Rosenbaum hat bei uns in der Episode: WSR034 Wirkstoffproduktion: Von der Flasche im Labor bis zum Tank in der Industrie schon über den Betrieb eines Biotechnikums gesprochen.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Hajo Kries für die Zeit und seine Erläuterungen und Ausführungen zu seinem Forschungsgebiet.

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Bernd sitzt diesmal zusammen mit Dr. Annette Schappach und Professor Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje, um die letzten Monate ein wenig Revue passieren zu lassen.

Es geht diesmal um einige Punkte, die der Hersteller bei der Zertifizierung von Medizinprodukten  beachten muss, des Weiteren um die Elemente Schwefel und Eisen und deren Oxidationsstufen.

Professor Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje bespricht den Wirkstoff des Monats Remdesivir und Bernd den Leibniz-Wirkstoff des Jahres 2020 Malleicyprol, der am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut in Jena entdeckt wurde.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Bernd bespricht kurz ein Feedback zu WSR037 Pflaster, Beatmungsgeräte, Implantate: Medizinprodukte einer Hörerin und betont, dass wissenschaftliche Diskussionen durchaus kontrovers sind, daraus jedoch nicht eine Ablehnung der anderen Seite resultieren muss.

Annette führt aus, dass auch schon vor der MDR klinische Studien durchgeführt werden mussten, deren Verwendung jedoch mit der MDR strenger gehandhabt wird.

Annette erzählt kurz, was es mit Periodischen Sicherheitsberichten für Medizinprodukte auf sich hat.

Bernd sagt, dass die Episode WSR036 Das Periodensystem der Elemente, die Episoden mit dem häufigsten Feedback ist.  Ausserdem wurde sie von Lars Naber (auf Twitter @susticle) dem Macher des Astronomie Podcasts Auf Distanz im Rahmen der Sendegarten  Episode SEG103 Landschaftsbau als „blütenschatz“ erwähnt, was ihn sehr gefreut hat.

Außerdem gab es eine Erwähnung im Proton Podcast in der Episode, Proton040 – Gallium – Nuklearsemiotik – Leuchtdioden.

„Mir ist eine Frage einfallen, die ihr mir bestimmt beantworten könnt: Kann ich mir aus dem PSE erschließen (z.B. konkret im Falle des Eisens), warum es sowohl dreiwertig als auch zweiwertig sein kann und wovon hängt das ab? Ähnlich verhält es sich mit dem Schwefel: normalerweise divalent, aber in seltenen Fällen kommt es ja auch multivalent vor. Was sind in beiden Fällen die atomaren Grundlagen für das Auftreten der verschiedenen Formen?“

Bernd liest die Hörerfragen vor und gibt sie an Hans-Dieter weiter.

Hans-Dieter erklärt nochmal detailliert die unterschiedlichen Wertigkeiten bzw. Oxidationsstufen  von Eisen und Schwefel anhand deren Elektronenkonfigurationen im Periodensystem der Elemente.

Hans-Dieter erklärt kurz die physiologischen Unterschiede von Eisen II und Eisen III  bei der Aufnahme in den Körper, dem Transport und der Speicherung und die Bedeutung von Vitamin C für die Eisenmobilisierung.

Remdesivir bekam 2015/16 seine Zulassung als Orphan Drug ursprünglich  für die Behandlung von MERS und Ebola, hat mittlerweile aber auch eine Sonderzulassung für die Behandlung von Covid-19. 2020 laufen eine Reihe von klinischen Studien, um die Wirksamkeit in diesem Zusammenhang genauer zu klären.

Hans-Dieter beschreibt die vier grundlegenden Virentypen: DNS Doppelstränge, DNS Einzelstrang, RNS Einzelstrang Plus (sense) und RNS Einzelstrang Minus (anti-sense). Danach erklärt er die Wirkung des Remdesivir. Dabei handelt es sich um ein Nukleotid, das beim Einbau in die mRNA mit der viralen Polymerase dazu führt, dass die Polymerisationsreaktion abbricht.

Malleicyprol ist der Leibniz-Wirkstoff des Jahres 2020, traditionell wird dieser bei den jährlich stattfindenden Wirkstofftagen des Leibniz-Forschungsverbund „Wirkstoffe und Biotechnologie“ verliehen. Leider sind

2020 die Wirkstofftage der SARS-CoV-2 Pandemie zum Opfer gefallen, sodaß  keine feierliche Zermonie für die Verleihung stattfinden konnte.

2020 geht der Preis an das HKI in Jena in die Gruppe Biomolekulare Chemie von Prof. Dr. Christian Hertweck für die Auklärung der Struktur von Malleicyprol, das einen weiteren Virulenzfaktor der Burkolderia bakterien darstellt.

Burkolderia Bakterien können eine Zoonose auslösen, die in der Regel von Pferden übertragen wird und beim Menschen unbehandelt zu 90% tödlich verläuft. Bei Perden wir diese Rotz oder auch Mürde bzw. Hautwurm genannt, beim Menschen lautet der Name Melioidose und ist vergleichbar mit einen Sepsis.

Abschließend stellt Bernd fest, dass ihn das Thema sehr fasziniert hat, da es sich hier um einen „Wirkstoff“ der Bakterien handelt. Hans-Dieter entgegnet ihm, dass sie ja schon in der ersten Episode des Wirkstoffradios WSR001 Was sind Wirkstoffe? über die Definition von Wirkstoffen gesprochen haben und für Ihn Wirkstoffe etwas positives sind und er es lieber als „Kampfstoff “ der Burholderia Bakterien bezeichnen würde.

Bernd spricht noch kurz über die Blockbeiträge und sagt, dass Kommentare immer herzlich willkommen sind,  dass jedoch Beiträge, die sehr persönliche oder private vor allem medizinische Informationen enthalten, nicht freigeschaltet werden, um die Privatsphäre der Personen zu schützen.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Annette Schappach und Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje für die Zeit und die anschaulichen Erklärungen .

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Bernd und André sind zu Gast am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und experimentelle Medizin (ITEM) und sprechen mit Dr. Ulrich Froriep vom Leistungszentrum Translationale Medizintechnik.

