FDA 批准2种治疗儿童遗传性癫痫综合征的药物

NEJM 早产儿Apgar评分与新生儿死亡风险的关系

Science Translational Medicine 基因治疗可逆转Danon病的代谢和多器官功能障碍

司替戊醇（Stiripentol）

Dravet综合征，以前称为婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种罕见的儿童遗传性癫痫综合征。其典型的特征是药物难治性癫痫发作，抗癫痫药物治疗是主要手段，但总体疗效有限，初始药物选择包括丙戊酸盐、苯二氮卓类药物氯巴占；一线药物治疗失败，也有选择生酮饮食疗法和神经调控技术治疗的。

司替戊醇（Stiripentol，CYP450抑制剂，2018年FDA批准用于Dravet综合征的二线治疗，需与丙戊酸盐和氯巴占合用）。

《STICLO-France和STICLO-Italy研究：司替戊醇治疗Dravet综合征》Drugs，2019年11月 (1)

司替戊醇可以用于氯巴占和丙戊酸盐无法控制的Dravet综合征患者。佐证其疗效的最重要的两个随机对照研究分别为STICLO-France和STICLO-Italy，这两个小型的、随机对照试验，2个月的司替戊醇辅助疗法与明显优于安慰剂，两个研究数据放在一起分析，司替戊醇的缓解率是安慰剂组的10倍（70%比7%）。随后，这些短期结果被扩展为开放标签、观察性研究，当时3-21岁的参与者，长期使用该药物直至中青年，最长服药24年，疗效维持。乏力、食欲减退、体重减轻、共济失调和震颤是最常见的不良事件。

结论：根据现有证据，司替戊醇作为Dravet综合征的辅助药物，疗效和安全性均较可靠。

芬氟拉明（fenfluramine）

2020年6月，芬氟拉明（fenfluramine），是一种安非他明的衍生物，被FDA批准用于治疗≥2岁的Dravet综合征患儿。

《FAiRE DS研究：芬氟拉明剂量滴定治疗Dravet综合征的剂量滴定的3期研究》JAMA Neurology，2019年12月 (2)

研究旨在评估芬氟拉明治疗司替戊醇治疗效果不佳的、Dravet综合征患者是否可以减少每月惊厥发作频率。

这项双盲、安慰剂对照、平行组随机、剂量滴定的3期临床试验，纳入确诊为Dravet综合征的、2岁-18岁的、正在接受稳定剂量司替戊醇治疗的、115名儿童。他们被随机分配到芬氟拉明组和或安慰剂，经过3周的药物滴定后，进入12周的维持治疗。

患儿平均年龄9.1岁，惊厥性癫痫发作平均每月25次。12周后，芬氟拉明组的患儿发作频率较安慰剂组下降54.0%；同时，芬氟拉明组54%的患者发作频率下降≥50%，而安慰剂组仅5% (P<0.001)。芬氟拉明治疗组，最长的无癫痫发作间隔时间22天，而安慰剂组仅13天(P=0.004)。最常见的不良事件是食欲下降、疲劳、腹泻和发热。心脏监测没有看到心肺副作用。

结论：芬氟拉明可以显著减少惊厥性癫痫发作频率、耐受性良好。

《FAiRE DS研究：芬氟拉明固定剂量治疗Dravet综合征的固定剂量的3期研究》Lancet，2019年12月 (3)

这项双盲、安慰剂对照、平行组随机、剂量滴定的3期临床试验，纳入确诊为Dravet综合征的、2岁-18岁的、平均年龄9.0岁的、119名儿童。他们被随机分配到0.2mg/kg/d芬氟拉明组、0.7mg/kg/d芬氟拉明组和或安慰剂，添加到现有的抗癫痫治疗中，维持治疗14周。

