FDA 连续批准2个针对MET外显子突变的非小细胞肺癌的靶向药

NEJM 关于电子烟相关急性肺损伤的住院与死亡的报告

Nature 抑制淋巴毒素β受体可诱导肺再生

卡马替尼（capmatinib）

在非小细胞肺癌患者中，MET外显子14跳跃突变发生在3~4%、MET扩增发生率1~6%。卡马替尼是一种选择性的MET受体抑制剂，在具有不同类型MET激活的癌症模型中显示出活性。2020年5月，FDA批准卡马替尼用于MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌的一线治疗。

《GEOMETRY mono-1研究：卡马替尼治疗MET外显子14突变或MET扩增的非小细胞肺癌的2期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年9月 (1)

参与者为364名晚期非小细胞肺癌患者，根据既往治疗和MET状态分组，接受卡马替尼治疗。

其中MET外显子14跳跃突变的患者中，曾接受过治疗的整体缓解率41%，未接受过治疗的缓解率68%，中位缓解时间分别为9.7个月和12.6个月。在MET扩增的患者中，疗效有限。MET基因拷贝数<10的的患者总体反应率7-12%；基因拷贝数≥10的患者总体反应率29%-40%。最常报告的不良事件是外周水肿和恶心。

结论：卡马替尼在MET外显子14跳跃突变的、晚期、非小细胞肺癌患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。

特泊替尼（tepotinib）

特泊替尼（tepotinib）是一种选择性的MET受体抑制剂。2020年9月，特泊替尼被FDA批准用于治疗MET突变的非小细胞肺癌。

《VISION研究：特泊替尼治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌的2期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年9月 (2)

研究的目的是评估高选择性MET抑制剂特泊替尼（tepotinib）在该患者人群中的疗效和安全性。在这项开放标签的2期研究中，152例携带MET外显子14跳跃突变的、晚期或转移性的、非小细胞肺癌患者接受了特泊替尼治疗，其中99例随访9个月。

总缓解率为46%，中位缓解时间为11.1个月。其中液体活检组缓解率48%；组织活检组缓解率为50%。无论之前是否接受过肺癌治疗，缓解率均相似。通过检测血循环中的游离DNA判断分子学缓解状态，67%的患者达到分子学缓解。药物相关不良事件发生率为28%，11%因此停药。 

结论：携带MET外显子14跳跃突变的、晚期非小细胞肺癌患者中，特泊替尼治疗与约一半患者病情缓解。

电子烟

电子烟是使用可雾化液体的电子提送系统，会产生看似烟雾，但既不是烟雾也不是燃烧产物的蒸汽。大多数装置中的液体含有尼古丁、丙二醇或甘油、香料和其他金属成分，因此电子烟是一种电子尼古丁递送系统（ENDS）。对健康的危害主要有以下几个方面：尼古丁增加心跳和血液中尼古丁代谢产物；气溶胶可能携带有毒化学物质；电子装置可能引起烧伤、爆炸或化学损伤。目前电子烟的主要受众是青少年，这可能导致他们出现尼古丁依赖、形成吸烟的习惯和呼吸系统疾病。

《队列研究：与电子烟相关急性肺损伤（EVALI）的住院和死亡》New England Journal of Medicine，2020年4月 (3)

截至2020年1月7日，美国疾病控制和预防中心（CDC）已接到2558例因EVALI住院的病例，和60例因EVALI导致死亡的病例。这项全国性的队列研究比较了EVALI致命病例与非致命病例的特征，以提高临床医生识别该疾病死亡风险增加患者的能力。

EVALI的患者以男性居多（53%-67%），≥35岁的死亡病例占73%，但≥35岁的住院非死亡患者比例较低22%。既往有哮喘病史、心脏病病史或或精神病病史在住院患者中的比例更高。死亡患者中，52%肥胖，46%死于住院期间或死亡前在门诊就诊。

