FDA 批准RET选择性抑制剂治疗RET基因驱动的非小细胞肺癌

JAMA 慢性阻塞性肺病患者出院后肺康复训练可以显著降低1年生存率

Cell 超级抗生素的研制

塞帕替尼（selpercatinib）

RET基因融合是1%～2%非小细胞肺癌的致癌驱动基因，2020年5月，RET选择性抑制剂塞帕替尼（selpercatinib）同时被FDA批准用于治疗RET驱动的肺癌和甲状腺癌。本期节目首先介绍塞帕替尼在非小细胞肺癌中的临床研究，周五的内分泌科专题当中，会和大家讨论一下塞帕替尼在甲状腺癌中的应用。

《LIBRETTO-001研究：塞帕替尼对RET融合阳性非小细胞肺癌的疗效的1/2临床研究》New England Journal of Medicine，2020年8月 (1)

研究纳入接受过铂类化疗的和未接受过治疗的RET基因融合阳性的、晚期非小细胞肺癌患者共105例。

中位随访12.1个月时，接受过铂类化疗的患者，客观缓解率64%；未接受过治疗的患者，客观缓解率85%；6个月时，90%的缓解仍持续。中枢神经系统转移的11例患者中，颅内缓解率91%。最常见严重不良事件包括高血压、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、低钠血症和淋巴细胞减少，仅2%的患者因不良事件停药。

结论：在RET融合阳性的、非小细胞肺癌患者中，塞帕替尼具有持久疗效。

慢性阻塞性肺病 - 吸入剂治疗

慢性阻塞性肺病（COPD）患者中使用吸入的支气管扩张剂，可以改善症状、运动能力。常用药物包括：快速起效的短效β受体激动剂吸入剂（SABA，如沙丁胺醇）；快速起效的长效β受体激动剂吸入剂（LABA，如沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、茚达特罗、维兰特罗、奥达特罗），长效抗毒蕈碱受体阻滞剂（LAMA，噻托嗅铵、阿地溴铵、芜地溴铵、格隆溴铵）；糖皮质激素吸入剂（ICS，布地奈德、倍氯米松、莫米松）。对于单用长效支气管扩张剂效果不好的患者，可以考虑联合方案，比如：LAMA联合LABA，LABA联合ICS。重症患者可以使用LAMA-LABA-ICS三联治疗。

《IMPACT研究：使用氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联治疗方案降低COPD患者的全因死亡率》American Journal of Respiratory and Critical Medicine，2020年6月 (2)

该研究纳入10355例、有未来恶化风险的COPD患者，随机给予ICS-LAMA-LABA三联吸入治疗方案（氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗），或者LAMA-LABA二联治疗方案（芜地溴铵/维兰特罗），或者ICS-LABA二联治疗方案（氟替卡松/维兰特罗）治疗。

在三联治疗组和两个二联治疗组中，分别记录了2.36%、2.64%和3.19%的患者死亡。与二联治疗组相比，三联治疗组的患者死亡风险更低，风险比分别为0.72和0.89。

结论：IMPACT研究证明，每日一次吸入氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联疗法，可以降低了有症状且有加重史的COPD患者的全因死亡率。

《真实世界的队列研究：LAMA-LABA-ICS三联吸入方案和LAMA-LABA二联吸入方案对COPD的临床治疗比较效果》Chest，2020年4月 (3)

研究者从英国临床实践研究数据链中确定了一组2002年至2015年间使用LAMA、LABA治疗方案或LAMA-LABA-ICS治疗方案的、≥55岁的、近2700例COPD患者，随访1年，观察中重度COPD加重和严重肺炎的发生情况。

在COPD急性加重的发生率上来看，三联吸入疗法与LAMA-LABA二联疗法相比，风险比为0.97，没有统计学意义的降低。对于嗜酸性粒细胞计数>6%的患者，三联疗法可以显著降低COPD急性加重的风险，风险比0.66。对于反复因COPD急性加重住院的患者而言，三联疗法也可以显著降低COPD急性加重的风险，风险比0.83。但是在三联疗法组中，需要住院治疗的重症肺炎的发生率显著升高，风险比 1.46。

结论：真实世界中，在预防COPD加重方面，LAMA-LABA-ICS三联吸入疗法与LAMA-LABA二联吸入疗法同样有效。但是在嗜酸性粒细胞增多、或频繁急性加重的患者中，三联治疗方案获益更多。除此之外，二联治疗方案可能更为可取，因为它与重症肺炎发生率较低相关。

《系统综述和荟萃分析：布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗三联吸入疗法和其他LAMA-LABA-ICS三联吸入疗法的疗效比较》Advances in Therapy，2020年6月 (4)