0.7mg/kg/d芬氟拉明治疗组，患儿癫痫发作频率减少74·9%（从发作20.7次/28天减少到4.7次/28天）；0.2mg/kg/d芬氟拉明组下降42·3%（从17·5次/28天减少到12.6次/28天）；安慰剂组仅减少了19·2%。该研究达到了其主要疗效终点，0·7 mg/kg/d的芬氟拉明与安慰剂相比，平均减少每月惊厥性癫痫发作次数62·3%；芬氟拉明每天0·2mg/kg可减少32·4%。最常见的不良事件是食欲下降、腹泻、疲劳、嗜睡和体重下降。超声心动图未见瓣膜功能异常或肺动脉高压。

结论：在Dravet综合征中，芬氟拉明能显著降低惊厥发作频率，且耐受性良好。

Dravet综合征

《口服大麻二酚与安慰剂比较对Dravet综合征癫痫发作频率的剂量范围的研究》JAMA Neurology，2020年5月(4)

临床证据支持大麻二酚对Dravet综合征的难治性癫痫发作的有效性，这项双盲、安慰剂对照、随机临床试验，共198名、年龄2-18岁、平均年龄9.3岁、服用至少一种抗癫痫药物、每月至少发作4次癫痫的患者入组，随机分入10mg/kg/d或20mg/kg/d的大麻二酚或同等剂量的安慰剂，在原治疗方案上加用，为期14周。

大麻二酚10mg/kg/d和20mg/kg/d组和安慰剂组，癫痫发作频率比基线分别降低48.7%、45.7%和26.9%。最常见的不良事件是食欲下降、腹泻、嗜睡、发热和疲劳。大麻二酚20mg/kg/d组中有5例患者因不良事件停药，且有13例患者频繁的出现转氨酶升高

结论：对于难治性Dravet综合征患儿，10 mg/kg/d大麻二酚可以有效降低癫痫发作频率，且安全性更好。

《随机研究：耐药性癫痫儿童哪种饮食好？》JAMA Pediatrics，2020年8月 (5)

研究的目的是比较在耐药性癫痫患儿中，用高脂低碳水化合物的生酮饮食、低碳水的改良阿特金斯（MAD）饮食和低升糖指数（LGI）饮食，在降低癫痫发作频率方面的效果。这项随机临床试验持续24周，参与者为170名、1～15岁（中位年龄1岁）的耐药性癫痫患儿（每个月的癫痫发作次数≥4次，且≥2种抗癫痫药治疗无效）。

基线癫痫发作频率每日9次。在饮食治疗的第24周，生酮饮食组的每日癫痫发作频率中位值为3.3次，MAD饮食和LGI饮食组为4次。癫痫发作频率变化幅度的差异中位值如下：生酮饮食和MAD饮食之间为－21%，生酮饮食和LGI饮食之间为－12%，这两个数值均未达到非劣效性标准。不良反应常见，生酮饮食、MAD饮食和LGI饮食中的不良反应发生率分别为56.4%、56.9%和33.3%，但LGI饮食组的发生率较低。2例患者在采用MAD饮食期间患了坏血病。

结论：三种饮食均降低了耐药性癫痫患儿的癫痫发作频率，每种饮食有其自己的问题和副作用。

早产儿

早产儿是指孕37周前分娩的胎儿。可根据体重分为低体重（<2500g）、极低体重(<1500g)、超极低体重(<1000g)；可根据胎龄分为晚期早产儿（34周-36+6周）、极早产儿（≤32周）、超早产儿（≤28周）。新生儿死亡定义为出生后28日龄前死亡；婴儿死亡定义为出生后365日龄死亡。早产的主要原因包括：母亲或胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活，感染，蜕膜出血和子宫病理性扩张。

《全国性注册研究：早产儿Apgar评分与新生儿死亡风险的关系》New England Journal of Medicine，2020年7月 (6)

早产儿胎龄和Apgar评分对新生儿死亡风险的联合影响尚不明确。该研究利用瑞典医学出生登记系统的数据，分析了1992—2016年出生的113,300名早产儿。根据胎龄（22～24周、25～27周、28～31周、32～34周以及35周或36周）分层、5分钟和10分钟Apgar评分以及Apgar评分变化，评估了这一系统对新生儿死亡率的预测作用。

