FDA 治疗高度耐药肺结核的新药

NEJM 巴罗萨韦对流感家庭接触者的流感预防效果

医学前沿 支气管低温冷冻术和支气管流变成形术治疗慢性支气管炎

普托马尼（pretomanid）

普托马尼（pretomanid）是一种新型的口服硝基咪唑嗪类抗菌药。2019年8月，普托马尼被批准作为BPaL方案（贝达喹啉、 普托马尼和利奈唑胺）和BPaMZ（贝达喹啉、 普托马尼、莫西沙星和吡嗪酰胺）方案的一部分用于治疗耐药性肺结核。

《开放标签单组研究：高度耐药肺结核的治疗》New England Journal of Medicine，2020年3月 (1)

这项开放标签、单组研究的目的是评价贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺联合26周治疗广泛耐药结核病患者、以及治疗无效或因副作用而停用二线治疗方案的多药耐药结核病患者的安全性和疗效。

共计109例患者被纳入本研究，治疗结束后6个月时，90%的患者结局良好。11例不良结局包括：7例死亡，2例在随访期间复发。利奈唑胺的预期毒性作用包括周围神经病（81%）和骨髓抑制（48%），这些毒性作用虽然常见，但可以控制，常导致利奈唑胺减量或中断用药。

结论：在高度耐药结核病患者中，在治疗结束后6个月时，贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺联合治疗使高比例的患者有良好结局。

流行性感冒

流行性感冒是甲型或乙型流感病毒导致的急性呼吸道疾病，在世界范围内引起爆发和流行，主要发生在冬季。患者出现上呼吸道和/或下呼吸道受累的症状，伴有全身症状，如发热（37.8°C-40.0°C）、头痛、肌痛和无力。一般人群中流感属于自限性疾病，高危人群中并发症和死亡率增加。流感通过大颗粒飞沫和小颗粒气溶胶传播，潜伏期1-4天，无并发症的患者病程持续1周左右，病毒排出时间为病毒暴露后0.5天到7天，病毒排出的高峰在第2天。高危人群包括：年龄≥65岁，妊娠或产后2周，住在长期护理机构，美国印第安人和阿拉斯加原住民，极端肥胖者（BMI≥40kg/m2)，慢性疾病患者，糖皮质激素或免疫抑制治疗的患者。

《回顾观察性研究：老年人流感疫苗接种对住院和死亡率的影响》Annual of Internal Medicine，2020年4月 (2)

65岁以上的老年人接种疫苗有临床获益的证据非常缺乏，研究者设计了一项“断点回归”分析，他们通过英国7个大型临床数据库分析了疫苗接种率和流感相关疾病。

研究发现成人疫苗接种率在65岁这一年，从34%提高至57%。重度呼吸系统疾病均随着年龄的增长而升高，平滑地通过了65岁这一门槛，没有出现急剧下降。假如每年接种流感疫苗的确能给65岁以上的老年人带来明显临床益处的话，预期应出现急剧下降。

结论：老年人接种流感疫苗充其量只有很小的直接获益。

《双盲随机对照研究：巴罗萨韦对流感家庭接触者的流感预防效果》New England Journal of Medicine，2020年7月 (3)

巴罗萨韦在家庭环境中的暴露后预防效果尚不明确。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在确诊流感病例的545个家庭的752个接触者中，将参与者随机分为两组，分别接受巴罗萨韦或安慰剂单剂给药。

巴罗萨韦预防组患临床流感显著低于安慰剂组（1.9% vs. 13.6%；P＜0.001）。巴罗萨韦在高危、儿童和未接种疫苗的参与者的亚组中有效。两组的不良事件发生率相似（巴洛沙韦组22.2%和安慰剂组20.5%）。

结论：单剂巴罗萨韦显示出显著的流感病毒暴露后预防效果。

流行性感冒的治疗

抗病毒治疗包括：神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦），流感病毒cap-依赖性核酸内切酶选择性抑制剂巴罗萨韦（baloxavir），金刚烷胺类（金刚烷胺和金刚乙胺）。

《开放标签随机对照研究：流感样疾病的治疗中加用奥司他韦的疗效研究》Lancet，2020年1月 (4)

