在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。

从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成效、局限性，以及未来在表观遗传病、癌症早筛中的潜力。

EpiSign网站：https://epigen.ccm.sickkids.ca/

和嘉琦师兄合作的 cfDNA 甲基化 paper：10.1186/s12943-021-01330-w

三代测序甲基化分析：10.1038/s41576-025-00822-5

表观遗传学

Epigenetics

研究在不改变DNA序列的情况下，基因如何被开启或关闭的学科。就像同一本说明书，不同人有不同的“阅读方式”。

DNA甲基化

DNA Methylation

在DNA的胞嘧啶（C）上加上甲基（–CH₃），形成“开关”，决定基因是否被表达。是最经典的表观遗传修饰之一。

CpG位点

CpG Site

DNA中一个C和一个G相邻的位置，是甲基化最常发生的区域。可理解为基因调控的“关键节点”。

表观签名 / 表观指纹

Episignature

一种疾病特有的甲基化模式，像“指纹”一样可用于识别特定病症。EpiSign平台正是基于这种特征。

神经发育障碍

Neurodevelopmental Disorder (NDD)

一类影响脑部发育的疾病，如智力障碍、自闭症、发育迟缓等。部分由基因或表观遗传异常引起。

意义不明变异

Variant of Uncertain Significance (VUS)

在基因测序中发现的变异，尚不清楚是否与疾病有关。EpiSign通过甲基化特征帮助重新评估这些变异。

支持向量机

Support Vector Machine (SVM)

一种常用的机器学习算法，用于分类任务。EpiSign使用SVM模型区分不同疾病的甲基化模式。

DNA甲基化芯片

DNA Methylation Microarray

一种检测几十万到上百万个CpG位点的实验工具，如Illumina EPIC芯片，用于EpiSign的数据收集。

批次效应

Batch Effect

不同实验批次或检测平台间产生的系统性误差，会干扰机器学习模型的准确性。

Agentic AI / 智能代理

Agentic AI

一种能自动执行分析、解释和报告生成的AI系统，未来或可自动完成整个甲基化诊断流程。

MethylGPT / 甲基化大模型

MethylGPT

类似ChatGPT的基础模型，但专门训练于甲基化数据上，可用于泛化预测或新疾病发现。

cfDNA / 循环游离DNA

Cell-free DNA

存在于血液中的游离DNA片段，可反映体内细胞状况，常用于癌症早筛和非侵入性产检。

EPIC芯片

Illumina Infinium EPIC Array

当前主流的DNA甲基化检测芯片，覆盖约85万个位点，EpiSign和EPICUP等检测均基于它。

亚硫酸氢盐处理

Bisulfite Conversion

实验步骤：将未甲基化的C转为U（最终为T），以便区分甲基化与未甲基化位点。

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本期节目，跟大家分享我刚刚发表在 American Journal of Human Genetics的新作：The utility of ultra-deep RNA sequencing in Mendelian disorder diagnostics。在本工作中，我们对四种临床常见组织进行了高达 900G 数据量的 RNA-seq，探究了不同测序深度对 RNA-seq 检出效果的影响，并制作了有用的资源供大家使用～

文章链接（可免费下载 pdf）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929725003696?dgcid=coauthor

资源网站链接：clinical-rnaseq.com/

术语

UMI (Unique Molecular Identifier) library：UMI 文库 / 唯一分子标识文库

在文库构建中为每个原始分子加上的短条形码序列，用于区分不同分子、去除PCR重复，提升定量准确性。

MRSD (Minimum Required Sequencing Depth)：最低所需测序深度

评估检测某基因或转录本所需的最小测序深度，常用于RNA测序实验设计和数据解释。

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本期节目，我们请到了来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科的王昊教授，跟大家一起聊一聊细胞遗传学的历史与前沿进展，尤其是近期更新的ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)指南，帮助医学遗传检验相关的同事和老师遵循最新的国际标准进行临床报告和科研文章撰写～

• Cytogenomics细胞基因组学研究染色体结构与基因组功能之间关系的学科。
• G-band (Giemsa banding)G显带利用姬姆萨染色对染色体进行条带分析的方法。
• R-band (Reverse banding)R显带与G带相反的条带染色方法，常用于观察端粒区域。
• FISH (Fluorescence in situ Hybridization)荧光原位杂交利用荧光标记探针检测染色体或DNA片段特定位点。
• Hi-C (Chromosome Conformation Capture with high throughput sequencing)染色质构象捕获测序（Hi-C）用于研究基因组三维空间结构的技术。
• ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)人类细胞基因组学国际命名体系国际通用的染色体核型与核型异常描述标准。

《人类染色体异常核型图谱》内容介绍及购买链接：https://mp.weixin.qq.com/s/CocPLluH22FbMCqKjNwl-w

ISCN 在线课程：https://mp.weixin.qq.com/s/qFOilbxlO0tBVqek_nwo3g

ISCN 小贴士鼠标垫：#小程序://微店买买/hzXH135qIakRG4A

王昊教授微信公众号：昊哥的遗传视界

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ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）在2025 年 3 月于洛杉矶举行的年会上发布了全新的序列变异解读指南Sequence Variant Classification (SVC) 4.0 草稿。这与上一次重大更新（SVC3.0， 2015）已经过去了十年之久。本期节目，由我自己对全新的指南内容进行剖析，并分享我对遗传变异评级自动化的个人理解。