In dieser Episode geht es um Medizinprodukte und deren Zertifizierung. Seit dem Jahr 2017 gibt es eine neue EU-Verordnung, die diese Zertifizierung regelt und ab Mai 2021 so einiges schwieriger macht. Aber es gibt auch Hoffnung was diese Schwierigkeiten angeht durch das EU-Projekt MDOT beispielsweise. Außerdem geht es um Cochlea-Implantate, regulatorische Forschung, Medizinprodukte aus dem 3D-Drucker, die Apple Watch und einiges mehr.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Medizinprodukte sind beispielsweise Beatmungsgerät, Insulinpumpen, Pflaster, Krankenhausbetten oder auch einige „Health-Apps“. Sobald etwas zu Therapie- oder Diagnosezwecken verwendet werden kann und die Wirkung nicht pharmakologischer Natur ist, handelt es sich um ein Medizinprodukt. Also eine deutliche Abgrenzung zu Arzneimitteln.

Diese Abgrenzung rührt daher, dass der gesamte Zulassungsprozess für Dinge, die nicht pharmakologisch wirken sondern physikalisch, wie beispielsweise ein Herzschrittmacher, ein deutlich anderer ist als der Zulassungsprozess für einen Arzneistoff. Und hier gibt es auch noch Feinheiten, wie Herr Froriep ausführt: Arzneimittel werden in Deutschland von einer Behörde zugelassen, Medizinprodukte werden zertifiziert – europaweit, und das Zeichen dafür ist das CE-Kennzeichnung.

Es wird immer vom Standpunkt der Risikobeurteilung ausgegangen: Wie groß ist das Risiko einer Schädigung? Welche Risiken kann man kontrollieren oder sogar abstellen und welche nicht? All das, und noch viel mehr ist in Deutschland durch das Medizinproduktgesetz geregelt, in verschiedenen Risikoklassen.

Dr. Ulrich Froriep beschäftigt sich am ITEM mit mehreren Bereichen. Einmal kümmert es sich um den Bereich der Entwicklung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung hin zu Medizinprodukten – er und sein Team begleiten den Prozess. Er kümmert sich aber auch um die Entwicklung von neuen Testmethoden, um Voraussetzungen zur Zertifizierung von Medizinprodukten die auf einer neuen Erkenntnis beruhen sicher zu stellen. Diese neuen Erkenntnisse können schlicht ein neuer Werkstoff sein, bis hin zu ganz neuen Mechanismen. Außerdem bietet er in seiner Abteilung das Fachwissen wie der Zertifizierungsprozess für Medizinprodukte abläuft, sowohl für Industriepartner als auch für Wissenschaftler*innen.

Es gab einige Skandale zu verschiedenen Implantaten. Hüftimplantate waren ein Thema, aber auch Brustimplantate. Aus diesen und einigen anderen Skandalen ging dann die EU Medical Device Regulation (EU MDR) hervor, die seit 2017 Gesetz ist und den Charakter einer Verordnung besitzt. Seit Mai 2020 sollte diese Verordnung eigentlich volle Gültigkeit haben, und jeder in der EU sollte danach arbeiten müssen – wegen Covid-19 wurde dies aber auf den Mai 2021 verschoben.

Vorher gab es eine EU Richtlinie zu Medizinprodukten, das waren Vorgaben, an denen sich nationales Recht zu orientieren hatten. Eine EU-Verordnung ist wie ein Gesetz, das heißt es hier muss nicht noch ein eigenes Gesetz der einzelnen Nationalstaaten verfasst werden, sondern die EU MDR gilt überall in Europa wie ein Gesetz.

Herr Froriep ordnet ein, was diese Verordnung bewirken wird: Es werden strenge Vorgaben für die Tests zur Zertifizierung gemacht. Es gibt neue Risikoklassen und viele Regelungen sind nun schärfer gestaltet. Allerdings werden dadurch nicht zwangsläufig die oben angesprochenen Skandale verhindert, denn was dort missachtet worden ist, war auch schon nach der alten Gesetzgebung illegal.

Viele bereits zertifizierte Medizinprodukte müssen nach der neuen EU-Verordnung neu bewertet werden, nicht zuletzt wegen der neuen Risikoklassen – was einige Probleme mit sich bringt, die nicht direkt offensichtlich sind. Einige Medizinprodukte werden wohl aus Europa verschwinden, da die erneute Zertifizierung für einige Hersteller zu kostspielig sein wird. Gerade Medizinprodukte mit einer geringen Anwenderzahl sind hier betroffen – also nicht zwangsläufig unsichere Medizinprodukte, sondern solche mit geringen Stückzahlen.

Im Fall der Medizinprodukte gibt es eine eigene ISO, nämlich die ISO 13485, mit dem Titel „Medizinprodukte – Qualitätsmanagementsysteme – Anforderungen für regulatorische Zwecke“.

Dr. Froriep arbeitet an einigen Projekten in seinem Labor am Fraunhofer ITEM. Über sein Projekt zur Beatmung von Frühgeborenen gab es auch vor einiger Zeit einen Artikel in „Fraunhofer. Das Magazin“: Ihr Kinderlein – wartet?.

Herr Froriep spricht – als gutes Beispiel – Cochlea-Implantate an. Dabei handelt es sich um eine besondere Form des Hörgeräts, bei dem Elektroden direkt in die Gehörschnecke implantiert werden. Die Technologie in diesen Implantaten ist relativ alt – man kann damit Hörvermögen verbessern, allerdings eignen sich diese Geräte nicht für das Hören von Musik oder dem Verfolgen von Gesprächen zwischen vielen Menschen, die teilweise gleichzeitig reden. Denn solche Implantate werden nicht neu entwickelt, da die Zertifizierung eines neuen Implantates, Kategorie Hochrisiko-Implantat, da es direkt am Hörnerv liegt, sehr langwierig und kostspielig ist. Ein anderes Beispiel sind Roboterarme die mit Hilfe von Gedanken gesteuert werden. Alle Beispiele die man dazu findet ,kommen aus der Forschung, denn der letzte Schritt hin zu einem fertigen Medizinprodukt wurde bisher noch nicht gemacht – solche komplexen Roboterarme gibt es bisher nicht als Medizinprodukt zertifiziert.

Im Leistungszentrum Translationale Medizintechnik beschäftigt man sich mit vielerlei Dingen: Mit neuen Tests für die Zertifizierung von Medizinprodukten, aber auch mit dem Vorgehen zur Zertifizierung an sich.

Besonders der Bereich der neuen Materialien ist spannend. Noch vor ca. 20 Jahren war der Fokus vor allem auf sehr harten Materialien, wie Keramik. Mittlerweile werden vor allem weiche Materialien wie Hydrogele oder Polymere erforscht und entwickelt, um sie in Medizinprodukten einzusetzen. Dabei ist die Herausforderung, überhaupt zu testen wie langlebig diese weichen Materialien sind, denn die bisherigen Tests für die harten Materialien lassen sich nicht einfach übernehmen – und daran wird am ITEM gearbeitet.