研究目的是确定流感样疾病患者在常规初级护理中加入奥司他韦抗病毒治疗是否会缩短康复时间。这项开放标签的、实用的、适应性的、随机对照试验中，将奥司他韦添加到常规治疗中。研究纳入3266名参与者，其中52%经证实感染了流感。

总体而言，奥司他韦组的患者恢复时间较短，绝对缩短1.20天。对于没有合并症的、<12岁儿童而言，恢复时间缩短0·70天；对于≥65岁合并症多的老年人而言，恢复时间缩短3.2天。

结论：使用奥司他韦治疗流感样疾病比单独使用常规治疗，平均恢复快一天；年龄大、合并症多、症状重的老年人恢复快2-3天。

《FLU-IVIG研究：抗流感高免疫静脉注射免疫球蛋白治疗成人甲型或乙型流感感染》Lancet Respiratory Medicine，2019年11月 (5)

静脉注射免疫球蛋白对流感感染患者是否有临床益处，尚不清楚。该随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在验证免疫球蛋白治疗流感的有效性和安全性，临床纳入313例甲型流感或乙型流感感染患者，随机接受免疫球蛋白+标准治疗或安慰剂+标准治疗。

第7天，免疫球蛋白治疗使甲型流感的血凝素抗体滴度显著增加，而乙型流感的血凝素抗体滴度小幅增加，其中甲型流感患者中比值比为0·94，乙型流感患者中的比值比为3·19。通过28天的随访中，两组的死亡和严重不良事件发生率均为30%。

结论：当与标准治疗（最常见的是奥司他韦）一起使用时，静脉注射免疫球蛋白对于流感感染住院的成人并不优于安慰剂。

《IRC005研究：抗流感免疫血浆治疗严重甲型流感患者的3期试验》Lancet Respiratory Medicine，2019年11月 (6)

研究旨在前瞻性地评估高滴度免疫血浆与标准低滴度免疫血浆在改善严重甲型流感感染患者预后方面的临床疗效。这项随机、双盲、3期试验，纳入6天内甲型流感发病的患者200人（成人177人，儿童23人），随机分组接受高滴度血浆（≥1:80）或低滴度血浆（≤1:10），随访28天。

基线时，43%的患者在重症监护，非重症监护的71%需要吸氧。第7天临床状况改善的优势比为1·22（p=0·54）。高滴度组35%和低滴度组有32%发生不良事件，两组发生急性呼吸窘迫综合征的比例均为4%。

结论：治疗甲型流感，高滴度抗流感血浆与非免疫血浆相比没有显著的益处。

《前瞻观察性研究：流感病毒相关心肌炎引起的难治性心源性休克的机械循环支持》European Respiratory Journal，2020年9月 (7)

流感相关心肌炎合并难治性心源性休克的患者中，研究人员试图研究静脉-动脉体外膜氧合（VA-ECMO）和Impella心室辅助装置对心源性休克合并流感相关心肌炎的治疗作用。

这是一项前瞻性和观察性分析，研究描述了7例难治性心源性休克合并流感相关心肌炎的患者（平均年龄56岁，58%男性，甲型：乙型流感2：5），均没有接种过疫苗。所有患者在入院后18天内死亡。

结论：尽管在难治性心源性休克合并流感相关心肌炎的患者中，VA-ECMO联合Impella心室辅助装置在开始能稳定病情，但休克过程无法停止，所有患者均死亡。

小羽点评：对于流行性感冒，主要还是侧重前期的疫苗接种和早期抗病毒治疗，目前在研的免疫球蛋白治疗、抗流感免疫血浆治疗或机械循环治疗治疗等，均没有充分的证据证明重症患者能得到进一步的获益。

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）是特发性间质性肺炎中最常见的类型。特发性肺纤维化是指自发出现的特定形式的慢性纤维性肺炎，局限于肺部。大多数呈散发，也有家族性病例的报道，如家族性肺纤维化、Hermansky-Pudlak综合征和短端粒综合征。危险因素包括吸烟、粉尘接触（石棉、二氧化硅和其他烟雾蒸汽或霉菌）、药物接触（胺碘酮、博来霉素、呋喃妥因）、自身免疫性疾病等。特发性纤维化通常在≥60岁时发病，多数有吸烟史，主诉为数月间逐渐出现的劳力性呼吸困难和干咳，乏力、发热、肌痛和关节痛少见。除了高分辨率CT、肺活检和肺功能检查外，没有实验室检查对诊断此病有特异性。

