FDA 批准一种新型的单抗-药物偶联物治疗乳腺癌

JAMA 乳腺癌筛查时，简易乳房MRI与数字乳房合成技术哪一种好？

Science子刊 能快速诊断癌症的便携式细胞分析仪-CytoPAN

曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）

曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）是一种HER-2单抗、偶联拓扑异构酶1抑制剂的药物。2019年12月，曲妥珠单抗-德鲁替康（trastuzumab deruxtecan）被FDA批准用于治疗HER2阳性的、经治疗的乳腺癌。

《DESTINY-Breast01研究：曲妥珠单抗-德鲁替康经治疗的HER2阳性乳腺癌的2期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年2月 (1)

这项2部分的、开放标签、单组、多中心、2期研究，评估了184名、HER2阳性的、转移性乳腺癌患者，使用曲妥珠单抗德鲁替康的疗效。研究第一部分，使用了3种不同剂量，以确定推荐剂量；在第二部分中，评估了推荐剂量的有效性和安全性。

曲妥珠单抗德鲁替康的推荐剂量为5.4mg/kg。随访11.1个月后，患者的中位缓解时间为14.8个月，中位无进展生存时间为16.4个月。在研究中，最常见的严重不良事件是中性粒细胞计数减少、贫血和恶心。

结论：曲妥珠单抗-德鲁替康在HER2阳性的、转移性乳腺癌患者中，显示出持久的抗肿瘤活性。除了恶心和骨髓抑制，治疗组还观察到间质性肺病，因此用药过程中需监测肺部情况。

避孕法

避孕法主要包括激素避孕和非激素避孕。激素避孕药包括雌-孕激素避孕药和单纯孕激素避孕药；可采用口服、注射、皮下植入剂、透皮贴剂、子宫避孕器或阴道避孕器等方式给药。非激素避孕法主要包括：输卵管阻断、含铜宫内避孕器、避孕套。

《回顾性研究：避孕法类型是否影响痤疮的发病率和严重程度》Obstetrics and Gynecology，2020年5月 (2)

皮肤科医生常开出复方口服避孕药用于治疗痤疮，这项回顾性队列研究，目的是比较各种避孕法使用1年内，对痤疮的发病率和严重程度的影响。研究共大约337,000名避孕法的新使用者（年龄12～40岁），2%～8%出现新发痤疮，年轻女性的发病率较高。

研究发现复方口服避孕药相比，含铜宫内节育器的痤疮发生风险比为1.14，含孕酮的宫内节育器的痤疮风险比1.09，这些女性新发痤疮后的就诊率略高。21,000名患有痤疮病史的女性，使用含铜宫内节育器和含孕酮的节育器后，从外用药转换成口服四环素类抗生素的可能性更高（风险比分别为1.44和1.34）。

结论：复方口服避孕药似乎痤疮风险相对较小，各种避孕法之间绝对差异也很小。 

《回顾性研究：产后即刻行皮下植入依托孕烯植入剂避孕，与静脉血栓栓塞的关系》Obstetrics and Gynecology，2020年6月 (3)

来自贝勒大学医学院的研究人员，对分娩后30天内皮下植入依托孕烯植入剂的妇女与未植入的妇女的再入院率进行了比较，旨在明确这种避孕方法是否增加静脉血栓的风险。在338万余名产妇中，排除有静脉血栓栓塞史或抗凝治疗史的产妇，共8369名产妇在分娩住院期间接受了皮下植入避孕。

研究发现，依托孕烯避孕的产妇和没有避孕的产妇的静脉血栓栓塞再入院率没有差异；而且糖尿病、血栓性血友病、系统性红斑狼疮和剖宫产的发生率在组间无差异。统计发现，接受避孕植入的产妇更年轻、收入更低、吸烟者更多、高血压、围产期感染或产后出血发生率也较高；在对这些混杂因素进行调整后，静脉血栓栓塞发生率的风险比为1.81，没有统计学差异（95%可信区间0.44 - -7.45）。

结论：分娩后立即接受依托孕烯避孕植入物避孕，没有增加静脉血栓发生率。

《对照研究：依托孕烯避孕植入物使用者不良出血模式的治疗》Obstetrics and Gynecology，2020年8月 (4)

依托孕烯避孕植入物的主要副作用是阴道不规则出血，该研究的目的是评价短程使用他莫西芬是否有效。这个研究的前90天，这是一个双盲、随机、对照试验中，研究纳入112名植入依托孕烯避孕植入物后反复阴道出血的女性，随机双盲入组他莫昔芬10mg bid组或安慰剂组，连续治疗7天。然后，参与者进入下一个90天的开放标签研究，如果需要每30天可以接受最多3个疗程的他莫西芬，在此期间，参与者使用短信记录每天的流血情况。