Mit dem EU-Projekt MDOT sollen Medizintechnikunternehmen entlastet werden.

Am Fraunhofer ITEM wird auch daran gearbeitet, bessere Informationsflüsse zu gestalten. Herr Froriep führte beispielsweise an, dass ein Hersteller der Material X in Schulterimplantaten verwendet, keine Informationen erhält, wenn das gleiche Material X bei einem Hersteller von Knieimplantaten Probleme verursacht hat.

Regulatorische Forschung bedeutet einerseits, dass nach Datenströmen innerhalb der Regelungen gesucht wird, um Informationsflüsse zu gestalten, die allen Beteiligten bessere und frühere Informationen zur Verfügung stellen und andererseits die Weiterentwicklung der Testung.

Bernd und André sprechen mit Herrn Froriep auch noch über moderne Technologien wie Medizinprodukte aus dem 3D-Drucker, die Apple-Watch oder Health-Apps. Zusammenfassend kann man sagen: Die individuelle Medizin ist gar nicht so neu wie man meint, Zahnärzte betreiben sie bereits seit Jahrzehnten. Aber mehr Daten und dadurch bessere Behandlungsmethoden halten auch Schwierigkeiten für die Zertifizierung von Medizinprodukten bereit.

Außerdem geht es zum Abschluss auch um den Werdegang von Dr. Ulrich Froriep und wie er dazu gekommen ist, das zu tun was er tut.

Das Lieblingsmolekül von Herrn Froriep ist das Coffein.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Ulrich Froriep für seine Zeit und die Erklärungen und Einordnungen und beim Fraunhofer-Insitut für Toxikologie und experimentelle Medizin (ITEM) für die Unterstützung bei der Aufnahme dieser Episode.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Das dritte Mal ist Prof. Dr. Dr. h.c. Hans-Dieter Höltje zu Gast im Wirkstoffradio. Nach den Episoden WSR001 Was sind Wirkstoffe? und WSR023 Wie Moleküle miteinander reden sprechen Bernd und André diesmal mit ihm über das Periodensystem der Elemente.

Von den Anfängen im 19. Jahrhundert, zu der Zeit als lediglich 33 chemische Elemente bekannt waren, erzählt Herr Höltje die Anfänge zur systematischen Beschreibung der Elemente. Danach wird das Periodensystem Stück für Stück in seiner Logik erklärt bis hin zum letzten, bekannten Element, dem Oganesson. Anschließend geht es um die verschiedenen Eigenschaften der Elemente und welche man davon bereits aus dem Periodensystem ablesen kann. Der Begriff Metall wird thematisiert, es geht um die Hybridisierung von Orbitalen und schließlich auch um Lieblingselemente.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

Herr Höltje erzählt, wie es überhaupt zu der Einordnung in ein System der chemischen Elemente kam. Anfang des 19. Jahrhunderts waren erst 33 chemische Elemente bekannt, wohingegen gegen Ende des 19. Jahrhunderts knapp 60 bekannt waren. Das Periodensystem wurde 1869 unabhängig voneinander und fast identisch von zwei Chemikern vorgestellt, zunächst von dem Russen Dmitri Mendelejew und wenige Monate später von dem Deutschen Lothar Meyer. Zur damaligen Zeit war es schon möglich, das Atomgewicht zu bestimmen, aber es waren kaum andere messbare Parameter der chemischen Elemente bekannt.

Diese Vorgehensweise von Mendelejew und Mayer führte aber zu Schwierigkeiten bei den Elementen Tellur und Jod.

Diese Schwierigkeiten lösten sich auf durch die Verwendung der Ordnungszahl anstatt der Atommasse, die Henry Moseley 1914 vorschlug. Diese Veränderung konnte von Moseley nur vorgeschlagen werden, weil bereits mehr zum Atomaufbau bekannt war, vornehmlich durch die Arbeit von Ernest Rutherford. Die Ordnungszahl, oder auch Kernladungszahl, spielt auch eine wichtige Rolle im Moseleyschen Gesetz.

Durch das Bohrsche Atommodell, erdacht vom dänischen Physiker Nils Bohr, konnte noch systematischer an die Gruppierung der chemischen Elemente heran gegangen werden. Den Arbeiten von Bohr liegt die Verbindung zwischen Spektrallinien mit bestimmten Energie-Niveaus von Elektronen in der Atomhülle zu Grunde. Um zum Konzept des Atomorbitals zu gelangen, benötigte es aber noch die Erkenntnisse aus der Quantenphysik. Es handelt sich bei den Atomorbitalen nämlich immer nur um Aufenthalts-wahrscheinlichkeiten.

Es gibt einige Formen bei den Atomorbitalen. Die einfachste Form, das s-Orbital, ist kugelsymmetrisch. Die nächst höheren p-Orbitale könnte man als Hanteln bezeichnen oder auch als zwei sich berührende Kugeln.

Die Ordnungszahl sagt etwas über die Atomkernladung aus und die Atommasse gibt das Gewicht eines Atoms an. Bei den leichten Elementen ergibt sich noch eine vergleichbare Reihenfolge der Elemente, bis zum Calcium mit der Ordnungszahl 20 und einer Atommasse von ca. 40. Allerdings steigt die Atommasse stärker als die Ordnungszahl an, da bei schwereren Atomen sich mehr ungeladene Neutronen im Kern befinden. Bereits beim Element Scandium mit der Ordnungszahl 21 beträgt die Atommasse knapp 45. Das geht weiter bis zum Blei, dem letzten stabilen Element, mit der Ordnungszahl 82 und einer Atommasse von 207. Elemente höherer Ordnungszahl sind noch schwerer, aber nicht mehr stabil d. h. sie zeigen radioaktiven Zerfall.

Die Neutronen sorgen überhaupt erst für die Stabilität im Atomkern – ohne Neutronen würden auch die stabilen Atomkerne zerfallen, weil die Abstoßungskräfte der vielen positiv geladenen Protonen im Kern zu groß wären.

Von allen Elementen gibt es Varianten, die sogenannten Isotope. Das heißt ein Element einer Ordnungszahl kann verschiedene Atommassen besitzen durch unterschiedlich viele Neutronen im Kern.

Die Gruppen des Periodensystem sind die Spalten, die jeweils für sich genommen auch eigene Namen tragen, beispielsweise Halogene. Die Zeilen des Periodensystems bezeichnet man als Periode des Periodensystems, die  nach der Hauptquantenzahl durchnummeriert sind.

