FDA 批准首个用于治疗晚期尿路上皮癌的FGFR激酶抑制剂

Nature Medicine 免疫检查点抑制剂PD-L1联合CTLA-4单抗治疗高危尿路上皮癌

前沿医学 多功能天然高分子纳米颗粒作为抗纤维化基因载体用于治疗CKD

厄达替尼（erdafitinib）

我们的节目曾在《消化科星期三 Episode 3》中介绍过培米加替尼，治疗成纤维细胞生长因子受体编码基因（FGFR）基因融合或重排的局部晚期胆管癌，胆管癌中约有20%的患者存在这种基因突变。

研究人员发现FGFR突变在尿路上皮癌中也很常见，并且可能与对免疫干预的敏感性降低相关。厄达替尼（erdafitinib）是一种FGFR1-4的酪氨酸激酶抑制剂，2019年4月，FDA已经批准厄达替尼（erdafitinib）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

《BLC2001研究：厄达替尼治疗局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌的2期临床研究》New England Journal of Medicine，2019年8月 (1)

  在这项开放标签的2期研究中，纳入了FGFR基因突变的、局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者99人，所有患者既往均接受过化疗，并在化疗12个月内发生疾病进展。最初将患者随机分组，随后根据中期分析，将连续用药方案的起始剂量设定为8mg/d，并可在药效学指导下，将剂量增加至9mg/d。

经过平均5个周期的厄达替尼治疗后，缓解率为40%（3%完全缓解，37%部分缓解）。在既往接受过免疫治疗患者中，缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。

结论：在既往接受过治疗的、有FGFR基因突变的、且患局部晚期和不可切除或转移性的尿路上皮细胞癌的患者中，厄达替尼治疗后肿瘤客观缓解率达40%。

膀胱尿路上皮癌

膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中尿路上皮癌（也称移行细胞癌）是主要的组织学类型，占所有膀胱癌的90%。膀胱尿路上皮癌可表现为非肌肉浸润癌、肌肉浸润癌和转移癌，病变的程度可以反映自然病程，并决定了治疗和预后。膀胱癌通常表现为肉眼血尿或镜下血尿，刺激性或梗阻性排尿困难也可以 是首发症状。

非肌肉浸润性膀胱癌的治疗

对于非肌肉浸润性膀胱癌的患者，采用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），并联合膀胱内辅助治疗等保守治疗方式有可能保留膀胱功能。膀胱内辅助治疗主要包括卡介苗（牛结合分支杆菌的减毒活疫苗）和丝裂霉素C、表柔比星、吉西他滨等化疗药物。

《系统回顾：膀胱治疗非肌肉浸润性膀胱癌的疗效》European Urology，2020年9月 (2)

研究的目的是评价在卡介苗治疗后，保留膀胱功能的患者的疾病完全缓解率和无复发率。研究系统地回顾了42项研究，包括24种治疗方案、2254名患者。

包含原位癌在内的肿瘤治疗中位完全缓解率，6个月时为26%，12个月时为17%，24个月时为8%。相比，乳头状癌的平均无进展率，6个月时为67%，12个月时为44%，24个月时为10%。特别是在卡介苗无效的、接受草分枝杆菌细胞壁-核酸复合物的患者中，6个月和12个月的完全缓解率分别为45%和27%；6、12、24个月中位不带病生存率分别为43%、35%和18%。总的中位无进展率为91%，原位癌的研究中为95%，乳头状癌的研究中为89%。膀胱内给药的不良反应少，且轻微。

结论：卡介苗治疗后的、保留膀胱疗法，在非肌肉浸润性膀胱癌患者中取得了适度的疗效。

《NIMBUS研究：卡介苗标准剂量和数量灌注治疗重度非肌肉浸润性膀胱癌的3期临床研究》European Urology，2020年11月 (3)

膀胱内灌注卡介苗治疗是一种被广泛接受的预防非肌肉浸润性膀胱癌复发的策略，但是具有显著的毒性。研究的目的是评估了降低标准剂量卡介苗灌注的次数是否可以达到同样的疗效。研究纳入了345名非肌肉浸润性膀胱癌的患者，分别接受标准治疗（诱导6周，在第3、6和12个月时各治疗3周，共15次灌注），或低频率治疗（第1、2和6周诱导，在第3、6和12个月时各治疗2周，共9次灌注）。

中位随访12个月后，标准治疗组复发率12%，低频率治疗组复发率27%。安全性分析达到了预先定义的、无效停止标准。

结论：在预防膀胱癌复发方面，标准治疗方案更好，目前研究已经停止对参与者的招募。

《国家质量指标项目：提高非肌肉浸润性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术的质量和有效性》European Urology，2020年8月 (4)

