FDA 批准IL-23单克隆抗体用于治疗银屑病关节炎

Rheumatology 幼年特发性关节炎患者的妊娠结局

Ann Rheumat Dis间充质干细胞移植联合干扰素治疗RA

古赛库单抗（Guselkumab）

古赛库单抗（Guselkumab）是IL-23单克隆抗体，2017年被FDA批准用于治疗银屑病；2020年7月，FDA批准古赛库单抗用于治疗银屑病关节炎。

《DISCOVER-1研究：古赛库单抗治疗肿瘤坏死因子α抑制剂效果不佳的、活动性银屑病关节炎的3期临床研究》Lancet，2020年4月 (1)

 这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验中，纳入肿瘤坏死因子(TNF)α抑制剂的反应不佳的、活动性银屑病性关节炎的患者共381人，随机分入古赛库单抗q4w组、古赛库单抗q8w组或安慰剂组，共24周。

古赛库单抗q4w组和q8w组的患者，相比安慰剂，24周时达到30%缓解的几率更高（59%、66% vs 22%，p均<0·00001)。三组中的不良反应发生率相似。严重不良事件发生率，古赛库单抗q4w组为0，古赛库单抗q8w组为3%，安慰剂组为4%。安慰剂组中1人死于心力衰竭，2人出现严重感染

结论：古赛库单抗是一种有效的、治疗TNFα抑制剂效果不佳的活动性银屑病关节炎的方案。

《DISCOVER-2研究：古赛库单抗治疗未接受过生物制剂治疗的、活动性银屑病关节炎的3期临床研究》Lancet，2020年4月 (2)

这项3期、双盲、安慰剂对照研究中，纳入了患有活动性银屑病关节炎的、尚未接受过生物制剂治疗的患者共741人，随机分入古赛库单抗q4w组、古赛库单抗q8w组或安慰剂组，共24周。

古赛库单抗q4w组和q8w组的患者，相比安慰剂，24周时达到20%缓解的几率更高（64%、64% vs 33%，p均<0·0001)。三组中的不良反应发生率相似。

结论：支持使用选择性抑制IL-23的古赛库单抗来治疗银屑病关节炎。

全身型幼年特发性关节炎

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA），旧称Still病，发病年龄>16岁时称为“成人Still病”。主要临床表现为：98%的患者出现发热，88%的患者有关节炎，81%的患者有皮疹，31%的患者存在淋巴结肿大。典型的发热为每日间歇性高热≥38.5°C，自发恢复至正常。巨噬细胞活化综合征（MAS）是sJIA的严重并发症，可以在起病后数日至数周发生，危及生命。患者表现为持续发热、不典型皮疹、凝血病、三系降低、肝炎以及严重的高铁蛋白血症。目前尚无针对sJIA的特异性检查，血清学检查中，抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）几乎都为阴性。

《IL-18作为连接系统性幼年特发性关节炎和巨噬细胞激活综合征的生物标志物》Rheumatology，2020年2月 (3)

研究的目的是检测IL-18水平与幼年特发性关节炎疾病活动性、巨噬细胞激活综合征（MAS）病史以及其他疾病生物标记物S100蛋白和CXCL9的关系。

幼年特发性关节炎患者血IL-18水平持续升高，尤其在疾病活动期显著升高、有MAS的患儿也显著升高。总IL-18水平对MAS的预测效果较好。我们观察到IL-18与其他生物标记物，如CXCL9、S100A8/A9、S100A12和铁蛋白之间存在中度相关；疾病处于活动期时，总体上相关性更强。

结论：大部分sJIA患者中IL-18总水平升高，IL-18的变化可能反映疾病活动的增加或MAS的发展。

《腺苷脱氨酶2作为系统性幼年特发性关节炎巨噬细胞激活综合征的生物标志物》Annals of Rheumatic Diseases，2020年2月 (4)

研究旨在评估腺苷脱氨酶2 （ADA2），一种主要由单核细胞和巨噬细胞释放的未知功能的蛋白，作为巨噬细胞激活综合征（MAS）的一个新的生物标志物。研究收集了324名健康儿童和成人的外周血，与173名患有幼年特发性关节炎（JIA）、川崎病、系统性红斑狼疮和皮肌炎。

ADA2升高超过正常上限的儿童主要局限于伴有MAS的系统型JIA中。而且ADA2活性与MAS其他的生物标记物（包括铁蛋白、IL-18和CXCL9）均密切相关，但与炎症标志物C反应蛋白和血沉的相关性极小。连续测量ADA2发现它与MAS的疾病活动平行。

结论：研究确认了血浆ADA2活性作为MAS的生物标志物的效用。

《队列研究：幼年特发性关节炎的长期结果和病程》Rheumatology，2020年8月 (5)

研究的目的是评价生物制剂时代的幼年特发性关节炎患儿的长期预后。研究纳入2005-2010年之间确诊的247例幼年特发性关节炎的患者，在最后一次随访时，平均年龄16.9岁。