研究中共有1.8%的新生儿死亡。在所有胎龄中，Apgar评分低，则新生儿死亡风险大、死亡率绝对值高。例如，在28～31周出生的婴儿中，根据5分钟Apgar评分，将评分为9分或10分的婴儿作为参照组，对于评分为0分或1分、2分或3分、4～6分以及7分或8分的婴儿，校正绝对率差分别为51.7、25.5、7.1和1.2。5和10分钟之间Apgar评分提高的新生儿，死亡率较低。

结论：在各胎龄层的早产儿中，5分钟和10分钟Apgar评分提供了新生儿的预后信息。

《HypoEXIT研究：新生儿低血糖较传统治疗阈值更低》New England Journal of Medicine，2020年2月(7)

在世界范围内，对许多早产新生儿、孕龄小或大的新生儿，或糖尿病母亲所生的新生儿进行低血糖筛查，目的是防止脑损伤。然而，对于既安全又能避免过度治疗的血糖阈值尚未达成共识。这项多中心、随机、非劣效性试验中，招募了689名、妊娠≥35周出生的健康新生儿，我们随机分入两个干预组：低阈值组（血糖<2mmol/L时进行治疗），和传统阈值组（血糖<2.61mmol/L时进行治疗）。

18个月后，低阈值组和传统阈值组中，婴儿的认知功能和运动功能得分相似，认知功能评分分别为102.9和104.6，运动功能分别为102.2和104.9。未超过预先设定的劣效性界限。低阈值组的平均葡萄糖浓度为3.2±0.02 mmol/L，传统阈值组的平均血糖为3.4±0.03 mmol/L。传统阈值组中，低血糖发作更少，但患儿接受了更多侵入性诊断和治疗干预。低阈值组的严重不良事件包括1例新生儿血糖正常时发生惊厥和1例死亡。

结论：在健康的、无症状的、中度低血糖新生儿中，就18个月的精神运动发育而言，较低的葡萄糖治疗阈值（2mmol/L）并不劣于传统的阈值（2.6mmol/L）。

《早产儿发育不良与神经发育障碍的关系：比较胎儿和健康早产儿生长曲线》Journal of Pediatrics，2020年6月(8)

文章旨在评估胎儿生长缓慢与儿童神经发育不良的关系，同时比较胎儿和健康早产儿的生长曲线在这其中的意义。来自哈佛大学医学院的研究人员，在研究中纳入613名孕周<33周出生的婴儿。使用Intergrowth-21健康早产儿生长曲线、Fenton和Olsen胎儿生长曲线图，将生长缓慢定义为：体重小于正常0.8SD以上、头围小于正常1SD以上和身长小于正常2SD以上。

根据Fenton和Olsen胎儿生长曲线，胎儿生长缓慢与婴儿期、儿童期神经发育不良有关。根据Fenton生长曲线，18个月时的智力发展指数<85与体重增加不良有关；根据Olsen生长曲线，7岁时语言智商<70与线性生长速率低有关。

结论：根据Fenton或Olsen胎儿生长曲线，胎儿生长缓慢与长期神经发育不良的相关性更强。

《随机对照研究：红细胞生成素用于超早产儿神经保护的3期试验》New England Journal of Medicine，2020年1月 (9)

在新生儿脑损伤模型中，红细胞生成素具有神经营养和神经保护作用。这项3期试验中，941名超早产儿（胎龄在24周后，28周前）在出生后24小时内被随机分组，分别接受红细胞生成素直至胎龄33周，或安慰剂组。

在这些儿童2岁时，接受疗效评估的741名儿童中，两组的死亡率、神经发育障碍发生率及由上述任一事件组成的复合终点的发生率均相似（死亡率两组分别为13%和11%；2岁时重度神经发育障碍发生率分别为11%和14%）。红细胞生成素组的输血次数较少。