非肌肉浸润性膀胱癌的临床预后部分取决于初始干预。为了改善和标准化癌症治疗，苏格兰实施了一项针对膀胱癌的国家质量指标项目。研究中纳入了2689例患者，标准干预包括：（1）使用膀胱图；（2）经尿道膀胱肿瘤切除术后单次膀胱内灌注丝裂霉素C一次；（3）逼尿肌活检；（4）高危膀胱癌患者中，早期行二次手术。

研究中，67%患者接受了术后一次膀胱灌注；复发率、残余癌比例和继发肿瘤的比例分别为13%、33%和2.9%。术后一次膀胱灌注复发率降低相关；逼尿肌活检则癌症残留的可能性减半。

结论：在苏格兰实施国家质量指标计划似乎有助于向患者提供高质量的经尿道膀胱肿瘤切除术，且降低了术后的复发率、肿瘤分期更准确。

《DaBlaCa-13研究：短期强化化疗与标准辅助膀胱内灌注治疗非肌肉浸润性膀胱癌》European Urology，2020年8月 (5)

膀胱灌注治疗非肌肉浸润性膀胱癌可减少复发。术前灌注化疗副作用更少，甚至一些患者在治疗后都无需接受肿瘤切除术了。研究旨在比较术前丝裂霉素C短期强化化疗治疗复发性非肌肉浸润性膀胱癌的效果。研究纳入120例患者，短期强化化疗组，膀胱灌注化疗每周3次，共2周；对照组先行经尿道膀胱肿瘤切除术，术后6周每周进行一次膀胱灌注辅助治疗。

在短期强化化疗组中，有33名参与者（57%）出现了肿瘤完全缓解，且不良事件少。

结论：术前短期强化化疗使一半以上的患者避免肿瘤切除术，但长期疗效仍需随访观察。

肌肉浸润性膀胱癌的治疗

对于肌肉浸润性膀胱癌，需行根治性膀胱切除术+尿流改道术，以及辅助化疗、免疫治疗。化疗方案中的MVAC方案（甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂）被认为是一线化疗方案，临床实践中多在这个方案上增减。目前已有几个免疫检查点抑制剂被获批用于膀胱尿路上皮癌的治疗：阿替利珠单抗（atezolizumab），帕博利珠单抗（pembrolizumab），纳武利尤单抗（nivolumab），阿伟鲁单抗（avelumab），德瓦鲁单抗（durvalumab）。

《回顾性综述：FGFR3的水平变化与膀胱癌对铂化疗的敏感性有关》European Urology，2020年8月(6)

大约15%的膀胱癌存在成纤维细胞生长因子受体3 （FGFR3）基因突变。研究人员回顾性的比较和综述三个队列的患者：（1）新辅助化疗治疗肌肉侵袭性膀胱癌患者的数据；（2）一线铂类化疗治疗转移性尿路上皮癌患者的数据；（3）来自癌症基因组图谱中的肌肉侵袭性膀胱癌患者的数据。队列一：72例新辅助化疗的肌肉侵袭性膀胱炎癌患者中有13%具有FGFR3突变，均没有达到病理完全缓解，且无复发生存期短。队列三：来自癌症基因组图谱中的肌肉侵袭性膀胱癌的患者，接受辅助化疗、且伴有FGFR3突变的无复发生存期也更短。相反，在未接受化疗的患者中，FGFR3突变与无复发生存期更长、总生存率更高。队列二：转移性尿路上皮癌的患者中，FGFR3突变虽然药物反应低，但不影响无进展生存率和总生存率。

结论：肌肉浸润性膀胱癌中，FGFR3突变可能与围手术期铂类药物化疗反应差、易复发有关。

《IMvigor130研究：化疗联合阿替利珠单抗治疗转移性尿路上皮癌的3期临床研究》Lancet，2020年5月 (7)

这个多中心、3期、随机研究的目的是，比较阿替利珠单抗与安慰剂加铂类化疗在一线转移性尿路上皮癌的疗效。研究纳入未经治疗的、≥18岁的、局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌患者共1213人。随机接受阿替利珠单抗+铂类化疗，或阿替利珠单抗单药治疗，或安慰剂+铂类化疗，随访11.8个月。

中位无进展生存期，在阿替利珠单抗联合化疗组为8·2个月，在安慰剂联合化疗组为6.3个月（p = 0·007）。中位生存期，在阿替利珠单抗联合化疗组为16·0个月，安慰剂联合化疗组为13·4个月（p = 0·027）。阿替利珠单抗单药治疗组中位总生存期为15·7个月，与安慰剂联合化疗组无差异。