双盲对照期间，他莫西芬组报告在最初90天内阴道连续不出血的天数比安慰剂组少9.8天（P=0.001)；在开放标签阶段，服用他莫西芬的女性得到了类似的疗效。在随机对照期，他莫西芬组参与者的满意度也更高。

结论：短疗程的他莫昔芬减少了问题性出血，提高了使用者的满意度。

《随机对照研究：新型的宫内节育器的2期临床研究》Obsteteric & Gynecology，2020年4月  (5)

这种新型的宫内节育器，支架含有镍钛合金，铜仅位于靠近子宫角和子宫颈内口的位置，含有的铜和镍钛合金的剂量都很小；而且设计时为了方便放置，自带细线。因此，这种宫内节育器可能减少与铜相关的子宫痉挛和出血。在这项为期36个月2期研究中，纳入了286名女性，评价了总共5,640个月经周期的妊娠情况。

宫内节育器的平均使用时间为2.7年；37.8%的女性使用该宫内节育器的时间达到36个月。在使用宫内节育器的第1年，每个月经周期的平均出血天数从7.6天（第1个月经周期）减少至5.2天（第13个月经周期）。主要不良反应是出血、疼痛。

结论：这种新型的宫内节育器有效性高，且耐受性好。

《系统回顾：延长宫内节育器使用时间的有效性和安全性》American Journal of Obstetrics and Gynecology，2020年7月 (6)

文章系统地回顾了关于宫内节育器超过批准的有效时间后，是否仍能有效和安全的避孕。研究纳入了2篇关于含铜宫内节育器（批准有效期10年）和4篇关于左炔诺孕酮宫内节育器（批准有效期为5年）的研究。

研究发现，左炔诺孕酮宫内节育器在第6和第7年合并妊娠率为0.02/100人年(95%置信区间，0.00-0.29)。超期使用后，每年不良事件发生率、或因不良事件取环的比率为0- 3.7/100。对于含铜宫内节育器，11年和12年的合并妊娠率为0.0/100人年(95%可信区间为0-0.8)；在此期间，不良事件年发生率为0-4.6/100人。

结论：左炔诺孕酮宫内节育器和含铜宫内节育器，延长使用的前两年的妊娠率、不良事件率、因副作用取出率都是很低的；但这些数据在数量和质量上都是有限的，不建议推广。

乳腺癌的筛查

乳腺癌的筛查首先需要对风险进行分层。没有卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌个人史或家族史，没有遗传基因突变，10-30岁之间没有接受过胸部放疗的女性属于低危人群；有以上病史的女性属于高危。美国癌症协会建议女性45岁开始接受每年一次的钼靶筛查，55岁以后每两年一次。筛查方式：钼靶是首选，高危女性可使用MRI联合钼靶。

《横向研究：简易乳房MRI与数字乳房合成技术在筛查致密乳房女性中乳腺癌的比较》JAMA，2020年2月 (7)

乳腺密度高的女性患乳腺癌的风险增加，研究旨在比较简易乳房MRI和数字乳房合成技术对致密乳腺患者的筛查效果。共1516名女性参与了研究，平均年龄54岁。

队列中，有17名浸润性乳腺癌和6名原位导管癌。MRI检测出全部17名浸润性乳腺癌和5名原位导管癌；数字合成技术仅检测出7例浸润性乳腺癌和2例原位癌。MRI敏感度为95.7%、特异性为86.7%；数字合成技术灵敏度为39.1%，特异性为97.4%（P=0.001，P <0.001）。

结论：乳房致密的女性中，MRI比数字合成技术对乳腺癌的检出率更高。

《观察性队列研究：1988-2014年英国接受乳腺筛查发现导管原位癌的女性，此后发生浸润性乳腺癌及其死亡率》BMJ，2020年5月 (8)

研究旨在评估筛查发现乳腺导管原位癌的女性，发生浸润性乳腺癌的长期风险及死亡率。这项基于人群的观察队列研究纳入35024名患有乳腺导管原位癌的女性，其中随访5-20年。

在这些女性中，8.82%的女性此后发生侵袭性乳腺癌，癌症发病率超过预期的两倍（风险比 2.52）。这种风险在诊断原位癌后第二年开始上升，一直持续到随访结束。其中310人死于乳腺癌，比全国乳腺癌死亡率高70%（风险比1.70）。在29044例接受手术的原位癌患者中，接受强化治疗（乳房切除术、放疗、内分泌治疗）和手术边缘切除面积较大的患者，浸润性乳腺癌发生率较低。

