FDA 批准免疫疗法治疗青少年花生过敏

NEJM 妊娠期呼吸道合胞病毒预防接种及其对婴儿的影响

Stem Cells子刊 脐带血注射治疗孤独症

AR101口服免疫疗法

2020年1月，FDA已经批准花生过敏原粉剂，也称为palforzia，上市用于治疗花生过敏。

《ARTEMIS研究：AR101口服免疫疗法治疗花生过敏的3期试验》Lancet: Child & Adolescent Health，2020年 (1)

这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验旨在评估AR101对花生过敏的疗效和安全性，研究纳入175例、4-17岁、患有花生过敏的青少年，分别每天给予花生蛋白过敏原粉剂或安慰剂组。每两周增加一次剂量，6个月内到达300毫克（相当于一颗花生），并维持3个月。

研究结束时，参与者接受1000mg花生蛋白的挑战，治疗组有58%的参与者和安慰剂组2%的参与者能够耐受1000mg花生蛋白。大多数不良事件为轻中度。

结论：口服免疫治疗诱导花生蛋白快速脱敏，是相对安全有效的。

呼吸道合胞病毒感染

呼吸道合胞病毒（RSV）能在所有年龄段人群中引发急性呼吸道疾病，季节性爆发一般出现在10或11月直至次年4或5月。RSV是1岁以下的及5岁以下儿童、中下呼吸道感染的最常见病因，占这个年龄段儿童全因死亡的2.3%-6.7%。RSV感染通常为自限性的，但有一些患者可能出现复发性哮鸣。

药物治疗：利巴韦林虽然已被批准用于RSV感染的治疗，但是美国儿科学会只推荐利巴韦林用于重症感染合并免疫抑制的患儿（利巴韦林因其致畸作用禁用于孕妇）。免疫预防：帕利佐单抗（pavilizumab，抗RSV F糖蛋白的单克隆抗体）。

《全国性队列研究：幼儿呼吸道合胞病毒相关住院情况》Pediatrics，2020年7月 (2)

这个基于人群的研究，统计了2015-2016年美国因急性呼吸道感染住院的、5岁以下儿童公2969名。其中检测合胞病毒阳性占35%，<2岁的儿童阳性率达87%，<6个月的儿童阳性率达50%。与合胞病毒相关的住院率<5岁的儿童为2.9‰，6个月以下儿童14.7‰，在1个月大的婴儿中25.1‰。大多数感染的儿童没有基础疾病，也没有早产史。

结论：2015-2016年期间，合胞病毒感染与1/3的急性呼吸道感染住院儿童有关，其中6个月以下的婴儿住院率最高。这表明所有幼儿都可以得益于有针对性的预防措施。

《妊娠期呼吸道合胞病毒预防接种及其对婴儿的影响》New England Journal of Medicine，2020年7月 (3)

研究旨在评估呼吸道合胞病毒疫苗对妊娠期妇女及胎儿的影响。研究纳入健康的孕妇（孕周28周-36周，预产期临近合胞病毒流行季），共4636名，随机分入肌内注射的合胞病毒融合蛋白纳米颗粒疫苗组，或安慰剂组。

在婴儿出生后的90天内，合胞病毒相关的下呼吸道感染率分别为1.5%和2.4%（疫苗有效性为39.4%）；感染合并严重低氧血症的比例分别为0.5%和1.0%（疫苗有效性为48.3%）；住院率分别为2.1%和3.7%（疫苗有效性为44.4%）。

结论：孕妇接种呼吸道合胞病毒融合蛋白纳米颗粒疫苗，对90天以内婴儿的合胞病毒感染的预防率尚未达到预设标准，此种疫苗的潜在长期获益仍需研究。

《MAKI研究亚组分析：婴儿呼吸合胞病毒预防和鼻咽部微生物群直到6岁》Lancet Respiratory Medicine，2020年3月(4)

婴儿期呼吸道合胞病毒感染与慢性喘息相关，喘息也与呼吸道的细菌失调有关。研究的目的是分析使用帕利佐单抗预防呼吸道合胞病毒对1岁和6岁健康早产儿呼吸道菌群的影响。这项多中心、单盲、随机、安慰剂对照试验中，32-35周出生的429名婴儿，出生后第一个呼吸道合胞病毒流行季，被随机分配至帕利佐单抗组或安慰剂组。

帕利佐单抗组和安慰剂组中，总体菌群组成差异显著（p=0·0185），帕帕利佐单抗组的儿童中，葡萄球菌为主的菌群的丰度显著降低，一些生物标志物物种丰度增加（如克雷伯氏菌），口腔菌群多样化增加（包括链球菌）。6岁时，两组儿童的总体菌群组成无显著差异（p = 0·0575），但是帕利佐单抗组的嗜血杆菌丰度显著增加，莫拉克斯氏菌和奈瑟氏菌丰度降低。1岁未感染呼吸道合胞病毒的儿童，6岁时嗜血杆菌丰度增加、莫拉克菌和奈瑟菌丰度显著降低。在校正了免疫预防之后，6岁时可逆性气道阻塞也与嗜血杆菌丰度呈正相关，与健康相关菌群（如莫拉克斯氏菌、棒状杆菌、狡诈菌和葡萄球菌的丰度呈负相关（p均<0·05）。