研究中，47%处于药物缓解期，27%患有活动性疾病；51%的患者正在服药治疗（22%在服用生物制剂）。全身性幼年特发性关节炎患者药物缓解率最高（70%），类风湿因子阳性的患者缓解率最低（18%）（P <0.05）。18%的患者在影像学上出现关节永久性损伤；0.8%的患者需要进行关节置换术。

结论：相对于历史病例相比，现在幼年特发性关节炎患者永久性损伤减少；但是，在生物治疗时代，1/4的患者成年后仍有疾病活动，1/2的患者仍在接受治疗。

《队列研究：改变病情的抗风湿药物对幼年特发性关节炎患者的妊娠结局的影响》Rheumatology，2020年3月 (6)

研究的目的是探讨改变病情的抗风湿药物（DMARD，如甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂、IL17抑制剂等）对幼年特发性关节炎患者的妊娠过程及结局的影响。研究样本包括152例妊娠，多数患者出现多关节起病（61%）。首次妊娠平均年龄24.1岁，平均病程13.8年，平均使用改变病情的抗风湿药物达9.5年，90%的患者接受过生物制剂，半数的妊娠发生在此类药物暴露过程中，主要是TNF-α抑制剂依那西普。

研究过程中自然流产率（13.1%）和先天性畸形率（3.6%），与预期背景率相比风险并没有增加。然而，早产率（12.3%）和剖腹产率（37.7%）略高于普通人。女性患者在妊娠期疾病活动度保持相对稳定，平均cJADAS-10评分在每个妊娠期分别为5.3、7.1和5.6。

结论：年轻的患者经常在接受改变病情的抗风湿药物治疗的情况下怀孕或成为孩子的父亲，并不增加流产和畸型的风险。

全身性幼年特发性关节炎生物制剂使用

轻中度急性sJIA初始治疗采用NSAID单药治疗。NSAID无效或中重度sJIA，建议加用抑制IL-1或IL-6的生物制剂，如阿那白滞素、卡那单抗或托珠单抗等，或者肿瘤坏死因子抑制剂，如依那西普、阿达木单抗等；也可以加用糖皮质激素和甲氨蝶呤。

《真实世界的研究：托珠单抗在幼年特发性关节炎患者中的有效性和安全性》Rheumatology，2020年8月 (7)

研究的目的是评价托珠单抗在多关节受累的幼年特发性关节炎中的使用模式、疗效和安全性。研究采用病例记录表和电子数据库对56例连续性、多关节的、幼年特发性关节炎患者进行观察研究。

托珠单抗作为三线治疗，启用时疾病持续时间平均5.2年。12个月生存率为82%，24个月生存率为64%。停药原因有一半因为疗效不佳。疾病低活动度的比例，12个月时为58%，24个月时达84%。疾病不活动的比例，12个月时19%，24个月时44%。

结论：大部分耐药患者在托珠单抗治疗12个月后达到疾病低活动度，并在24个月内持续上升。

《幼年特发性关节炎患者的生物制剂转换频率和转换结果》Lancet Rheumatology，2020年4月 (8)

幼年特发性关节炎的治疗中，当第一个生物制剂效果不好时，应如何选择药物尚不清楚。研究的目的是对使用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）效果不好后，换药模式进行量化和特征分析，比较选用另一种TNFi或选用非TNFi的有效性。研究纳入了1152例患者，91%的患者使用的第一个生物制剂是TNFi，中位随访2·2年。

随访期间，23%的患者换用第二种生物制剂，5%的患者换用第三种生物制剂，1%的患者换用第四种生物制剂。在多关节型JIA患者中，81%的患者在首次TNFi失败后，选择了另一种TNFi，19%选择了非TNFi。这两种选择相比，病情缓解率和最小的疾病活动比例没有统计学差异。

结论：对于许多患儿，第一种或第二种生物制剂疗效都不好，在换药过程中，没有证据表明选用非TNFi会优于TNFi。

《荟萃分析：幼年特发性关节炎中生物制剂的利弊平衡》Rheumatology，2020年9月(9)

研究的目的评价生物制剂在幼年特发性关节炎（JIA）患者中的净获益。荟萃分析纳入了19个试验，约1400例患者。

在JIA的平行随机对照研究和停药随机对照试验中，各种药物的净获益分别为2.4%（TNFα单抗阿达木单抗）、17.6%（TNFα受体融合蛋白依那西普）和2.4%（TNFα受体融合蛋白依那西普）、36.7%（CTLA4-Ig T细胞共刺激阿巴他普）。在系统性JIA中，在平行随机对照研究和停药随机对照试验中，净获益分别为22.8%（IL-1β抑制剂列洛西普）、70.3%（IL-1β单抗卡那单抗）和32.3%（IL-1β单抗卡那单抗）至58.2%（IL-6单抗托珠单抗）。