01:22 ACMG 简介

02:49 Sequence Variant Classification (SVC)简介

09:00 贝叶斯统计学与指南升级

17:03 突变解读自动化

https://www.acmg.net/ACMG/Medical-Genetics-Practice-Resources/Documents_in_Development.aspx

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在上期节目中，我们和杨添博士一起学习了基因编辑技术的背景知识及其在遗传病治疗中的应用。本期节目，我们一起深入学习一下今年基因治疗领域的大事件，2025 年 6 月发表在新英格兰医学杂志的罕见病基因编辑单人单药的应用。在政策和技术的双重创新下，来自美国费城儿童医院的研究团队在 8个月内完成了针对 CPS1 deficiency 新生儿患者的单人单药开发到给药，拯救了患儿的生命。这个与时间赛跑的故事既惊心动魄，又鼓舞人心，希望我们在国内也能一起努力，推动罕见病的单人单药治疗！

文献链接：

www.nejm.org

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本期节目，我们请到了来自美国 Life Edit Theraputics Inc.的杨添博士，一起聊一聊在美国 Biotech 的职业发展，CRISPR 基因编辑技术，定向进化技术， 以及遗传病的基因治疗~

02:19 在学术界和工业界中如何选择

04:28 美国 Biotech 的生态与职业发展

11:16 CRISPR 技术的背景介绍

14:03 CRISPR 技术的迭代

18:13 Base editing 的定向进化

25:35 遗传病的基因治疗案例

CRISPR背景介绍 ：https://www.youtube.com/watch?v=7ESZTE6rjLI

Classcal CRISPR 与迭代新技术

Classical CRISPR (CRISPR 1.0): Double-strand break

• https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-strategic-transition-vivo-gene-editing
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915
• https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
• https://www.biospace.com/business/crisprs-casgevy-on-the-rise-with-more-gene-therapy-proof-of-concept-to-come-in-2025
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309149

Base Editing (CRISPR 2.0)：https://www.youtube.com/watch?v=B1Bv-UmxugM

Prime Editing (CRISPR 3.0)：https://www.youtube.com/watch?v=huDgW0wCi9c

Large Insertion, RNA Editing (CRISPR 4.0):

• Tome：https://www.fiercebiotech.com/biotech/young-gene-editing-biotech-explores-strategic-options-investors-pullback
• Tune：https://tunetx.com/tune-therapeutics-presents-first-data-supporting-tune-401-a-first-in-class-epigenetic-silencer-for-hepatitis-b/  

遗传病的Base editing治疗案例：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

10.1038/s41588-025-02172-8

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正值高考报志愿的季节，本期节目和来自中国医学科学院肿瘤医院头颈外科的孙宇宁大夫一起聊一聊学医前前后后的心路历程和点点滴滴，希望对正在思考志愿的考生和家庭有所帮助~

01:34 直击灵魂的问题：当年为什么学医

03:24 如果重新来过会如何选择

09:46 缺失的本科教育，是否会有遗憾

15:24 基础医学教育，“基础”和“专科”的矛盾

20:30 医学生找工作，是否看成绩

24:16 医生为什么要做基础科研

29:31 做外科大夫需要哪些天赋

38:00 i人是否适合做外科大夫

41:44 科研需要哪些天赋

46:01 展望未来

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本期节目，和首都医科大学宣武医院的刘芃昊大夫一起聊一聊人工智能技术在神经外科中的应用。

01:00 大语言模型在门急诊中的应用

04:23 人工智能在手术技术中的应用

06:00 人工智能在科研中的应用

10:40 脑机接口的研究/应用现状，及与人工智能的结合

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本期节目，我们请到了上海寻因生物的创始人，微信公众号“基因检测与解读”的主理人，江湖人称“基因游侠”的周在威博士，一起探讨遗传变异解读的坑点与痛点。

05:30 参考基因组选择

06:37 假基因的处理

08:26 结构变异与拷贝数变异

12:43 基因-疾病关联的注释与数据库更新

24:10 ACMG guideline 探讨

我们应该用哪个reference genome：https://lh3.github.io/2017/11/13/which-human-reference-genome-to-use

全基因组结构变异工具ClinSV：genomemedicine.biomedcentral.com

外显子CNV算法：DECoN DOI: 10.1007/978-1-0716-2293-3_6

基因-表型关联：https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity?page=1&size=25&search=

Multi nucleotide variant：www.nature.com

ACMG PM1证据：MCR missense OE doi: 10.1101/2024.04.11.588920

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本期节目，跟大家分享一下我上周末于中国科技会堂参加第七届协和母胎医学大会的所见所感~

“高新遗传学检测技术的广泛应用给母胎医学的发展带来了机遇和挑战。自2013年起，由北京协和医院联合多家单位连续承办了六届母胎医学大会，大会通过高水平的学术交流、权威的主题演讲、生动活跃的专家专题辩论等活动，梳理了母胎医学在中国的发展思路和道路，指引行业发展方向，促进国内外学术思想和实践的交融和碰撞，为促进我国母胎医学事业的规范发展起到了积极的促进作用。”

祝协和母胎医学大会越办越好！

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