结论：慢性疾病，包括心脏及呼吸系统疾病以及精神健康状况，在患有EVALI的住院患者中较为常见。

《病例报告：伊利诺斯州和威斯康辛州关于EVALI的报告》New England Journal of Medicine，2020年3月 (4)

2019年7月，威斯康辛州和伊利诺斯州公共卫生部启动了一项公共卫生调查。将EVALI病例定义为：在症状出现前90天内使用电子烟，且影像学上有肺部浸润、但无其他疾病的患者。

调查共收集到98个病例，其中男性占79%，患者的中位年龄为21岁。大多数患者表现为呼吸道症状（97%）、胃肠症状（77%）和全身症状（100%），所有病例均有双肺浸润。其中95%的患者住院，26%接受了插管和机械通气，2例死亡。共有89%的患者报告曾在电子烟装置中使用四氢大麻酚产品。

结论：EVALI的临床表现相似，虽然尚未确定导致损伤的最终物质，但这可能代表了某种新的临床综合征。仍需要进一步的研究来阐明其病理生理学特征和病因。

《基础研究：短期使用电子烟可导致血管氧化应激和功能障碍》European Heart Journal，2020年7月(5)

市场宣称电子烟是传统香烟的“健康”替代品，但事实上，电子烟与血管和肺的内皮功能障碍和氧化应激有关。

在小鼠实验中，不含尼古丁的电子烟蒸汽比含尼古丁的电子烟蒸汽对内皮功能、氧化应激标志物、炎症和脂质过氧化的影响更大。这种危害很可能是通过NADPH氧化酶的途径实现的。研究确定了电子烟烟雾中有毒的丙烯醛关键物质。

结论：有必要采取积极的措施来限制人群中电子烟的使用，尤其是年轻人。

《病例对照研究：醋酸维生素E在支气管肺泡灌洗液与EVALI的相关性》New England Journal of Medicine，2020年2月  (6)

研究的目的是从EVALI患者的、支气管肺泡灌洗液中检测毒物入手，了解EVALI的病因。研究纳入来自16个州的、51名患有EVALI的患者和99名对照组（包括非吸烟者、吸电子烟者和吸香烟者）。研究人员对肺泡灌洗液进行了同位素稀释质谱测定，以测量以下几种毒物：维生素E醋酸酯、植物油、中链甘油三酯、椰子油、石油蒸馏物和稀释的萜烯。

在全部51例EVALI患者中，有94%的肺泡灌洗液中发现了醋酸维生素E，但在健康对照组中没有发现。另外，EVALI患者中，1例发现椰子油，1例发现柠檬烯，其他毒物均未发现。在有实验室数据或流行病学数据的50例患者中，94%的病例检测到四氢大麻酚或其代谢物，或在发病前90天内吸过四氢大麻酚产品。64%的病例检测到尼古丁或其代谢物。

结论：EVALI患者的肺泡灌洗液样本中发现，醋酸维生素E与EVALI有关。

小羽点评：香烟通过燃烧将烟草燃烧成烟雾，释放尼古丁、焦油、醇类、酚类、醛类等4000种化学物质，包括50多种已知的致癌物质，对健康的危害不言而喻。电子烟作为一种所谓“健康”的替代物，将烟油雾化，只释放尼古丁、香精、植物甘油、丙二醇等物质。但是越来越多的证据证明了其对呼吸系统、心血管系统和精神神经系统的影响，尤其在年轻人中。

戒烟

所有的吸烟者都应该戒烟。医生可以通过5A步骤帮助患者戒烟，询问ask、建议advice、评估assess、帮助assist、安排arrange。对于想要戒烟的吸烟者，推荐行为干预和药物治疗联合的干预措施。如果戒烟失败，可以调整药物或强化行为干预。

《随机对照研究：工作场所戒烟激励方案的效果》BMJ，2020年10月  (7)