Links zu diesem Abschnitt:

Ab der vierten Periode werden auch die d-Orbitale besetzt und die ersten Elemente der Nebengruppen kommen vor.

In der sechsten Periode kommt das Element Technetium vor, das erste Element, das künstlich hergestellt worden ist. In der sechsten Periode werden auch die f-Orbitale besetzt und die Gruppe der Lanthanoide kommt vor, die man auch seltene Erden nennt.

Alle Elemente der siebten Periode sind radioaktiv, also nicht stabil. So wie die Lanthanoide in der sechsten Periode durch die Besetzung der f-Orbitale hinzu kommen, kommen in der siebten Periode die Actinoiden durch Besetzung der f-Orbitale dazu. Das letzte Element der siebten Periode ist das Organesson und auch das Element mit der höchsten Ordnungszahl 118. Zur Zeit wird nach den Elementen mit den Ordnungszahlen 119 und 120 gesucht, aber bisher ist man noch nicht fündig geworden.

Links dazu:

Der Kohlenstoff ist das Lieblingselement von Herrn Höltje. Es tritt als Diamant, Graphit und noch in vielen anderen Formen auf.

Das besondere ist beim Kohlenstoff die Hybridiserung von s- und p-Orbitalen zu den Hybridorbitalen. Das kugelförmige s-Orbital und die drei Hantelförmigen p-Orbitale werden gemischt und es entstehen vier sp3 Hybridorbitale oder, wenn ein p-Orbital außen vor bleibt, drei sp2 Hybridorbitale.

Damit es zur Hybridisierung kommt, müssen die Hybridorbitale energetisch günstiger sein.

Außerdem wird die besondere Form des Ruß angesprochen, die keine Hybridkonfiguration hat.

Am Periodensystem kann man auch etwas über die Elektronegativität der Elemente ablesen. Die Elektronegativität nimmt von links nach rechts zu und von oben nach unten ab.

André macht ein kleines Experiment: Ob es im Gespräch möglich ist auszumachen welche Elemente für das Leben wichtig sind – und dabei kam raus, dass eigentlich alle Elemente irgendwie eine wichtige Rolle spielen. Mache nur eine kleine, manche eine … elementare.

Der Kohlenstoff, wie bereits oben besprochen.

Kalium. Und dazu erzählt Bernd eine kleine Geschichte.

Silicium.

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Bernd und André sitzen wieder zusammen und sprechen ein bisschen über Corona, vor allem über die Darstellung des Virus in den Medien und über den R0-Wert, es gab ein bisschen Feedback zu vergangenen Folgen, Neuigkeiten zur Folge mit Miriam am Biotechnikum am HKI und es gibt wieder einen Wirkstoff das Monats von Bernd.

Es geht diesmal um die Darstellung des Corona-Virus in den Medien – das Fehlen einer Größenangabe regt besonders André auf – und auch um die Basisreproduktionszahl R0, über die Bernd erzählt. Außerdem gab es Feedback an das Wirkstoffradio, in folge dessen Bernd und André ein paar Dinge aus vergangenen Episoden richtig stellen und weitere Informationen liefern. Außerdem gibt es noch den Wirkstoff das Monats: Omeprazol.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

André fängt mit den Bildern des Corona-Virus an, mit dem überall Dinge bebildert werden wie Zeitungsartikel, Blogposts und Fernsehbeiträge. Die mittlerweile berühmte Abbildung, die man auch im deutschen Wikipedia-Artikel über SARS-CoV-2 findet, ist gemeinfrei, da sie vom US-Amerikanischen CDC erstellt wurde. Hier der direkte Link:

André findet, dass hier eine Chance verpasst worden ist, denn das Bild wird immer nur zur Illustration verwendet ohne einen Kontext zur Größe zu liefern. Eigentlich hätte man diese Abbildung auch mit einem Maßstab versehen können, um Menschen die Chance zu geben, die Größe des Virus einzuordnen. Die Größe des Virus ist zwischen 60 und 140 nm. Die Quelle dazu findet sich hier:

Um mit der Größenangabe etwas anfangen zu können, benötigt man etwas mehr Kontext. André hat dazu einen Artikel auf seinem Blog geschrieben, wo er sich ausführlicher zum Thema Maßstab auslässt.

Bernd hat auch etwas zum Thema Corona mitgebracht, nämlich will er heute über das Modellieren von epidemiologischen Modellen sprechen, besonders über den R0-Wert, also die Basisreproduktionszahl. Über Statistik wurde im Wirkstoffradio schon in Episode WSR008 Die Statistik der HIV-Selbsttests und Wirkstoff Screening ausführlich gesprochen, als es um HIV-Selbsttests ging. Die Basisreproduktionszahl R0 ist allerdings kein direkter Parameter, sondern ein berechneter Wert. Bernd führt kurz die zeitliche Entwicklung auf und ordnet dann ein, wie man solche Werte interpretieren sollte.

Bernd vergleicht die Entwicklung des R0 auch zu anderen statistischen Werten, beispielsweise zu den aktiven Corona-Fällen. Er empfiehlt dazu die Seite worldometers.info, deren Daten zu Deutschland unten auch verlinkt ist.

In der letzten Episode WSR034 Wirkstoffproduktion: Von der Flasche im Labor bis zum Tank in der Industrie haben Bernd und André das Biotechnikum am Hans-Knöll-Institut (HKI), Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie besucht, das von Prof. Dr. Miriam Agler-Rosenbaum geleitet wird. In dieser Folge ging es auch um stromproduzierende Bakterien im Themenfeld der Bioelektrochemie und Bernd hat nach einem Bausatz gefragt, um die kleinen Behälter mit Erde nachzubauen, in denen Bakterien Strom produzieren. Und tatsächlich wird es wohl bald am HKI auch eine Bastelanleitung online geben. Bernd beschäftigt sich gerade damit, daraus eine Bauanleitung mit Bestellempfehlungen zu machen, die er als OER veröffentlichen will. Links wird es hier und in kommenden Episoden des Wirkstoffradio geben.

Gertrud hat uns Feedback auf unseren Anrufbeantworter gesprochen. Ihr könnt das auch tun unter 030 746 910 64. Bernd beantwortet noch ein paar Fragen zu Diclofenac und den Geiern etwas ausführlicher. Ursprünglich hatte er die Geschichte bereits in Episode WSR033 Wirkstoffe aus dem Computer, Händewaschen vs. Händedesinfektion und Diclofenac-Geier erzählt. Hier einige Links aus seiner Antwort:

Auch Dr. Florian Kloß hat sich nochmal gemeldet. Mit ihm haben Bernd und André bereits in Episode WSR030 Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung gesprochen und er war auch in WSR033 kurz per Telefon zum Thema Händedesinfektion zugeschaltet. Florian musste André noch einmal bzgl. einiger Antibiotika korrigieren.