这篇荟萃分析纳入了18项研究，29,232例患者的资料。

在减轻中重度COPD患者病情加重、改善肺功能和症状方面，布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗和其他三联吸入的固定剂量组合（氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗、倍氯米松/格隆溴铵/福莫特罗）没有统计学差异；和其他开放联合用药之间也没有统计学显著差异。敏感性分析和元回归分析的结果与基本情况一致。

结论：在减轻中重度COPD患者病情加重、改善肺功能和症状方面，可布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗与其他LAMA-LABA-ICS固定剂量三联疗法的疗效相似。

小羽点评：从随机临床研究的角度看，固定剂量的三联吸入疗法在减少COPD患者病情加重方面的疗效是相似的，并且优于二联吸入疗法；然而，在真实世界中，三联吸入疗法的优势则不那么明显了，甚至还有可能增加重症肺炎的发生率。

《IMPACT研究亚组分析：吸入糖皮质激素停用和基线吸入治疗对病情加重的影响》American Journal of Respiratory and  Critical Care Medicine，2020年11月 (5)

IMPACT研究证明，每日一次吸入氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联疗法，可以降低了有症状且有加重史的COPD患者的全因死亡率。这项亚组分析的目的是了解吸入糖皮质类固醇停药是否影响影响结果。

与芜地溴铵/维兰特罗二联治疗方案相比，氟替卡松/芜地溴铵/维兰特罗三联治疗方案显著降低了以前使用糖皮质激素的患者中，COPD中重度急性的发生率显著降低29%（P < 0.001），但在先前不使用糖皮质激素的患者中这种获益并不显著（降低12%，P = 0.115）。无论先前是否使用过糖皮质激素，三联吸入治疗方案均可以降低重度急性发作达35%、持续改善第一秒用力呼气量谷值和圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）。

结论：这些数据支持了三联治疗在减轻病情恶化、肺功能和生活质量方面的重要作用，而这些作用似乎与ICS的突然停用无关。

《ISOLDE研究：吸入糖皮质激素治疗后血液嗜酸性粒细胞的变化可能预测慢性阻塞性肺病的长期临床反应》European Respiratory Journal，2020年5月 (6)

此研究的目的是评价吸入糖皮质激素后，血液嗜酸性粒细胞的变化可以预测长期治疗结果。这项为期3年的双盲试验中，对751名中-重度COPD患者随机分入氟替卡松组和安慰剂组。

研究发现，1年内的嗜酸性粒细胞的减少与治疗效果相关，而且是治疗反应的强预测因子。在嗜酸性粒细胞下降≥200/μL时，吸入糖皮质激素可降低第一秒用力呼气量（FEV1）下降率达32mL/年，恶化率降低30%。相反，在嗜酸性粒细胞升高≥200/μL时，吸入糖皮质激素可加速第一秒用力呼气量下降，下降速度为37mL/年，恶化率增加80% （P<0.0001）。但是，嗜酸性粒细胞变化不能预测圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）。

结论：对中-重度COPD患者，吸入糖皮质激素后的嗜酸性粒细胞变化可以预测其治疗的临床反应。治疗后嗜酸性粒细胞增加达20%的患者可能出现肺功能加速下降。

《回顾性分析：慢性阻塞性肺病中吸入糖皮质激素的使用和肺癌的发生率》European Respiratory Journal，2020年2月 (7)

吸入糖皮质激素被认为可能对肺癌有化学预防的作用，该研究旨在评价慢性阻塞性肺病患者吸入糖皮质激素与肺癌发生率的关系。研究人员利用加拿大魁北克省医疗数据库，共涉及63 276名受试者，其中63%接受口服避孕药治疗，平均随访5年，随访期间共诊断3743例肺癌。

吸入糖皮质激素的患者，患肺癌的风险比为1.01，没有统计学意义。吸入糖皮质激素>4年的患者患肺癌的风险比为0.92，无统计学意义。平均每日吸入糖皮质激素较高的患者肺癌的风险比为1.36（95% CI 1.03-1.81）。

结论：在COPD患者中，吸入糖皮质激素与肺癌发病率的降低无关。

《欧洲呼吸协会指南：慢性阻塞性肺病患者何时停用吸入糖皮质激素》European Respiratory Journal，2020年6月 (8)