结论：筛查发现乳腺导管原位癌的患者，在20年内患浸润性乳腺癌及其死亡风险高于普通人。更强化的治疗和更大的切除范围与侵袭性乳腺癌风险降低有关。

《乳腺X线筛查阴性后不久诊断出的乳腺癌和X线筛查出的乳腺癌患者的死亡率比较》JAMA network open，2020年6月 (9)

研究者对3019例乳腺癌女性患者进行随访发现：乳腺X线筛查阴性后不久诊断出的乳腺癌也称间期乳腺癌，这类乳腺癌患者在1年及1-2.5年之间的死亡率更高。间期乳腺癌的女性患者属于小叶癌、出现大体积肿瘤和发生淋巴结转移的可能性较高。

乳腺X线筛查阴性可能有多方面原因：（1）例如漏诊（导致治疗延迟和之后的疾病进展）（2）组织学类型属于小叶癌以及致密乳腺组织掩盖了隐匿性肿瘤；（3）某些侵袭性高的乳腺癌可在两次乳腺X线筛查之间发生。由于这些癌症可能更常发生于突变携带者（如BRCA），因此建议此类高危人群提高筛查频率，并补充乳腺MRI检查。

《乳腺X线筛查和辅助治疗与乳腺癌死亡率趋势的评估》JAMA Network Open，2020年6月 (10)

一般认为乳腺癌X线筛查能识别早期乳腺癌的女性（Ⅰ期和Ⅱ期），与此同时降低晚期乳腺癌的发病率（Ⅲ期和Ⅳ期）。为了评估筛查和辅助治疗对乳腺癌死亡率的影响，研究者分析了从1982年至2013年，澳大利亚维多利亚州76,630例乳腺癌女性患者的数据后，发现虽然进行X线筛查，晚期乳腺癌发病率稳步升高了一倍。相比之下，辅助治疗的效果更显著，74%的早期乳腺癌女性患者在接受辅助内分泌治疗（他莫昔芬）。总体而言，乳腺癌死亡率下降了1/3。

结论：乳腺癌死亡率下降主要归功于辅助治疗的患者比例上升，而晚期乳腺癌发病率并没有因为X线筛查而下降。

乳腺癌的诊断

《CytoPAN-能快速诊断癌症的便携式细胞分析仪》Science Translational Medicine ，2020年8月 (11)

为了让筛查和诊断更加快捷便利，美国马萨诸塞州总医院的研究人员开发了一个新的乳腺癌诊断设备——一种自动图像细胞技术系统（CytoPAN），该系统可以对肿块细针穿刺后获得的少量细胞进行快速诊断。通过细胞系和小鼠模型的验证，仪器只需要一个小时，50个细胞就能对乳腺癌做出诊断，同时鉴别受体亚型。在一个68人的前瞻性研究中，CytoPAN的乳腺癌诊断准确度达到了100%，人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型的准确度为96%，雌激素/孕激素受体（ER/PR）阳性的准确度为93%。

结论：此项研究的意义是快速诊断，并使偏远地区患者也能及时做出癌症细胞诊断。

《乳腺癌中的四联体DNA》Nature Genetics，2020年8月 (12)

来自剑桥大学的研究人员在2020年7月发现人类细胞内有DNA G-四联体，并且第一次观察了这种特殊DNA结构是如何在细胞中形成并发挥作用的。这项研究将之前DNA G-四联体研究扩展到了肿瘤领域，因为癌细胞中能检测到更多的DNA G-四联体。研究人员在来自22位乳腺癌患者的乳腺癌肿瘤模型，分别鉴定了富含DNA G-四联体结构的区域（∆G4Rs），这些区域与高表达的高扩增基因启动子相关，也与体细胞单核苷酸变异相关。根据DNA G-四联体的丰度和位置将这个22个乳腺癌肿瘤模型分成了三种子类型。22个模型中有14个模型中的∆G4Rs被发现与不止一种乳腺癌亚型相关，作者称其为整合簇（IC）。这表明一种肿瘤模型中经常有多种乳腺癌状态共存，其中大多数表现为具有侵袭性的三阴乳腺癌整合簇的基因活性。在研究中，研究人员通过小分子化合物靶向DNA G-四联体，可以抑制细胞复制其DNA，从而阻止细胞分裂、增殖，目前发现两个这样的小分子物质：pyridostatin和CX-5461。

因此，DNA G-四联体的发现可能为乳腺癌确定了新的治疗策略。

参考文献

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