除了吸氧、疫苗接种等支持治疗以外，目前没有可以治愈特发性肺纤维化的药物。尼达尼布（酪氨酸激酶受体阻滞剂，nintedanib）和吡非尼酮（TGFβ抑制剂，pirfenidone）似乎可以延缓疾病进展、降低死亡率。晚期伴有肺动脉高压时，使用曲前列尼尔（前列腺素类似物，treprostinil）、西地那非（磷酸二酯酶抑制剂，sildenafil）有时有益。应尽早进行移植评估。

《双盲随机对照研究：西地那非联合吡非尼酮治疗晚期特发性肺纤维化和肺动脉高压高危患者的2b期试验》Lancet Respiratory Medicine，2020年8月(8)

研究的目的是评估西地那非加吡非尼酮与安慰剂加吡非尼酮治疗晚期特发性纤维化和有肺动脉高压风险的患者的疗效和安全性。177名特发性纤维化的病人被随机分配1:1口服西地那非+吡非尼酮组，和安慰剂+吡非尼酮组。

52周后，西地那非组73%和和安慰剂组70%的患者疾病出现进展（p = 0·65)。不良反应发生率相似。

结论：有肺动脉高压风险的晚期肺纤维化患者而言，西地那非加吡非尼酮在52周内并没有提供更好的治疗效果。

《随机对照研究：吡非尼酮联合吸入N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化的3期临床研究》European Respiratory Journal，2020年7月 (9)

日本的一项随机对照试验表明，吸入N-乙酰半胱氨酸单药治疗稳定了一些早期特发性肺纤维化患者用力肺活量的持续下降。这项48周、随机、开放标签、多中心3期试验的目的是评价吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化的疗效和安全性。研究中81例特发性肺纤维化患者随机按1:1比例分配至吡非尼酮联合吸入N-乙酰半胱氨酸组、或单用吡非尼酮治疗组。

48周后，联合治疗组用力肺活量下降300mL，单用吡非尼酮组用力肺活量下降123 mL（p = 0.018)。两组间CO弥散能力、6分钟步行试验、无进展生存率、急性加重发生率和药物耐受性无显著性差异。

结论：吸入N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮联合治疗特发性肺纤维化疗效可能比单用吡非尼酮差。

《INSIGHTS-IPF研究：特发性肺纤维化给予或不给予抗纤维化治疗后肺功能的存活和病程》 European Respiratory Journal，2020年8月 (10)

研究的目的是观察在真实世界中，有和没有抗纤维化治疗的特发性肺纤维化患者的病程。这个非介入、前瞻性、队列研究，共分析了588例患者，平均年龄为69.8岁，男性占81.0%，平均病程为1.8年。

患者基线状态下，用力肺活量和弥散量为68.6±18.8%和37.8±18.5%。平均1.2年的随访中，33.0%的患者死亡。接受抗纤维化治疗和未接受抗纤维化治疗的患者1年和2年生存率分别为87%和46%，62%和21%。抗纤维化治疗患者的死亡风险显著降低37%（危险比0.63，p = 0.005)。但是用力肺活量和CO弥散能力的整体下降缓慢，在接受或不接受抗纤维化治疗的患者之间无显著差异。

结论：接受抗纤维化治疗生存率显著升高，但肺功能参数的病程进展相似。这表明在临床实践中，尽管肺功能参数稳定，IPF患者的过早死亡最终还是会发生。

上一期呼吸科星期二，和大家介绍了支气管热成形术治疗重症哮喘，今天和大家聊一聊另外两项治疗慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病的支气管镜技术。

支气管低温冷冻术

目前没有干预措施可以对抗慢性支气管炎患者的气道上皮化生和粘液高分泌。低温冷冻术（Metered Cryospray，MCS）是一种尚在研究阶段的治疗手段，将液氮输送到气管支气管气道，消融异常上皮，促进健康的粘膜再生。

《前瞻性可行性研究：低温冷冻术治疗COPD患者》European Respiratory Journal，2020年7月 (11)

本研究的目的是评价低温冷冻术在慢性支气管炎患者中的可行性、有效性和安全性。研究招募了35例患者，男19例，年龄47-76岁，GOLD分级I级3例、II级3例、III级22例。其中34例患者完成3次治疗，每次平均34·3分钟，间隔4-6周，1例退出。