结论：系统型JIA组患者治疗使用生物制剂，治疗成功且无严重不良事件的患者更多。

全身性幼年特发性关节炎相关肺病

幼年特发性关节炎肺部并发症，包括间质性肺疾病、肺高压、类脂性肺炎和肺泡蛋白沉积症，预后极差，且死亡率高。通常此类患者有难以控制的全身疾病，许多都有急慢性巨噬细胞活化综合征（MAS）的特征。

《全身性幼年特发性关节炎相关肺病：特征和危险因素》Arthritis & Rheumatology，2020年8月 (10)

本研究的目的是描述这种与幼年特发性关节炎相关的肺部疾病的临床特征、危险因素、组织病理学和免疫学特征。

研究共收集了18例确诊的患者，影像学表现包括弥漫性磨玻璃样改变、胸膜下网状、小叶间隔增厚和淋巴结肿大。病理特征表现包括广泛的斑片状淋巴浆细胞浸润，肺泡蛋白沉积症和内源性脂样肺炎的混合。与没有肺部疾病的患者相比，有肺部受累的患者诊断时更年轻（风险比6.5），既往巨噬细胞活化综合征（MAS）的可能性更大（风险比14.5），使用生物制剂的不良反应的率更高（风险比13.6），血清IL-18水平更高（平均27612 pg/ml比5413 pg/ml）。但是与肺泡蛋白沉寂症患者相比，他们缺乏粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子通路功能障碍的遗传学、血清学或功能学证据；而且，他们的支气管肺泡灌洗液蛋白含量少、含脂巨噬细胞少、IL‐18升高、干扰素诱导的趋化因子CXCL9和CXCL10升高。肺组织活检中，存在IL-2和T细胞活化网络，但是缺乏特异性病理学特征，这可能是因为信号通路活化先于病理学改变出现。

结论：幼年特发性关节炎患儿中的肺疾病越来越多被发现，尤其发生过巨噬细胞活化综合征的儿童。这类疾病具有明显的临床和免疫学特征，但尚未被定义。

《回顾性研究：急性高病死率的幼年特发性关节炎相关肺病》Annals of Rheumatic Diseases，2019年9月 (11)

来自斯坦福大学医学院的研究人员，在这项多中心、回顾性研究中，对幼年特发性关节炎相关肺病的61例患者进行了分析。

研究发现此类肺病具有明显的临床特征。75%的患儿曾使用过IL-1和IL-6抑制剂，包括急性红肿性杵状指和对IL-6抑制剂托珠单抗高频率的过敏反应。血清铁蛋白升高和/或显著的淋巴组织病变。最常见的胸部CT表现为间隔增厚，并累及多个肺叶的周边，伴有或不伴有磨玻璃样改变。肺活检标本，36例患者中23例的主要病理是肺泡蛋白沉积症和/或内源性脂肪样肺炎(PAP/ELP)，不典型特征包括局部累及和伴随的血管改变。某些病例出现明显严重的迟发性药物过敏。5年生存率为42%。21三体和年幼起病增加肺病发生的风险。20个患儿的全外显子组测序没有发现新的单基因缺陷、或可能的致病肺泡蛋白沉积症相关突变、或巨噬细胞激活综合征相关突变。

结论：幼年特发性关节炎相关肺病是一种罕见的、危及生命的肺病。病理学表现为肺泡蛋白沉积症和/或内源性脂肪样肺炎，提示巨噬细胞功能障碍。一小部分患者IL-1或IL-6抑制剂暴露可能促进肺病，而与关节炎的严重程度无关。

干细胞治疗类风湿性关节炎

《基础研究：人脐带间充质干细胞移植联合干扰素二联治疗可协同改善类风湿关节炎患者的1/2期临床研究》Annals of the Rheumatic Diseases，2020年10月(12)

研究的目的阐明循环干扰素-脂质体（IFN-脂质体）的关键作用，提高间充质干细胞（MSCT）移植治疗类风湿性关节炎的临床疗效。

来自重庆的研究人员首先在胶原诱导关节炎(CIA)的小鼠模型中评估野生型、或IFN-γ受体敲除的MSCT治疗小鼠关节炎的疗效。第二部分是临床研究，纳入63例对常规临床治疗反应不良的RA患者中进行1/2期随机对照研究，随机分为MSCT单药治疗组和MSCT联合重组人IFN-γ治疗组，随访1年。

在胶原诱导关节炎(CIA)的小鼠模型中，野生型MSCT明显改善了CIA的临床严重程度，而IFN-γ受体敲除的MSCT加重了滑膜炎、关节和软骨损伤。在临床研究中，在MSCT组和MSCT联合IFN组中，3个月后达到ACR20缓解率的患者比例两组分别达到53.3%和93.3%（p < 0.05）。在1年的随访中，两个治疗组均未遇到新的或意外的安全问题。

结论：本研究结果显示IFNγ是决定MSCT治疗RA疗效的关键因素，MSC联合IFN-γ的治疗策略可以显著提高基于MSC治疗RA患者的临床疗效。

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