结论：阿替利珠单抗联合铂类化疗延长了转移性尿路上皮癌患者的无进展生存，研究支持使用阿替利珠单抗联合铂类化疗作为转移性尿路上皮癌的潜在的、一线治疗选择。

《JAVELIN Bladder200研究：PD-L1单抗阿伟鲁单抗维持治疗局部晚期、或转移性尿路上皮癌》New England Journal of Medicine，2020年9月 (8)

这项3期临床试验中，研究人员纳入无法手术的局部晚期、或转移性尿路上皮癌患者共700人，在接受一线化疗后，随机给予阿伟鲁单抗维持治疗、或仅给予支持治疗。

阿伟鲁单抗维持治疗能显著延长了患者的总生存期。阿伟鲁单抗组和对照组的，1年总生存率分别为71.3%和58.4%，中位总生存期分别为21.4个月和14.3个月（死亡风险比 0.69，P = 0.001）。阿伟鲁单抗也显著延长了PD-L1阳性的患者的总生存率，两组分别为79.1%和60.4%（风险比 0.56，P < 0.001）。在总体人群中，阿伟鲁单抗组的中位无进展生存期为3.7个月，对照组为2.0个月（疾病进展或死亡的风险比为0.62）；在PD-L1阳性的人群中，阿伟鲁单抗组的中位无进展生存期为5.7个月，对照组为2.1个月（风险比 0.56）。

结论：一线化疗+阿伟鲁单抗维持治疗，能进一步延长了患者的总生存期。

《随机对照研究：卡博替尼和纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗转移性尿路上皮癌的1期临床研究》Journal of Clinical Oncology，2020年10月 (9)

卡博替尼（cabozantinib）是一种酪氨酸激酶受体抑制剂 ，纳武利尤单抗（nivolumab）是一种PD-1单抗，伊匹木单抗（ipilimumab）是一种CTLA-4单抗。研究的目的是评估了卡博替尼联合纳武利尤单抗的CaboNivo方案，以及CaboNivo联合伊匹木单抗的CaboNivoIpi方案在转移性尿路上皮癌和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤患者中的安全性和有效性，共入组54人。

平均随访时间为44.6个月，转移性尿路上皮癌的客观缓解率为38.5%，平均缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期达12.8个月，中位总生存期为25.4个月。CaboNivo和CaboNivoIpi治疗组中，严重不良事件发生率分别为75%和87%，主要包括疲劳、腹泻、高血压、肝炎、结肠炎。II期临床研究推荐剂量为卡博替尼40 mg/d、纳武利尤单抗3 mg/kg，伊匹木单抗1 mg/kg。

结论：CaboNivo方案（卡博替尼+纳武利尤单抗）和CaboNivoIpi（卡博替尼+纳武利尤单抗+伊匹木单抗）方案均显示了良好的耐受性和持久的疗效，多项II期和III期临床研究正在进行中。

《随机对照临床研究：新辅助PD-L1加CTLA-4阻滞治疗顺铂化疗无法耐受的、可手术切除的、高危、尿路上皮癌的1期临床研究》Nature Medicine，2020年10月 (10)

这是首个抗PD-L1单抗（德瓦鲁单抗，durvalumab）联合抗CTLA-4单抗（曲美木单抗，tremelimumab）。研究纳入在顺铂化疗无法耐受的、具有高危特征的、尿路上皮癌患者共28人（高危特征为肿块大、组织学变异、淋巴血管侵犯、肾盂积水和/或高度上尿路疾病）。

在完成手术的患者中，病理完全缓解为37.5%，58%的患者达到无残余侵袭性占位。21%的患者出现免疫相关不良事件，包括无症状实验室异常、肝炎和结肠炎

结论：研究提供了抗PD-L1单抗联合抗CTLA-4单抗新辅助治疗的初步安全性、有效性和生物标志物数据，这对于局限性尿路上皮癌患者，特别是具有高危特征且目前没有建立标准护理新辅助治疗的顺铂不合格患者，值得进一步发展。

《NABUCCO研究：术前CTLA-4联合PD-1抑制剂治疗局部晚期尿路上皮癌的1期临床研究》Nature Medicine，2020年10月 (11)

伊匹木单抗（ipilimumab）是一种CTLA-4单抗，纳武利尤单抗（nivolumab）是一种PD-1单抗，在NABUCCO研究中，纳入了24名III期、尿路上皮癌患者，术前接受两次伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗后，然后在12周内接受手术切除。

研究中46%的患者达到病理学完全缓解，58%达到无残余侵袭性占位。与单独使用PD-1/PD-L1抑制剂的研究相比，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的疗效与基线时CD8+ T细胞活性无关。3-4级免疫相关不良事件发生率分别为55%和41%。