André bekommt es einfach nicht auf die Kette, sich die Namen der verschiedenen Antibiotika zu merken. Das Antibiotikum, das er immer mal wieder erwähnte und das als Reservemittel nur per Injektion auf Intensivstationen genutzt wird, trägt den Namen Daptomycin.

Bernd hat wieder einen Wirkstoff des Monats ausgewählt: Omeprazol. Er ist darauf gekommen, weil er ein wenig Kritik von seiner Frau zu der Diclofenac-Geschichte und den Geiern geerntet hat, denn mittlerweile wird Diclofenac meistens mit einem Mittel für den Magenschutz verabreicht. Und der Wirkstoff, der den Magen schützt, ist eben das Omeprazol.

Erstmal erzählt Bernd von Magengeschwüren, deren Auslöser Nr. 1 das Bakterium Helicobacter pylori ist. Auf Platz zwei der häufigsten Ursachen für Magengeschwüre ist dann aber schon die Einnahme  nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) zu finden, zu denen auch ASS oder Diclofenac gehören.

Warum es zu dieser Schädigung des Magens bzw. der Magenschleimhaut kommt, liegt im Wirkmechanismus von Diclofenac oder ASS verborgen. Zur Schmerzhemmung wird das Prostaglandin E2 blockiert, und das funktioniert auch ganz hervorragend. Nur leider ist das Prostaglandin E2 auch im Magen an der Bildung der Magenschleimhaut beteiligt, weswegen Diclofenac, ASS und andere Mittel diesen Effekt auf den Magen haben.

Bernd erklärt im Detail die Wirkungsweise und den Mechanismus hinter Omeprazol. Außerdem hat er noch eine relativ neue Studie mit dabei, die sich mit Omeprazol beschäftigt hat und neue Erkentnisse über die Risikobewertung des Medikaments liefert. Er erklärt André auch, was genau Retardierung bei Medikamenten genau bedeutet.

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Bernd und André sind in Jena zu Gast am Hans-Knöll-Institut (HKI), Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie bei Prof. Dr. Miriam Agler-Rosenbaum, Abteilungsleiterin des Biotechnikums.

Mit Miriam sprechen sie darüber was in einem Biotechnikum gemacht wird: Das Hochskalieren der Wirkstoffproduktion aus dem Labor hin zu einem optimierten industriellen Prozess. Miriam beschäftigt sich aber auch noch mit anderen Forschungsbereichen, und zwar mit der tropfenbasierten Mikrofluidik und der Bioelektrochemie, mit der man vielleicht, irgendwann in der Zukunft, sogar Elektrizität aus Abwässern gewinnen könnte.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

Ein Biotechnikum ist ein Sammelsurium von technischen Anlagen um eine Wirkstoffproduktion und Aufreinigung aus dem Labor in einen Prozess zu überführen und im größeren Maßstab durchzuführen. Die „Wirkstoffproduktion“ wird dabei von Bakterien erledigt, weswegen auch eine Aufreinigung erfolgen muss und es Biotechnikum heißt. Am HKI hat der größte Bioreaktor 4,2 Kubikmeter Volumen – oder 4200 Liter.

Ansätze von Bakterienkulturen, die Wirkstoffe in einem Schüttelkolben im Labor herstellen, haben üblicherweise ein Volumen von ein paar hundert Milli-liter. Um einen solchen Ansatz auch großtechnisch zu verwenden, muss man die ablaufenden Prozesse genau verstehen, weswegen man in mehreren Schritten den Ansatz vergrößert, bis man bei Volumina von mehreren Kubikmetern angekommen ist.

Ein Biotechnikum wird immer dann eingesetzt, wenn der Übergang von der Forschungsphase in die Anwendungsphase erfolgen soll. Also wenn die Erforschung eines Wirkstoffs abgeschlossen ist und dieser dann in großen Mengen hergestellt werden soll.  Im Biotechnikum wird erforscht, wie ein Prozess im großen kontrolliert und gesteuert werden muss, um überhaupt eine großtechnische Anlage, beispielsweise in der Pharmaindustrie, entwerfen zu können. Das Biotechnikum ist quasi das Forschungslabor für den Übergang vom Labor in die Industrie.

Im Forschungsbereich gibt es in Deutschland nur eine Hand voll Biotechnikums. Weiter verbreitet sind Biotechnikums bei Industrieunternehmen, die an neuen Wirkstoffen forschen.

Ein Technikum wird vor allem in der Chemie eingesetzt, wenn eine bestimmte Katalyse in den großtechnischen Maßstab hochskaliert werden soll, gelten die gleichen Regeln in der Chemie, wie sie auch für die Biotechnologie gelten. Und so ist auch der Unterschied zu sehen: Ein Biotechnikum arbeitet mit lebenden Organismen wie Bakterien, Zellen oder Pilzen in Bioreaktoren.

Wichtig, um ein Biotechnikum zu verstehen, ist, dass dort immer ein Transfer geleistet wird. Eine Schüttelflasche mit einer Bakterienkultur aus dem Labor kann man nicht größer machen. Um größere Volumina zu verarbeiten, muss vom Schütteln in der Flasche übergegangen werden zum Rühren in einem Bioreaktor. Aber natürlich ist der Unterschied zwischen rühren und schütteln nicht die einzige Herausforderung: Das Einbringen von Sauerstoff oder Nährstoffen ist ebenfalls komplett anders in einem Bioreaktor im Verleich zum Labor. Daher wird auch in kleinen Schritten die Größe verändert. Als Beispiel führt Miriam die folgende Kette an: Labor -> 1 Liter -> 10 Liter -> 30 Liter bis zu einem Kubikmeter, also 1000 Liter.

In diesem Biotechnikum hat Hans Knöll die Produktion von Penizillin hochskaliert und so einen beträchtlichen Teil Osteuropas damit versorgt.

Bis 2018 hatte das Biotechnikum eigentlich nur die Aufgabe, einen Service für alle Wissenschaftler*innen am HKI anzubieten, nämlich für gefundene Wirkstoffe die produzierte Menge in Bioreaktoren zu vergrößern, so dass weitere Forschung an den gefunden Stoffen möglich war und auch den Prozess zur Produktion kennen zu lernen und zu optimieren.