结论：早产儿中帕利佐单抗对呼吸道中大量特定的、潜在的致病性菌群有持续的影响。

《单次注射尼塞韦单抗预防早产儿呼吸道合胞病毒感染的2b期研究》New England Journal of Medicine，2020年7月 (5)

尼塞韦单抗是一种处于研发阶段的、长半衰期的、单克隆抗体，目的是通过单次肌内注射在流行季对婴儿产生防护作用，目前尚未被批准用于临床。研究纳入健康早产儿（胎龄29周-34周6日）共计1,453名，流行季开始前肌肉注射尼塞韦单抗或安慰剂。

呼吸道合胞病毒相关下呼吸道感染发生率两组分别为2.6%和9.5%，也就是说预防组比安慰剂组低70.1%；因合胞病毒相关下呼吸道感染住院的发生率分别为0.8%和4.1%，也就是说预防组比安慰剂组低78.4%（95% CI，51.9～90.3）。

结论：与安慰剂相比，健康早产儿单次注射尼塞韦单抗可以有效减少流行季内合胞病毒相关下呼吸道感染和住院。

孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种有生物学基础的神经发育异常，表现为持续存在的社会交往及互动障碍，以及受限的、重复的行为、兴趣和活动模式。包括但不限于以下症状：2/3的患儿2岁仍未能系得交流的技能；1/4到1/3的患儿在15-24个月时出现语言、交流和社交技能的倒退和停滞；学龄前对他人缺乏兴趣、缺乏同理心、语言和交流技能缺失、刻板行为、抗拒改变、兴趣狭窄、感知异常。孤独症可能伴有以下情况：智力障碍、语言障碍、神经发育障碍、睡眠和喂养问题。

《队列研究：早期社会和数字媒体经历与孤独症谱系障碍样症状的发展之间的联系》JAMA Pediatrics，2020年8月 (6)

尽管越来越多的证据表明亲子互动时间减少、观看数字媒体的时间增加会影响孩子的发育，这是否与孤独症谱系障碍的症状有关尚不清楚。该队列研究的数据来源于美国国家儿童研究，2010-2012年共2152名出生儿童参与了这项研究。

儿童12月龄时，看电视、视频与2岁时出现严重的孤独症样症状显著相关，但不增加孤独症患病风险。父母和孩子每天玩耍，与2岁时孤独症样症状减少显著相关；但与孤独症患病风险无关。但是，18个月龄的儿童看视频，与类孤独症样症状或孤独症患病风险均无显著相关性。

结论：生命早期在屏幕上的时间越长，照顾者与儿童玩耍的时间越少，出现类似自闭症样症状可能性越大。

《队列研究：胎龄、围产期特征和孤独症谱系障碍的关系》Journal of Pediatrics，2020年5月 (7)

梅奥诊所的研究人员采用1994-2000年Olmsted郡的出生，并在3岁以内都居住在Olmsted郡的儿童的队列研究，分析孤独症与围产期因素的关系。

7876例儿童中，8.6%为早产儿，21岁时孤独症累积发病率为3.8%。与足月出生的孩子相比，孤独症风险在早产儿中增加（极早产儿风险比2.62，早产儿风险比1.68，中晚期早产儿风险比1.60）；经过校正后，风险比分别为1.75、1.24和1.42。母亲精神障碍史与孤独症发病相关（风险比 1.73）。

结论：早产和母亲有精神障碍的儿童，孤独症发生风险的增加。

《队列研究：怀孕期间的母亲甲型流感免疫接种和后代孤独症谱系障碍的风险》Annals of Internal Medicine，2020年9月(8)

这项采用全国登记的基于人口的队列研究，纳入2009年10月至2010年9月的活产的近6万名婴儿，随访至2016年12月。其中39000名婴儿的母亲在孕期接种了甲流疫苗，13000名婴儿的母亲在妊娠前三个月接种疫苗，29000名婴儿出生前未接触疫苗。

平均随访时间均为6.7年。在随访中，接种过疫苗的儿童中1%和未接种疫苗的儿童中1.1%被诊断为孤独症。在调整后的分析中，产前接种疫苗与后来诊断孤独症谱系障碍或孤独症无关（风险比分别为 0.95和0.96）。将分析局限于母亲妊娠前三个月的疫苗接种的儿童，结果也是一致的（风险比分别为0.92和0.91）。