这项研究的目的是比较中等收入国家促进工作场所吸烟的员工戒烟的几种货币激励方案。这项平行组、开放标签、单盲、随机对照试验，在泰国首都曼谷的101家大型工业场所进行，招募了吸烟、并计划在6个月内戒烟的员工共4190人。干预措施除了常规护理外，联合八种激励方案中的一种。常规护理包括一次小组咨询和28天的短信服务。八种激励方案分别为：戒烟成功可退还的存款、戒烟成功不退还的存款、指派队友一起戒烟、单人戒烟、戒烟成功奖励20美元、戒烟成功不奖励20美元、戒烟成功奖励40美元、戒烟成功不奖励40美元。奖励计划取决于三个月后的是否戒烟成功。

所有干预措施的接收度都比较高，总体为58.5%，常规护理组为61.3%。12个月戒烟成功率，戒烟成功可退还的存款、戒烟成功不退还的存款这两组没有差异（14.9%  vs 14.6%，P=0.65）；团队戒烟成功率略低于单人戒烟（13.1% vs 15.6%，P=0.07）；戒烟成功奖励40美元效果最好（16.5% vs 12.4%，P=0.002）。

结论：所有人群对促进戒烟的金钱激励方案的接受程度都很高。与常规护理相比，40美元的个人奖金计划提高了长期戒烟的效果，其他一些激励方案，如基于团队的计划和存款计划，并没有起到作用。

《随机临床试验：药物治疗联合持续的戒烟咨询或短期的戒烟咨询对新诊断的癌症患者的影响》JAMA，2020年10月 (8)

研究的目的是确定持续电话戒烟咨询联合药物治疗（强化治疗）与短期电话戒烟咨询联合药物治疗（标准治疗）在帮助新近诊断癌症的患者戒烟方面的效果。研究纳入30天内吸烟≥1支、新诊断的乳腺、胃肠道、泌尿生殖系统、妇科、头颈、肺部、血液系统恶性肿瘤的、平均年龄58岁的、303名成年人。随机分为强化治疗组和标准治疗组，均接受4次每周一次的电话咨询和药物建议。强化治疗组在标准治疗组的基础上，增加了4次两周一次的电话咨询、和3次每月一次的电话咨询，戒烟药物包括尼古丁贴片、安非他酮或伐尼克兰）。

6个月后，强化治疗组戒烟成功率为34.5%，标准治疗组为21.5%（优势比 1.92，P < 0.02）。强化治疗组完成电话咨询的中位数为8次。其中77%的强化治疗参与者和59%的标准治疗参与者停止了用药（P = 0.003）。最常见的不良事件是恶心、皮疹、打嗝、嘴痛、失眠和做梦。

结论：持续的戒烟咨询并提供免费的戒烟药物后，6个月戒烟成功率更高。

小羽点评：戒烟的行为干预方式多种多样，比如戒烟成功后给予现金奖励、或较为密集的接收电话咨询都是较为有效的方法。但遗憾的是，从结果看来，半年的成功率为20-30%，1年的成功率仅在12%-16%。

《美国胸科学会建议：戒烟干预措施》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年7月 (9)

伐尼克兰是一种烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，可以阻断尼古丁与该受体的结合，发挥戒烟的作用。新指南提出在临床上，伐尼克兰在大多数情况下都是最安全、有效的初始干预措施。

强烈建议，一线治疗首选伐尼克兰，而非尼古丁贴剂和安非他酮，因为戒烟率高且不良事件少。

强烈建议，对于合并精神疾病的患者，一线治疗首选伐尼克兰。

强烈建议，对于“还没有准备好”要戒烟的患者，初始治疗选用伐尼克兰，因为可将戒烟概率提高1倍。

强烈建议，开始治疗时采用长疗程（12周以上），而非常规疗程（6～12周）。

有条件的建议，采用伐尼克兰联合尼古丁贴剂，而非伐尼克兰单药治疗，但现有证据的质量低，因此这是一条有条件的建议。 

有条件的建议，采用伐尼克兰，而非电子烟。

《前瞻性队列研究：伐尼克兰和尼古丁替代戒烟疗法对神经发育障碍患者的长期有效性和安全性》Science Report，2019年12月  (10)