吸入糖皮质激素联合支气管扩张剂，可降低慢性阻塞性肺病患者病情加重的频率，但是糖皮质激素经常被用于疗效不确定的患者。因此文章建议对于下列情况停用吸入糖皮质激素：

（1）若COPD患者没有频繁发作的病史，指南认为停用活继续糖皮质激素吸入治疗的获益风险比存在不确定性，需要充分告知和与患者讨论；

（2）若血液嗜酸性粒细胞计数≥300/µl，指南强烈建议不要停用吸入糖皮质激素；

（3）若准备停用吸入糖皮质激素，指南强烈建议使用一个或两个长效支气管扩张剂。

COPD患者肺康复训练

肺康复可以改善慢性呼吸系统疾病患者的症状、生存质量和肺功能。肺康复包括运动训练、促进将康的行为（比如戒烟、锻炼、营养支持、恰当用药和自我管理）和心理支持。运动训练可以采用下肢训练（如，固定式脚踏车、跑步机或自由行走）、上肢训练（如手臂训练）、间歇运动训练、抗阻力/力量训练和呼吸再训练。

《回顾性队列研究：COPD出院后开始肺康复1年生存率的影响》JAMA，2020年5月 (9)

肺康复训练与慢性阻塞性肺病患者生存率提高相关，但相关研究的患者数量少且异质性高。研究的目的时确定慢性阻塞性肺病患者出院后90天内开始肺部康复与1年生存率之间的关系。研究纳入197 376例患者、平均年龄76.9岁，1.5%的患者在出院后90天内开始肺康复。

出院1年内死亡率19.4%，其中进行肺康复训练者死亡率7.3%，没有进行康复训练者死亡率19.6%。进行肺康复训练者绝对死亡风险下降6.7%，风险比 0.63。

结论：慢性阻塞性肺病病人，出院后3个月内开始肺部康复1年死亡率显著降低。

《随机对照研究：下坡行走对COPD患者肺部康复的影响》European Respiratory Journal，2020年5月 (10)

收缩性肌肉疲劳影响COPD患者的训练反应。下坡步行诱发收缩肌疲劳、呼吸困难和疲劳程度较平地步行低。本研究比较了下坡步行训练和平地步行训练的方式进行肺康复对COPD患者的影响。在这项随机对照试验中，35例患者，平均年龄62岁，第一秒最大呼气量（FEV1）平均50%，随机分为下坡步行组或平地步行组。

两组间，6分钟步行试验结果和肌肉活检没有差异（p=0.45）；但是94%的进行下坡行走锻炼的患者进步了，平地行走组仅为65%（p=0.03）。在其他方面，下坡行走组也有更大的改善。

结论：在慢性阻塞性肺病患者中，结合下坡行走与常规步行在肺康复临床疗效上具有相似的效果；但是锻炼耐受性更好。

《ON-EPIC研究：口服硝酸盐补充剂增强慢性阻塞性肺病肺部康复》Thorax 2020年7月 (11)

研究的目的是评估口服硝酸盐是否能增强慢性阻塞性肺病患者的肺康复效果。这项双盲、安慰剂对照、平行组、随机对照研究在四个英国中心进行，登记了患有GOLD分级II-IV级的、医学研究委员会（Medical Research Council）呼吸困难评分3-5分或功能受限的COPD成年患者，进行每周两次、为期8周的肺康复训练计划。他们被随机分配到140ml富含硝酸盐的甜菜汁组（含12.9 mmol硝酸盐），或安慰剂组，服用前3小时进行肺康复训练治疗。

积极治疗组(57例)的运动能力比安慰剂组(65例)提高更多;ISWT距离+60 m (10,85) vs +30 m(0,70)中值(IQR)变化，估计处理效果30 m (95% CI 10 ~ 40);p = 0.027。积极治疗对收缩压也有影响:治疗组-5.0 mm Hg (-5.0， -3.0) vs对照组+6.0 mm Hg(-1.0, 15.5)，估计治疗效果-7 mm Hg (95% CI 7 ~ -20) (p<0.0005)。无重大严重不良事件或副作用报告。

结论：膳食中硝酸盐的补充似乎是一种良好的耐受性、COPD肺康复训练的有效策略。

超级抗生素

《基础研究：一种新型的超级抗生素》Cell，2020年6月 (12)

抗生素耐药问题和新型抗生素研制停滞不前的问题日益严重，近十几年来没有针对革兰氏阴性病原菌的新型抗生素问世。普林斯顿大学对一种名为SCH-79797的化合物进行研究时发现了其惊人的杀菌效果，对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均有效，且目前仍检测不出任何耐药性。通过定量影像技术、蛋白组学、基因、代谢和细胞分析等手段，研究人员确定了改药物的杀菌作用针对的是细菌的叶酸代谢和细胞膜。以MRSA为例，它的药效超过联合用药的效果。但是SCH-79797同时也会杀伤人体正常细胞，因此研究人员合成一种衍生物，称为irresistin-16，药效增长1000倍，并且可用于杀伤目前WHO认定的最耐药的一种淋病奈瑟菌菌株。

该药物目前仍处于实验室研发阶段，其重要意义是为将来的抗生素研究提供了一种新的理念，那就是通过一个分子内多种不同机制进攻病原菌。

参考文献

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