结论：在这项超早产儿试验中，红细胞生成素未能改善儿童在2岁时的生存率或神经发育结局。

《随机对照研究：产前肾上腺皮质激素和硫酸镁治疗与超早产儿神经发育结局的关系》Obstetrics and Gynecology，2020年6月 (10)

研究假说：产前同时暴露于硫酸镁和皮质类固醇激素的超早产儿，与产前仅暴露于皮质类固醇激素的超早产儿相比，严重神经发育障碍或死亡的几率更低。这项前瞻性、观察研究中，纳入了3093例、出生时孕周22+0-26+7周的超早产儿。随访18-26个月。

产前接触皮质激素和硫酸镁的儿童，出现严重神经发育障碍或死亡的比率为36.3%，显著低于单纯使用皮质激素的儿童44.3%（优势比0.73）或单用硫酸镁的儿童53%（优势比0.49）。

结论：孕周22+0-26+7周的超早产儿中，产前接触皮质激素和硫酸镁的儿童严重神经发育障碍或死亡的发生率较低。

Danon病

Danon病是一种罕见的X-连锁自噬空泡肌病，伴多器官功能障碍，包括心脏、骨骼肌和肝脏。没有特效疗法，大多数男性患者在20或30岁死于晚期心力衰竭。达农病是由溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变引起的，该基因是自噬的关键中介。LAMP2有三种亚型：LAMP2A、LAMP2B和LAMP2C。LAMP2B是心肌细胞中主要的异构体。

《基础研究：在Danon病小鼠模型中，使用携带人LAMP2B的重组腺相关病毒9治疗可逆转代谢和多器官功能障碍》Science Translational Medicine，2020年3月 (11)

本研究使用携带人LAMP2B的重组腺相关病毒9 （AAV9.LAMP2B）在一个LAMP2基因敲除的、达农病小鼠模型中，评估人LAMP2B基因转染的效果。

将携带人LAMP2B的重组腺相关病毒9静脉注射到2个月和6个月大的小鼠模型中，可观察到在心脏、肝脏和骨骼肌组织中，LAMP2B显示了人LAMP2B蛋白的剂量依赖性恢复。两组中所有组织的LAMP2B基因转染都逆转了自噬通量受损的情况。治疗组，小鼠心脏功能改善、转氨酶降低，提示对心脏和肝脏有良好的作用。接受高载体剂量的老年队列的生存率也更高。在接受治疗的小鼠体内未检测到抗LAMP2B抗体。

结论：在Danon病的小鼠模型中，LAMP2B基因转染改善了代谢和生理功能，提示类似的治疗方法可能对这种高度病态疾病的患者有效。

《美国儿童和青少年中的多系统炎症综合征》New England Journal of Medicine，2020年7月 (12)

儿童多系统炎症综合征（MIS-C），主要发生在5岁以下的儿童，主要症状为全身性炎症、发热和器官衰竭，其他可能的症状包括结膜炎、皮疹和腹泻。病情可能部分或完全符合川崎病诊断。实验室检查包括纤维蛋白原浓度异常、白蛋白和淋巴细胞低、以及C反应蛋白、D二聚体和铁蛋白升高。从2020年3月15日至5月20日，美国CDC在各地的儿科医疗中心对儿童多系统炎症综合征进行了针对性的监测。

发现的186例患者分布在26个州，中位年龄为8.3岁，男性62%，73%既往体健，70%COVID-19阳性，88%住院。受累的器官系统包括消化系统（92%）、心血管系统（80%）、血液系统（76%）、皮肤黏膜（74%）和呼吸系统（70%）。80%入住重症监护病房，20%接受机械通气治疗，48%接受血管活性药物支持，2%死亡。8%证实出现冠状动脉瘤，40%的病情类似川崎病。大多数患者出现至少4项炎症标志物升高，大部分患者接受免疫调节药物治疗。

结论：与COVID19相关的儿童多系统炎症综合征可导致既往体健的儿童和青少年患上严重且危及生命的疾病。

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