结论：这项大型队列研究发现，母亲在怀孕期间接种H1N1疫苗与后代患自闭症谱系障碍的风险之间没有关联。

孤独症谱系障碍的治疗

治疗的一般原则是：早期干预、综合治疗、个体化治疗，促使儿童独立并改善生活质量。常见治疗方法包括：强化行为干预，如应用行为分析（ABA），将强化目标分解为最简单的基本单元来教授并练习；结构化教学法，目标是改变环境和提高技能，家长参与；发展和关系模式，侧重教授社交沟通、情感关系、认知能力等技能；整合性模式，如早期启动丹佛模型（Early Start Denver Model，ESDM），整合了ABA模式和发展关系模式，同时家长作为治疗师参与其中。对于年龄较小的儿童，对父母的训练也是干预的一部分，有助于增加互动、促进发展，并增加父母的满意度、自信心和心理健康。

《随机对照研究：孤独症早期干预中父母使用正念减压疗法》Pediatrics，2020年4月 (9)

孤独症儿童的综合系统治疗强调家长的作用；同时，多项研究记录了这些父母的心理困扰。该研究纵向、随机、对照的比较了联用或不联用正念减压法（mindfulness-based stress reduction，MBSR）和家长实施的早期启动丹佛模型（Early Start Denver Model，ESDM）的效果，评估在积极治疗和随访期间父母的变化。

参与者包括年龄小于36个月的、患有孤独症谱系障碍的儿童和照顾他们的人。参与者被随机分配到早期启动丹佛模型组（n = 31）或早期启动丹佛模型联合正念减压组(n = 30)。两组患者在积极治疗期间，父母的压力、抑郁和焦虑症状均有改善。使用正念减压法的父母，在家长苦恼和亲子互动方面改善更明显。在治疗期间，使用正念减压疗法的父母正念增多，没有使用正念减压疗法的父母正念减少。干预的结果与父母的性别、孩子的年龄和孩子的行为问题有关。

结论：结果表明，实施低强度的减压策略可能会对孤独症父母的心理压力产生长期的影响。

脐带血输入治疗孤独症

《开放标签研究：自体脐带血治疗孤独症儿童的I期临床研究》Stem Cells Translational Medicine，2017年5月 (10)

研究人员推测脐血来源的细胞疗法可能可以通过调节大脑中的炎症过程来减轻孤独症症状。在这个I期、开放标签试验，以评估单次静脉输注自体脐带血的安全性和可行性。25名儿童、平均年龄4.6岁、确诊孤独症和有合格的自体脐带血单位。

研究发现脐带血治疗是安全的，且6个月后根据父母的报告，观察到儿童行为改善，包括社会沟通能力和孤独症症状；在临床医生报告中，孤独症症状严重程度改善、标准化的表达词汇改善、客观的眼球追踪改善。在输注后的前6个月，患儿的行为改善被客观的观察到，并且在非语言智商基线较高的儿童中表现得更明显。

结论：这些结果将为未来的研究提供方向。

《双盲随机对照研究：静脉输注脐带血治疗孤独症谱系障碍儿童的安全性和有效性的2期临床研究》Journal of Pediatrics，2020年7月(11)

这项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究旨在评估输脐带血治疗孤独症谱系障碍儿童的安全性和有效性。研究纳入180名年龄为2-7岁的孤独症患儿，分别接受单次自体或异体脐带血，或者安慰剂，并在输注后6个月进行评估。脐带血输注安全、耐受性好。

6个月后，对整个样本的分析显示，没有证据表明脐带血与患儿社会交往能力，或孤独症症状（广泛性发育障碍行为量表）和词汇能力（表达单字图片词汇测试）的改善相关。也没有证据表明，不同类型的脐带血有不同的效果。在一项亚组分析中，分析了无智力障碍的、输入异基因脐带血的儿童，较大比例的儿童在临床医生评价的、临床整体印象改善量表的评分明显改善，但没有统计学意义。没有智力缺陷的孤独症儿童治疗后，在以下方面都显著改善：交流技能、探究性能力（如对玩具的注意力）、持续注意力（眼球追随）以及增加脑电图中的α和β波的振幅。

结论：单次注射脐带血与改善社交技能或减少孤独症症状无关；但脐带血输注对一些ASD患儿是否有效还需进一步研究。

《观察性队列研究：COVID-19时代的母婴管理》The Lancet Child & Adolescent Health，2020年7月 (12)

这项观察性队列研究描述了在2020年3月至5月的8周时间里，纽约市三家医院分娩的116名母亲及她们的120名新生儿的管理策略和转归，这些母亲在分娩时被检测出SARS-CoV-2阳性。所有新生儿都可以与母亲同住，并进行母乳喂养。除喂养时，新生儿均被隔离在离母亲6英尺远的封闭式保育器中。5-7天随访时，83%新生儿为母婴同住，78%为母乳喂养；还有15%需要重症监护，9%为早产儿。1个月随访时，85%是母乳喂养。

研究认为，在保证佩戴口罩、经常清洁手部和保持乳房卫生的情况下，母婴同室和母乳喂养是安全的。随访14天，所有新生儿均未感染COVID-19。

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