3个月后，患者临床症状改善，圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）增加6·4（p=0·01），COPD评估测试下降3·8（p<0·01）和Leicester咳嗽问卷增加21·6（p < 0·01)，而且这种改善持续了6-9个月。12个月后，14例严重不良事件，无设备或程序相关的不良事件。

结论：低温冷冻术治疗慢性支气管炎是安全可行的，并能够多维的改善临床症状。

支气管流变成形术

慢性支气管炎的特点是咳出过多的痰，导致生活质量损害和增加恶化风险。支气管流变成形术（Bronchial Rheoplasty，BC），是一种尚在研究阶段的治疗手段，是经支气管导管在气道上施加非热脉冲电场，使支气管产生黏液的上皮细胞被消融掉，减少多余的黏液产生，促进正常上皮再生。

《2项对照研究：支气管流变成形术治疗慢性支气管炎的12个月的结果》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年9月 (12)

这两项临床研究，共对30名接受双侧支气管流变术的患者进行独立和合并分析，随访6-12个月。基线时，患者平均年龄67岁，平均支气管扩张后FEV1为65%。

术后6个月，组织学上，杯状细胞增生的平均评分显著降低（P < 0.001），慢性阻塞性肺病评价试验评分显著降低7.9分（P=0.0002），圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分显著下降14.6分（P = 0.00020）。

结论：本研究首次为有症状的慢性支气管炎患者，接受支气管流变成形术的可行性、安全性和初步疗效提供了临床证据。

参考文献

1.Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, Howell P, Everitt D, Crook AM, et al. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. New England Journal of Medicine. 2020;382(10):893-902.

2.Anderson ML, Dobkin C, Gorry D. The Effect of Influenza Vaccination for the Elderly on Hospitalization and Mortality. Annals of Internal Medicine. 2020;172(7):445-52.

3.Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, et al. Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts. New England Journal of Medicine. 2020;383(4):309-20.

4.Butler CC, van der Velden AW, Bongard E, Saville BR, Holmes J, Coenen S, et al. Oseltamivir plus usual care versus usual care for influenza-like illness in primary care: an open-label, pragmatic, randomised controlled trial. Lancet. 2020;395(10217):42-52.

5.Davey RT, Jr., Fernández-Cruz E, Markowitz N, Pett S, Babiker AG, Wentworth D, et al. Anti-influenza hyperimmune intravenous immunoglobulin for adults with influenza A or B infection (FLU-IVIG): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2019;7(11):951-63.

6.Beigel JH, Aga E, Elie-Turenne MC, Cho J, Tebas P, Clark CL, et al. Anti-influenza immune plasma for the treatment of patients with severe influenza A: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019;7(11):941-50.

7.Sieweke JT, Akin M, Stetskamp S, Riehle C, Jonigk D, Flierl U, et al. Mechanical Circulatory Support in Refractory Cardiogenic Shock due to Influenza Virus-Related Myocarditis. Eur Respir J. 2020.

8.Behr J, Nathan SD, Wuyts WA, Mogulkoc Bishop N, Bouros DE, Antoniou K, et al. Efficacy and safety of sildenafil added to pirfenidone in patients with advanced idiopathic pulmonary fibrosis and risk of pulmonary hypertension: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2020.

9.Sakamoto S, Kataoka K, Kondo Y, Kato M, Okamoto M, Mukae H, et al. Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised trial. Eur Respir J. 2020.

10.Behr J, Prasse A, Wirtz H, Koschel D, Pittrow D, Held M, et al. Survival and course of lung function in the presence or absence of antifibrotic treatment in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: long-term results of the INSIGHTS-IPF registry. Eur Respir J. 2020;56(2).

11.Garner JL, Shaipanich T, Hartman JE, Orton CM, Caneja C, Klooster K, et al. A Prospective Safety and Feasibility Study of Metered CryoSpray (MCS) for Patients with Chronic Bronchitis in COPD. Eur Respir J. 2020.

12.Valipour A, Fernandez-Bussy S, Ing AJ, Steinfort DP, Snell GI, Williamson JP, et al. Bronchial Rheoplasty for Treatment of Chronic Bronchitis. Twelve-Month Results from a Multicenter Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(5):681-9.