这项研究的目的是确定伐尼克兰和尼古丁替代疗法，在有神经发育障碍的人群中戒烟的有效性和安全性。研究纳入了235,314名、≥18岁的、戒烟者。

与没有神经发育障碍的吸烟者相比，有神经发育障碍的吸烟者使用伐尼克兰的可能性要低48%。在2年的随访中，服用伐尼克兰的、患有神经发育障碍的吸烟者戒烟的有效性增加了38%。而且，几乎没有证据表明伐尼克兰增加了神经发育障碍患者、发生精神健康相关不良事件的可能性。

结论：尽管在戒烟方面，伐尼克兰比尼古丁替代疗法更有效，而且几乎没有证据表明它增加了精神方面的不良事件，但在临床实践中，神经发育障碍患者的使用率仍然较低。

《随机对照研究：大剂量或小剂量伐尼克兰用于青少年戒烟》Lancet Child and Adolescent Health，2020年11月 (11)

对于成年吸烟者，伐尼克兰是最有效的、单药治疗。本研究的目的是评估伐尼克兰在青少年戒烟中的有效性和耐受性。研究纳入12-19岁的、青少年吸烟者共312人，被随机分配接受12周的大剂量伐尼克兰（1mg bid，若体重≤55kg 0.5mg bid）；低剂量伐尼克兰（0.5mg bid，若体重≤55 kg 0.5mg qd）；或安慰剂，然后随访40周。在所有访问中，参与者都得到了由训练有素的咨询师提供的简短的、针对发展量身定制的戒烟咨询（每次<10分钟）。

从第9周到第12周，伐尼克兰高剂量组的持续戒断率为20%，低剂量组为27%，安慰剂组为18%。大剂量伐尼克兰的优势比 1.18；低剂量伐尼克兰优势比 1.73，无显著差异。三组不良事件发生率相似，分别为60%、53%和53%，其中大多数为轻度不良事件。精神神经方面的不良事件发生率分别为17%、11%和12%。

结论：在青少年吸烟者中，伐尼克兰与安慰剂相比，在戒烟方面的并没有显示出优势。

小羽点评：帮助患者戒烟的原则是药物联合行为干预。根据美国胸科学会的建议，首选伐尼克兰，虽然有的医生可能会担心其神经精神系统副作用，但是根据临床研究和指南建议，即使是在合并精神疾病的患者中，一线药物仍首选伐尼克兰。但是对于青少年吸烟者，伐尼克兰效果欠佳。

《基础研究：抑制淋巴毒素β受体，可激活WNT诱导的肺再生》Nature，2020年11月  (12)

淋巴毒素β受体（LTβR）激活可以促进淋巴新生和三级淋巴结构的发展，这与跨多个器官系统的、严重慢性炎症疾病有关。目前还不清楚，LTβR如何引起慢性组织损伤的，尤其是肺损伤；也不清楚LTβR抑制剂是否有治疗价值。

研究人员发现，吸烟相关的COPD患者和小鼠吸烟模型的肺上皮细胞中，免疫细胞中LTβR配体过表达、NF-κB信号增强和LTβR目标基因过表达。青壮年小鼠和老年小鼠中，给予LTβR抑制剂，可以抑制吸烟诱发的支气管淋巴组织损伤、诱发肺组织再生、逆转气道纤维化和全身肌肉萎缩。从机制上看，LTβR抑制剂能抑制上皮细胞NF-κB信号通路的激活、诱导气道TGFβ信号通路激活、防止上皮细胞死亡、激活肺泡上皮祖细胞WNT/β连环蛋白信号通路，最终诱导肺组织新生。

结论：抑制LTβR是一种可行的治疗方案，可以抑制三级淋巴结构形成、抑制细胞凋亡并促进组织再生。

参考文献

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