FDA 批准PARP抑制剂用于治疗前列腺癌

LANCET 根治性前列腺切除术后放疗的时机

Nature Biochemical Engineering 口服微生物鸡尾酒疗法用于去除肾衰竭时产生的含氮代谢物

奥拉帕尼（Olaparib）

奥拉帕尼（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，之前主要用于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗，2020年5月被FDA批准用于治疗HRR基因突变的、去势治疗抵抗的前列腺癌。

《PROfound研究：奥拉帕尼治疗转移性抗去势前列腺癌的3期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年5月 (1)

这项随机、开放标签的3期试验中，评估PARP抑制剂奥拉帕尼在去势治疗抵抗的、转移性前列腺癌患者中的疗效和安全性。队列A的245例患者存在BRCA1、BRCA2或ATM基因突变；队列B的142例患者在其他的12个预先确定的基因中存在突变。患者被随机分配至奥拉帕尼组，或对照组（接受恩扎鲁胺或阿比特龙治疗）。

队列A中，奥拉帕尼组基于影像学的无进展生存期明显长于对照组（7.4个月 vs 3.6个月，P < 0.001），中位总生存期分别为18.5个月和15.1个月，在客观缓解率和疼痛程度方面奥拉帕尼组也观察到显著的益处。综合A组和B组的患者数据，奥拉帕尼组基于影像学的整体无进展生存显著优于对照组。奥拉帕尼组，贫血和恶心是主要的不良反应。

结论：去势治疗抵抗的、转移性前列腺癌患者中，奥拉帕尼能显著延长无进展生存期。

《PROfound研究的总体生存期分析：奥拉帕尼治疗转移性抗去势前列腺癌的生存率》New England Journal of Medicine，2020年9月 (2)

PROfound研究中，奥拉帕尼组和对照组的、队列A的中位总体生存期分别为19.1个月和14.7个月（风险比 0.69，P = 0.02）；队列B的中位总生存期分别为14.1个月和11.5个月；综合队列A和队列B，中位总生存期分别为17.3个月和14.0个月。队列A中，奥拉帕尼的死亡风险比为0.42，队列B的死亡风险比为0.83，全部患者的死亡风险比为0.55。

结论：去势治疗抵抗的、转移性前列腺癌患者中，奥拉帕尼显著延长总体生存时间。

慢性肾脏病患者中SGLT2抑制剂的使用

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可以抑制近端小管对葡萄糖的重吸收，可以减重、改善血糖控制，但目前达格列净和卡格列净有急性肾损伤的报导，也有报导称SGLT2可能增加酮症酸中毒的风险。因此，目前FDA不推荐在eGFR<45-60ml/min/1.73m2的患者中使用这类药物，eGFR<30ml/kg/1.73m2或透析是使用禁忌症。

《DIAMOND研究：非糖尿病慢性肾病患者中使用SGLT2抑制剂达格列净对蛋白尿的影响》Lancet Diabetes & Endocrinology，2020年7月 (3)

DIAMOND研究目的是评估达格列净对非糖尿病、慢性肾脏病患者的蛋白尿的影响。这项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中，参与者有慢性肾脏病、没有糖尿病、24小时尿蛋白500-3500mg/24h，eGFR>25ml/min/1·73m2，并长期服用RAAS系统阻断剂。

共筛查了58例患者，基线通过碘海醇测算的GFR为58·3 mL/min/1·73m2，中位蛋白尿为1110mg/24h，平均HbA1c为5·6%。和安慰剂相比，6周后，达格列净使蛋白尿略有增加0·9%（P=0.93），但是测算的GFR显著降低6·6 mL/min/1·73 m2（P<0.0001），体重略有减轻1·5 kg（P=0.046），收缩压和神经激素标志物没有显著变化。

结论：6周的达格列净治疗对无糖尿病的、慢性肾病患者的蛋白尿没有影响，但导致了GFR快速的、可逆转的下降。SGLT2抑制剂对慢性肾脏病长期肾功能影响的临床研究正在进行中。

《CANVAS研究事后分析：在KDIGO风险类别中，卡格列净降低心血管和肾脏结果的相对和绝对风险》American Journal of Kidney Disease，2020年10月  (4)

本研究旨在评估卡格列净对不同肾脏疾病临床结局的、相对和绝对影响。在CANVAS项目随机抽取了10142名心血管高危的、2型糖尿病患者，eGFR≥30mL/min/1.73m2，随机予卡格列净或安慰剂治疗。研究中，KDIGO低危、中危、高危和极高危的参与者比例分别为58.6%、25.8%、10.6%和5.0%。

在各个KDIGO风险分层中，达格列净均能显著降低主要心血管事件的风险（风险比 0.86）。尤其在高危患者中，能显著降低死亡或心衰住院的风险（P=0.06）、延缓eGFR下降的速度（P=0.04）。研究的局限性：研究中主要包括了KDIGO低危人群，KDIGO风险较高的参与者较少，eGFR<30 mL/min/1.73m2个体被排除