Die Handlungsoptionen sind hierbei vielfältig. Von ganz grundlegenden Fragestellungen wie das Aktivieren von bestimmten Genen in den Mikroorganismen, um die Herstellung des Wirkstoffs auszulösen oder zu erhöhen ,bis hin zur Wahl des richtigen Zeitpunkts, um den Wirkstoff aus der Kultur heraus zu holen.

Erst mit dem Arbeitsbeginn von Miriam ist das Biotechnikum eine eigene Abteilung geworden. Bis zu diesem Zeitpunkt wurde das Biotechnikum nur für die oben erwähnte Serviceleistung der Naturstoff- oder Wirkstoffherstellung verwendet.

Miriams Aufgabe ist neben dem Betrieb des Biotechnikums und der Weiterführung der Serviceleistung für andere Wissenschaftler*innen, die Grundlagenforschung an biotechnologischen Prozessen im Biotechnikum und neuen und anderen Ansätzen. Das reicht von schwierigen biotechnologischen Prozessen, die beispielsweise schäumen oder sehr zähflüssig sind, über die Verkleinerung von Prozessen in einzelnen Tröpfchen bis hin zur Kopplung von Organismen mit Elektrochemie.

Die meisten Bakterien benötigen Sauerstoff, um das zu tun, wofür sie im Biorekator bestimmt sind. Den Sauerstoff bekommt man auf zwei Wegen an die Bakterien: durch Rühren oder durch das Einblasen über Düsen. Wenn dann die Bakterienkulturlösung zum Schäumen neigt, füllt sich der Bioreaktor mit Schaum, eventuell sogar so weit, dass die Zuleitungsrohre des Bioreaktors sich mit Schaum füllen. Das Schäumen erzeugt dann einen Gegendruck, so dass der Reaktor nicht mehr korrekt arbeiten kann. Die Folge davon ist, dass man den Bioreaktor nicht mehr vollständig füllt, sondern ein großes „Totvolumen“ übrig lassen kann, in dem dann der Schaum die Funktionsweise des Reaktors nicht mehr beeinträchtigen kann, was natürlich nicht besonders effizient ist. Miriam forscht dazu an Möglichkeiten, den Schaum zu vermindern oder auch durch andere Methoden für eine höhere Sauerstoffversorgung zu sorgen, beispielsweise indem der Bioreaktor unter höherem Druck gefahren wird, was noch andere Vorteile hat.

Im Biotechnikum am HKI arbeitet so gut wie nie in einem kontinuierlichen Prozess, sondern mit einzelnen Ansätzen (Batch) oder mit Ansätzen, bei denen immer wieder neues Substrat zugegeben wird (Fed-Batch). Dabei wird der Bioreaktor nach dem Prinzip „Messen und Regeln“ betrieben.

Die Forschung am Biotechnikum befasst sich vor allem mit den Mikroorganismen und den biotechnischen Abläufen, nicht mit der Technik der Bioreaktoren an sich.

Die Herausforderung beim Betrieb eines Bioreaktors ist die Aufreinigung des produzierten Stoffes. Unter Umständen sind nur wenige Milligramm in einem Volumen von 2000 Litern enthalten, die sehr spezifisch heraus geholt werden müssen. Dieser Schritt ist oft aufwendiger als die Kontrolle des biologischen Prozesses selbst.

Zur Aufreinigung werden Säulen verwendet, das sind Glaszylinder mit einem Trägermaterial, durch das Flüssigkeiten hindurch geleitet werden. Das Trägermaterial sorgt dann dafür, den gewünschten Wirkstoff oder Naturstoff so lange aufzuhalten, bis alles andere aus dem Bioreaktor bereits die Säule verlassen hat. Normalerweise sind Säulen einige Dezimeter lang und höchstens ein bis zwei Zentimeter im Durchmesser – im Biotechnikum am HKI stehen Säulen mit bis zu drei Meter Länge und Durchmessern über 30 cm. Der Aufreinigungsprozess wird meistens in mehreren Stufen durchgeführt.

Das Vorgehen bei der Aufreinigung am Beispiel eines 2 Kubikmeter Bioreaktors ist dabei wie folgt: Meistens wird mit Hilfe eines Lösungsmittels der Wirkstoff oder Naturstoff aus dem Ansatz heraus geholt. Dabei reduziert sich das Volumen bereits auf einige hundert Liter, bevor die nächsten Schritte durchgeführt werden. weitere Links dazu:

Ein Forschungsschwerpunkt von Miriam ist auch die Verkleinerung von Prozessen, wie ganz am Anfang angesprochen. Sie betreibt Tropfen-Mikrofluidik, das heißt sie züchtet einige wenige Bakterien in einem Tröpfchen, das nur unter dem Mikroskop sichtbar ist.

Die kleinen Tröpfchen werden in unterschiedlichen Mikrofluidik-Chips hergestellt und mit Mikroorganismen gefüllt. In kleinen Sammelgefäßen von wenigen Milliliter Volumen werden Millionen dieser Tröpfchen zusammen kultiviert, also im Inkubator aufbewahrt. Verarbeitet und analysiert werden die Tröpfchen dann  speziell dafür gemachten, anderen Mikrofluidik-Chips.

Auf der Homepage gibt es dazu auch noch einige Videos und noch mehr Informationen zu den Forschungsfeldern: Tropfenbasierte Mikrofluidik (HKI)

Elektrochemie ist die Chemie der Redoxreaktion, was eigentlich Reduktion-Oxidations-Reaktion meint. In einer Zelle wird die Energie in den sogenannten „Kraftwerken der Zelle“ gewonnen, in den Mitochondrien. In Zellen oder Bakterien wird Zucker oxidiert, dabei werden Elektronen frei und die müssen von einem Akzeptor aufgenommen werden, und dieser Akzeptor ist bei der Sauersott-Atmung der Sauerstoff. Es gibt aber auch Mikroorganismen, die mit einem anderen Akzeptor „atmen“, beispielsweise über ein Metall wie Eisen. Diese Mikroorganismen geben die Elektronen über ihre Membran nach außen ab. Daher kann man diese Elektronen auch ableiten und verwenden.

Miriam untersucht im Labor verschiedene Bakterien, die alle einen etwas ungewöhnlichen Mechanismus für die Energiegewinnung haben, nämlich Elektronen über „Elektronen-Taxis“ nach außen transportieren. Diese „Elektronen-Taxis“ gehören chemisch zur Gruppe der Phenazine. Viele dieser Bakterien stellen Naturstoffe her, die für die Wirkstoffforschung interessant sein könnten. In ihrer Arbeit versucht Miriam zu verstehen, wie diese Prozesse funktionieren und danach diese Erkenntnisse zu nutzen, um über Methoden der synthetischen Biologie diese Prozesse zielgerichteter einzusetzen.