结论：在局部晚期尿路上皮癌患者中，CTLA-4联合PD-1阻断可能提供一个有效的术前治疗策略，而不用考虑先前的CD8+ T细胞的活性。

纳米颗粒作为抗纤维化基因载体治疗CKD

《基础研究：多功能天然高分子纳米颗粒作为抗纤维化基因载体用于治疗慢性肾脏病》J American Society of Nephrology，2020年8月 (12)

预防或逆转促纤维化的细胞的基因表型是治疗慢性肾脏病的一个方向，来自南开大学的研究人员开发了一种纳米颗粒，作为抗纤维化的基因的载体，为损伤组织和常驻细胞提供抗纤维化治疗，以限制促纤维化表型的表现。

研究人员将表达骨形态发生蛋白7（BMP7）或肝细胞生长因子（HGF）-NK1（HGF/NK1）的质粒DNA包裹在有一层透明质酸壳的聚糖纳米颗粒内，安全地将含有质粒DNA的多功能纳米粒导入肾脏，用于抗纤维化因子的局部和持续表达。在小鼠模型中，静脉注射后，这些纳米颗粒约有10-45%的基因被肾脏摄取，减轻了纤维化的发展，并挽救了肾功能。BMP7基因逆转了纤维化进展、促进肾小管再生；HGF/NK1基因减少胶原纤维沉积。

结论：纳米颗粒作为BMP7基因和HGF-NK1基因的载体，提供了今后靶向基因治疗慢性肾脏病的基础。

参考文献

1.Loriot Y, Necchi A, Park SH, Garcia-Donas J, Huddart R, Burgess E, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019;381(4):338-48.

2.Li R, Sundi D, Zhang J, Kim Y, Sylvester RJ, Spiess PE, et al. Systematic Review of the Therapeutic Efficacy of Bladder-preserving Treatments for Non-muscle-invasive Bladder Cancer Following Intravesical Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol. 2020;78(3):387-99.

3.Grimm MO, van der Heijden AG, Colombel M, Muilwijk T, Martinez-Pineiro L, Babjuk MM, et al. Treatment of High-grade Non-muscle-invasive Bladder Carcinoma by Standard Number and Dose of BCG Instillations Versus Reduced Number and Standard Dose of BCG Instillations: Results of the European Association of Urology Research Foundation Randomised Phase III Clinical Trial "NIMBUS". Eur Urol. 2020;78(5):690-8.

4.Mariappan P, Johnston A, Padovani L, Clark E, Trail M, Hamid S, et al. Enhanced Quality and Effectiveness of Transurethral Resection of Bladder Tumour in Non-muscle-invasive Bladder Cancer: A Multicentre Real-world Experience from Scotland's Quality Performance Indicators Programme. Eur Urol. 2020.

5.Lindgren MS, Bue P, Azawi N, Blichert-Refsgaard L, Sundelin MO, Dyrskjøt L, et al. The DaBlaCa-13 Study: Short-term, Intensive Chemoresection Versus Standard Adjuvant Intravesical Instillations in Non-muscle-invasive Bladder Cancer-A Randomised Controlled Trial. Eur Urol. 2020.

6.Teo MY, Mota JM, Whiting KA, Li HA, Funt SA, Lee CH, et al. Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Alteration Status is Associated with Differential Sensitivity to Platinum-based Chemotherapy in Locally Advanced and Metastatic Urothelial Carcinoma. Eur Urol. 2020.

7.Galsky MD, Arija JÁ A, Bamias A, Davis ID, De Santis M, Kikuchi E, et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10236):1547-57.

8.Powles T, Park SH, Voog E, Caserta C, Valderrama BP, Gurney H, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-30.

9.Apolo AB, Nadal R, Girardi DM, Niglio SA, Ley L, Cordes LM, et al. Phase I Study of Cabozantinib and Nivolumab Alone or With Ipilimumab for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma and Other Genitourinary Tumors. J Clin Oncol. 2020;38(31):3672-84.

10.Gao J, Navai N, Alhalabi O, Siefker-Radtke A, Campbell MT, Tidwell RS, et al. Neoadjuvant PD-L1 plus CTLA-4 blockade in patients with cisplatin-ineligible operable high-risk urothelial carcinoma. Nat Med. 2020.

11.van Dijk N, Gil-Jimenez A, Silina K, Hendricksen K, Smit LA, de Feijter JM, et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med. 2020.

12.Midgley AC, Wei Y, Zhu D, Gao F, Yan H, Khalique A, et al. Multifunctional Natural Polymer Nanoparticles as Antifibrotic Gene Carriers for CKD Therapy. J Am Soc Nephrol. 2020.