结论：虽然卡格列净对KDIGO风险评分中各个危险度的患者的影响是相似的，高危人群中、绝对风险降低的获益更大。KDIGO风险评分可用以确定哪类人群更有可能从卡格列净的治疗中获益。

《DAPA-CKD研究：达格列净在慢性肾病患者中的应用》New England Journal of Medicine，2020年10月(5)

研究的目的是评价达格列净对患有2型糖尿病或没有2型糖尿病的、慢性肾病患者的疗效和安全性。DAPA-CKD研究随机选取了4304名、eGFR>25ml/kg/1.73m2且<75ml/kg/1.73m2的、尿白蛋白/肌酐比值200年到5000年，随机接受达格列净10mg或安慰剂治疗。

中位随访2.4年，达格列净组和安慰剂组中，全因死亡率分别为4.7%和6.8%（P=0.004），主要结局事件发生率分别为9.2%和14.5%（包括终末期肾病、肾脏或心脏原因的死亡，风险比0.61，P < 0.001）。据测算，每治疗19个病人，即可预防一个主要结局事件的发生。达格列净治疗后，GFR持续下降>50%、终末期肾病或肾脏原因死亡的综合风险下降44%，心血管原因死亡或心力衰竭住院的综合风险下降29%。达格列净对2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的作用相似。已知的达格列净的安全性得到了证实。

结论：在患有慢性肾病的患者中，无论是否有糖尿病，服用达格列净的肾功能恶化的风险、终末期肾病的风险、或肾脏或心血管原因死亡的风险显著低于安慰剂。

《全国性队列研究：SGLT2抑制剂减少严重肾脏事件的风险》BMJ，2020年5月 (6)

文章旨在评估使用降糖药SGLT2抑制剂相比（DPP-4）抑制剂是否可以减少严重肾脏事件风险。这项来自丹麦、挪威、瑞典三国的全国性队列研究纳入29887名新使用SGLT2抑制剂的患者（达格列净 66.1%；恩格列净 32.6%，卡格列净 1.3%）和29887名新使用二肽基肽-4（DDP4）抑制剂的患者，平均随访时间为1.7年，平均年龄为61.3岁。

与DPP4抑制剂相比，使用SGLT2抑制剂可降低发生严重肾事件的风险（6.2例/1000人例vs2.6例/1000人年，风险比 0.42）；显著降低进行肾替代治疗风险（风险比0.32），显著降低肾脏事件入院的风险（风险比0.41），但肾脏原因死亡的风险降低无统计学意义。糖化血红蛋白、肾小球滤过率、血压、体重指数和吸烟等指标进行调整后，瑞典和丹麦队列的严重肾脏事件的风险比略有上升，但仍有统计学意义上的获益。 

结论：在使用来自三个国家的全国性数据的分析中，与DDP4抑制剂相比，使用SGLT2抑制剂可显著降低严重肾脏事件的风险。

前列腺癌的放射治疗

临床局限性、前列腺癌的初始治疗标准选择包括：放疗（外照射和/或近距离照射，联合或不联合雄激素剥夺治疗）、根治性前列腺切除术，或密切随访。外照射适形放疗（EBRT）是当前治疗局限性、前列腺癌的标准外照射，常规方案1.8-2.0Gy/d，共38-45次分割，总剂量≥76Gy。

《RADICALS-RT研究：根治性前列腺切除术后放疗的时机》Lancet，2020年9月 (7)

前列腺癌根治术后放疗的最佳时机尚不确定。RADICALS-RT研究的目的是比较术后辅助放疗和补救性放疗对前列腺特异性抗原（PSA）生化进展的疗效和安全性。这项随机对照试验在加拿大、丹麦、爱尔兰和英国进行，纳入了至少有一个危险因素的、1396名前列腺癌患者（病理分期T3或T4期、Gleason评分为7-10分、阳性边缘或术前PSA≥10 ng/mL），随机分配为术后6个月内接受辅助放疗、或前列腺癌出现生化进展时补救性放疗组（PSA≥0·1ng/mL或连续3次上升）。

平均随访4·9年后，辅助放疗组93%的患者在半年内接受了放疗，补救放疗组约有33%的患者在8年内接受了放疗。两组间，5年无进展生存率分别为85%和88%（p = 0·56）；5年未接受计划外激素治疗的患者比例分别为93%和92%（p = 0·53）。辅助放疗组的患者尿失禁症状在1年后更严重，分别为4·8分和4·0分（p = 0·0023），辅助放疗组2年内有6%的患者出现3-4级尿道狭窄，而在补救性放疗组只有4% (p=0·020)。

结论：这些初步结果并不支持根治性前列腺切除术后，常规辅助放疗。辅助放疗增加泌尿系统并发症的风险。前列腺根治术后，以PSA生化进展为指导的补救性放疗应成为目前的标准。

《系统回顾和荟萃分析：局部和局部晚期前列腺癌的辅助或早期抢救性放疗》Lancet，2020年10月 (8)