Abwasser ist ein komplexes, energiereiches Substrat, das durch die Bioelektrochemie genutzt werden könnte. Bisher werden Abwässer über Bakterien gereinigt, die Sauerstoff benötigen – wenn man die Bakterien ändert, könnten so Elektronen gewonnen werden, also Strom produziert werden. Weltweit wird zur Zeit daran geforscht. Links dazu:

Einige Bakterien wachsen in Form von Biofilmen auf den Grafitelektroden in den Bioelektrochemie-Reaktoren. Diese Biofilmen kann man live bei ihrer Aktivität zusehen, wenn man sie in einer Kammer auf einem Mikrofluidik-Chip mit einem Fluoreszenz-Mikroskop beobachtet oder später eine Analyse mit dem Elektronenmikroskop durchführt.

Miriam erzählt noch kurz, wie ihre Gruppe arbeitet, und präsentiert uns auch ein kleines Experiment, das seit September auf ihrem Schreibtisch steht. Ein Topf mit Erde, in dem oben eine LED steckt und die enthaltenen Bakterien liefern Elektrizität, so dass die LED ca. zwei mal die Sekunde aufblinkt. Dieser Ansatz tut das bereits für vier Monate. Außerdem erzählt Miriam von ihrem Werdegang und wie sie ans Hans-Knöll-Institut gekommen ist.

Die Lieblingsmoleküle von Miriam sind die Phenazine, die Elektronen-Taxis, die schon bei der Bioelektrochemie angesprochen wurden.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Prof. Dr. Miriam Agler-Rosenbaum für ihre Zeit und die Erläuterungen und Ausführungen zum Thema.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Bernd und André sitzen zusammen und sprechen über einen neuen, potenziellen Wirkstoff, Handhygiene und den Wirkstoff des Monats: Diclofenac.

Der potenzielle neue Wirkstoff heißt Halicin und wurde mit Hilfe von maschinellem Lernen gefunden, wovon Bernd erzählt. André hat sich das Thema Handhygiene vorgenommen und ordnet die Effizienz von Händewaschen und Händedesinfektion auch im Bezug zum Corona-Virus ein. Außerdem ist zu dem Thema Dr. Florian Kloß vom HKI zugeschaltet, der etwas mehr über die Nebeneffekte von Desinfektion erzählt. Zum Abschluss gibt es den Wirkstoff des Monats Diclofenac und eine wahre Detektivgeschichte aus Indien, die mit Geiern zu tun hat  und etwas Feedback aus Kommentaren zu vergangenen Episoden.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

Bernd berichtet von Halicin, einem potenziellen Antibiotikum, das mit Hilfe von maschinellem Lernen gefunden wurde. Zur Zeit befindet es sich in den ersten präklinischen Tests, bei denen dieser Stoff Wirkung gegen mehrere Bakterien gezeigt hat, zum Beispiel auch gegen die Bakterien der Tuberkulose. Benannt wurde das Halicin nach der künstlichen Intelligenz „HAL“ aus dem Film 2001: Odyssee im Weltraum.

Bei der Suche nach Halicin wurde ein künstliches neuronales Netz angewendet mit einem Deep Learning Ansatz. Bernd und André diskutieren die Vorüberlegungen und das Verfahren eines solchen Ansatzes. Die „künstliche Intelligenz“ hat hier nicht einfach die Struktur von Halicin ausgespuckt, sondern es war ein Werkzeug mit dem Wissenschaftler*innen auf neue Strukturen für potenzielle Wirkstoffe gekommen sind. Mehr Details gibt es bei folgenden Links, in denen auch der wissenschaftliche Artikel enthalten ist:

Bernd berichtet, wie es generell in der Wissenschaft bei der Suche nach Wirkstoffen läuft, am Beispiel der Screening Unit am Leibniz-Institut für molekulare Pharmakologie (FMP), wo Bernd arbeitet. Er stellt auch klar, dass eine gefundene Struktur immer intensiv getestet werden muss. Das Experiment lässt sich nicht durch einen Computer ersetzen.

Bernd und André sind keine Experten für Virologie, Prof. Drosten von der Charité schon. Er macht mit dem NDR einen tollen Podcast – absolute Hörempfehlung:

Der Sinn der Handhygiene ist das Reduzieren von Krankheitserregern (Bakterien, Viren, Pilzsporen, etc.). Zurück geht diese Überlegung auf Ignaz Semmelweis, der 1818 bereits einen Zusammenhang zwischen der Sterblichkeit von Frauen, die gerade entbunden hatten, und sauberen Händen bei den behandelnden Ärzten entdeckt hatte.

André führt aus, warum es um die Reduktion geht – denn es ist nicht möglich, alle Krankheitserreger komplett von den Händen zu entfernen. Aber zum Glück ist es auch nicht nötig, denn jeder Krankheitserreger hat einen bestimmten Schwellenwert, ab dem eine Infektion ausgelöst wird. Ist die Anzahl der Krankheitserreger weit genug reduziert, kann es nicht zu einer Infektion kommen.

Beim Händewaschen mit Seife soll Dreck entfernt werden, es werden aber auch Krankheitserreger reduziert. Bakterien werden um 90% – 99% reduziert und behüllte Viren (zu denen auch der Corona Virus oder das Influenza Virus gehört) werden um 99,99% reduziert, da die Seife die Lipidhülle der Viren angreift und so den Virus unschädlich macht. Wenn man sich häufig die Hände wäscht, sollte man auch unbedingt daran denken, sich die Hände auch einzucremen, damit die Haut nicht austrocknet und ihre natürliche Schutzfunktion erfüllen kann.

Andrés Quellen für die Zahlen:

Man muss unterscheiden zwischen der Flächendesinfektion und der Händedesinfektion. Für die Flächendesinfektion gibt es ein ausführliches Papier des Robert-Koch-Instituts: Anforderungen an die Hygiene bei der Reinigung und Desinfektion von Flächen. Bei der Reinigung von Oberflächen geht es vor allem um die Reduktion von Bakterien, weil diese unter Umständen sich dort vermehren können oder sogar Biofilme ausbilden können. Viren vermehren sich nicht auf Oberflächen – zur Vermehrung benötigen diese Zellen anderer Organismen, die sie übernehmen können.

Händedesinfektionmittel ist nicht „magisch“. André sieht immer mit Verwunderung zu, wenn Menschen sich ein bisschen Desinfektionslösung in die Hand geben und kurz verreiben. So funktioniert auch eine effektive Handdesinfektion nicht. Diese sollte, genau wie das Händewaschen, gründlichen von allen Seiten erfolgen und mindestens 30 Sekunden dauern. Auch dazu gibt es Informationen auf den oben verlinkten Seiten.

Handdesinfektionsmittel wirkt gut gegen Bakterien und Pilzsporen, allerdings nur bedingt gegen Viren. Gegen behüllte Viren helfen nur Desinfektionsmittel die den Zusatz „bedingt viruzid“ tragen, diese haben meistens einen Alkoholanteil von mehr als 85%. Gegen unbehüllte Viren helfen nur Desinfektionsmittel mit dem Zusatz „viruzid“. Die gängigen Handdesinfektionsgels aus Drogeriemärkten wirken gar nicht gegen Viren – sie sind aber auch gar nicht notwendig, in den meisten Fällen. Desinfektionsmittel machen vor allem in Gesundheits- und Pflegeeinrichtungen Sinn oder an Orten mit sehr viel Personenkontakt, weil dort unter Umständen nicht genug Möglichkeit zum Händewaschen gegeben ist.

Auf dieses Thema ist André durch eine Twitter-Unterhaltung mit dem Nutzer @retho gestoßen worden. Falsche Desinfektion kann unter Umständen zu einer Resistenz sogar gegen Antibiotika bei Bakterien führen. Daher ist zu diesem Thema Dr. Florian Kloß vom Hans-Knöll-Insitut (HKI), Leibniz-Insitut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie per Telefon zugeschaltet. Er war der Interviewgast bei WSR030 Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung.

Florian berichtet von den Mechanismen, die dazu führen können, dass Bakterien durch Desinfektionsmittel resistent werden, nicht nur gegen Desinfektionsmittel, sondern auch gegen Antibiotika. Einige Zusammenhänge sind in folgendem Artikel aufgeführt:

Es geht auch um einen besonderen Zusatzstoff, der oft in Desinfektionsmitteln zu finden ist, nämlich Quartäre Ammoniumverbindungen.

Dr. Florian Kloß sagt ausdrücklich, dass die Gefahr solche Resistenzen auszulösen, für einen Privatanwender sehr gering ist . Im klinischen Umfeld können die besprochenen Effekte eine Rolle spielen, aber vermutlich auch eine nicht all zu große.

Er spricht sich ausdrücklich dafür aus, dass man auf gründliches Händewaschen achten sollte.

Dr. Florian Kloß führt auch an, dass Desinfektionsmaßnahmen im professionellen Umfeld vor allem dazu gedacht sind, mit anderen Schutzmaßnahmen ineinander zu greifen und so gestaltet sind, um Andere vor einer Infektion zu schützen.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat ein Rezept zum Herstellen von Hände-Desinfektionsmitteln veröffentlicht – wenn keine andere Möglichkeit besteht, sollte man diesem Rezept folgen:

In diesem Rezept kommen keine quartären Ammoniumsalze vor und diese Lösung sollte auch recht gut gegen das Coronovirus wirken. Florian erklärt außerdem, dass die evtl. problematischen quartären Ammoniumsalze nicht nur in Desinfektionsmitteln vor kommen, sondern auch in Waschmitteln und anderen Reinigungsprodukten, so dass sich dadurch ausgelöste Antibiotikaresistenzen bei Bakterien nicht alleine durch Desinfektionsmittel begründen lassen.

Bernd erzählt nach dem Gespräch mit Florian noch, dass er in einem ganz anderen Feld bereits mit Verbindungen aus der Klasse der Phenylanaloga der quartären Ammoniumverbindungen zu tun hatte. Als er mit Olaf Rötzschke zusammen gearbeitet hat, fanden sie solche Verbindungen bei der Suche nach wirkverstärkenden Stoffen. Olaf war der Interviewgast in Episode WSR021 Hausstaub und andere Allergien.

Bernd hat Diclofenac als Wirkstoff des Monats gewählt. Und das hat auch etwas mit Geiern zu tun – Bernd Lieblingsvögel – aber dazu später mehr. Diclofenac ist ein nichtsteroidales Antiphlogistikum oder Antirheumatikum. Es wirkt also gegen Schmerzen und Entzündungen, besonders bei Schmerzen in Gelenken und anderen rheumatischen Beschwerden. Diclofenac hat einen recht ähnlichen Wirkungsmechanismus wie ASS oder Ibuprofen, wirkt also auf die Cyclooxygenasen im Körper und hat daher auch ähnliche Nebenwirkungen. Da Diclofenac auch recht heftig „auf den Magen schlägt“, wurde dieser Wirkstoff früher oft über längere Zeit als Zäpfchen verabreicht.

In den 1990er Jahren wurde in Indien und Pakistan massives Geiersterben beobachtet. Die Vögel zeigten gichtartige Ablagerungen in den Nieren und der Blase und man dachte, dass es sich hier um einen bisher unbekannten Krankheitserreger handelte. Irgendwann stellte man dann fest, dass dieses Geiersterben wohl eher von Kuhkadavern ausgelöst wurde. In Indien werden Kühe nicht geschlachtet, sondern erfreuen sich ihres Lebens bis zu ihrem natürlichen Ende. Und bei älteren Kühen wurden normal auftretende Beschwerden von Tierärzten eben mit Diclofenac behandelt. Die Geier nahmen den Wirkstoff durch den Verzehr der Rinderkadaver auf und starben an den Folgen.

Festgestellt hat man das Ganze, weil die Rinderkadaver auf Mülldeponien entsorgt wurden. Dort traten dann mehr und mehr wilde Hunde auf, da die Geier langsam aber sicher zurück gingen. Und über die steigende Zahl von Hundebissen bei Arbeitern auf Mülldeponien ist man dieser Wirkungskette langsam auf die Schliche gekommen. Und die Hundebisse hatten massiv zugenommen, es gab viele Menschen, die an Tollwut gestorben sind. Ein paar Links zu dem Thema:

Es gab zur Episode WSR031 MRSA, Schneeglöckchen und Alkaloide zwei Kommentare von Hörer*innen. Bernd und André reden kurz über diese weiteren Informationen und ordnen ein, wie sie zu ihren jeweiligen Aussagen gekommen sind. Die unten verlinkten Kommentare wurden auch von Bernd und André dort beantwortet.

Wir bedanken uns bei Dr. Florian Kloß vom HKI für seine Bereitschaft ,sich Zeit zu nehmen ,um einige Dinge bzgl. der Desinfektion zu klären.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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