研究的目的是比较根治性前列腺癌切除术后，辅助放疗和早期挽救性放疗哪一个更适合局部、或局部晚期前列腺癌患者。这项系统回顾纳入3个符合条件的RCT研究，包括了2153名患者的数据，中位年龄64-65岁，Gleason评分7分，平均随访60-78个月，最大随访时间为132个月。

荟萃分析显示，没有证据表明辅助放疗比早期抢救性放疗可提高无事件生存（风险比 0·95，p=0·70），5年无事件生存率仅有1%的差距（89% vs 88%）。各试验结果一致。

结论：这项前瞻性的系统回顾和荟萃分析表明，辅助放疗并不能改善局部、或局部晚期前列腺癌患者的无事件生存。在获得长期结果的数据之前，早期挽救性放疗似乎是更好的治疗政策，因为这可以使患者避免放疗及其副作用。

《荟萃分析：对局限性前列腺癌的外照射放疗增加雄激素剥夺疗法或近距离治疗》Journal of Clinical Oncology，2020年9月 (9)

虽然在局限性前列腺癌患者中，去势治疗（ADT）、近距离放疗（BT）联合外照射放疗（EBRT）可以改善预后；但是，在临床实践中，许多患者在接受近距离治疗后不愿意再接受去势治疗。这项荟萃分析的目的比较外放射联合去势治疗（EBRT+ADT）、与外放射联合近距离治疗（EBRT+BT）的疗效。研究纳入6个比较EBRT与ADT的差异的研究和3个试验比较EBRT与BT的差异的研究。

EBRT+ADT可以改善总生存期（风险比 0.71），但是EBRT联合BT不能进一步改善总生存期（风险比 1.03）。与EBRT+BT，EBRT+ADT可进一步改善总生存期（风险比 0.68），根据Bayesian模型EBRT+ADT改善生存期的概率达88%。

结论：在中高危、前列腺癌患者中，采用EBRT加ADT、省略BT的疗法可能更符合临床实践。对于这些患者，ADT仍应是治疗的一个关键组成部分。

《荟萃分析：侵袭性前列腺癌放疗后的局部复发和生存率》European Urology，2020年2月 (10)

这项荟萃分析旨在评价高级别前列腺癌用确定性放疗后，局部复发是否影响生存率。研究纳入6项随机临床试验，涵盖992名患者的数据。

中位随访6.4年，幸存患者平均随访7.2年后，局部复发与总生存率、前列腺癌相关生存率和无远处转移生存率显著相关（风险比分别为1.70、3.10和1.92，P均<0.001）。未发生局部复发的患者的前列腺癌相关死亡率显著低于局部复发的患者（风险比0.13，p<0.001）。此外，局部复发的患者的远处转移风险和死亡风险显著增高（风险比 2.46，p=0.01)。

结论：放疗后局部复发的高级别前列腺癌患者发生转移和死亡的风险显著增加。局部复发是局限性侵略性癌患者总生存率、前列腺癌相关生存率和无远处转移生存率的独立预测指标。局部复发需及时干预，并应该考虑强化干预治疗。

《HORRAD研究：去势治疗同时放疗和不放疗，对于转移性前列腺癌患者的生活质量的影响》European Urology，2020年9月 (11)

转移性前列腺癌患者在去势治疗（ADT）的基础上加入局部放疗后，生存率明显提高。探讨ADT联合外放射治疗（EBRT）对骨转移的前列腺癌患者健康相关生活质量评分的影响。这项多中心随机对照试验，招募了432名、骨转移的前列腺癌患者，随机分为EBRT+ADT治疗组，另一组是单独进行ADT治疗。

EBRT+ADT组中，患者报告的腹泻症状、肠道症状和尿路症状更多， 与单独ADT组比较有统计学差异（p < 0.001）。在6个月时，泌尿系统症状持平。2年时，只有肠道症状评分有显著差异（p≤0.001），但EBRT+ADT组68%的患者没有报告其肠道症状出现恶化。

结论：前列腺癌EBRT联合ADT，与单独ADT相比，骨转移的前列腺癌患者报告了短暂的泌尿系统和胃肠道症状。其中22%的患者肠道症状持续达2年，总体生活质量评分没有恶化。

《基础研究：一种口服微生物鸡尾酒疗法，用于去除肾衰竭时产生的含氮代谢物》Nature Biochemical Engineering，2020年7月 (12)

终末期肾衰竭患者通常需要透析来清除含氮废物。武汉大学的研究人员在肠道菌群中筛选了三株细菌，这三株细菌在肠道中分别可以降解尿酸、降解肌酐并合成氨基酸。然后研究人员又研制了一种用于包裹细菌的海藻酸钙凝胶微球，在微球的表面覆盖一层聚多巴胺纳米膜，选择性的允许小分子物质进入，由此成功的构建了一个细菌微生态系统。在小鼠急性肾衰竭模型和猪的肾衰竭模型中，口服这种细菌微生态系统均显著降低了血液中的尿素和肌酐的浓度，且没有导致任何不良反应。

这一技术可能成为一种新型的治疗肾衰竭的方法。

参考文献

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