FDA 连续批准2个IL-17A单抗治疗中轴型脊柱关节炎

Annals of Rheumatic Diseases 发表2篇真实世界的研究讨论TNF抑制剂在中轴型脊柱关节炎治疗中的疗效

Science Advance 纳米颗粒包裹环孢素靶向治疗狼疮肾炎

依奇珠单抗

中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，SpA）是慢性炎症性疾病，主要表现为背痛和进展性脊柱僵直。分成两种类型：影像学可见骶髂关节炎改变的称为强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）；没有骶髂关节炎改变的称为影像学阴性的中轴型脊柱关节炎（nonradiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）。常用的治疗药物包括非甾体类抗炎药和TNF-α抑制剂。

依奇珠单抗（ixekizumab）是抗IL-17A的单克隆抗体，2016年被批准用于治疗银屑病和银屑病性关节炎；2020年6月适应症被扩展放射学阴性的中轴型脊椎关节炎、和强直性脊柱炎。

《COAST-X研究：依奇珠单抗用于放射学阴性的中轴型脊椎关节炎的3期临床研究》Lancet，2020年1月 (1)

COAST-X是一项52周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。共303名、活动性的、放射学阴性的中轴型脊椎关节炎的、对非甾体抗炎药效果不好的患者，被随机分配依奇珠单抗80mg q4w组，依奇珠单抗80mg q2w组或安慰剂组。第16周后，可根据情况开放标签。研究的主要终点设定为中轴型脊椎关节炎评估国际标准改善≥40%（ASAS40）。

16周时，q4w组中35%的患者和q2w组中40%的患者病情缓解，安慰剂组仅19%。52周时，q4w组中30%的患者和q2w组中31%的患者病情缓解，安慰剂组仅13%。依奇珠单抗最常见的不良事件是鼻咽炎和注射部位反应，而且有1例出现严重感染。总的来说，三组的严重不良事件发生率都很低，没有肿瘤或死亡。

结论：在治疗放射学阴性的中轴型脊椎关节炎方面，依奇珠单抗疗效优于安慰剂。

《COAST-V和COAST-W研究：依奇珠单抗在治疗活动性强制性脊柱炎的有效性和安全性的3期临床研究》Annals of Rheumatology，2020年2月 (2)

在2项3期临床研究中，旨在研究连续52周使用依奇珠单抗治疗活动性强制性脊柱炎的疗效和安全性，纳入研究的患者有的从未使用过生物抗风湿药（COAST-V），有的正在使用TNF抑制剂（COAST-W）。研究将患者随机分入依奇珠单抗q4w组，依奇珠单抗q2w组、安慰剂组或阿达木单抗组。在第16周时，安慰剂组和阿达木单抗组随机加用依奇珠单抗q2w或依奇珠单抗q4w，直至第52周。研究的主要终点设定为中轴型脊椎关节炎评估国际标准改善≥40%（ASAS40）。

COAST-V研究中，在第16周和第52周达到ASAS40的比例分别为48%和53% （依奇珠单抗q4w），52%和51%（依奇珠单抗q2w），36%和51%（依奇珠单抗+阿达木单抗），19%和47%（依奇珠单抗+安慰剂）。COAST-W研究中，16周和52周达到ASAS40的比例分别为25%和34%（依奇珠单抗q4w），31%和31%（依奇珠单抗q2w），14%和39%（依奇珠单抗+安慰剂）。依奇珠单抗两种给药方案持续改善疾病活动度、患者身体功能、炎症的客观指标、生活质量、健康状况和整体功能达52周。依奇珠单抗52周安全性与16周的安全性一致。

结论：对于未使用过生物制剂和曾经使用过TNF抑制剂的患者，依奇珠单抗的疗效从16周持续至52周。最初接受阿达木单抗治疗的患者换到依奇珠单抗后，有进一步改善。

苏金单抗

苏金单抗（secukinumab）是人源抗IL-17A的单克隆抗体。2015年被批准用于治疗银屑病和银屑病性关节炎；2020年6月适应症被扩展放射学阴性的中轴型脊椎关节炎。

《苏金单抗治疗影像学阴性的中轴型脊椎关节炎的3期研究》Arthritis and Rheumatology，2020年8月 (3)

研究旨在评估苏金单抗在治疗活动性、影像学阴性的中轴型脊椎关节炎的患者中的疗效。共555例患者，分别苏金单抗150mg负荷组，苏金单抗150mg无负荷组或安慰剂，前4周q1w负荷剂量给药，4周后q4w给药。20周后，允许切换到开放标签。研究的主要终点设定为国际中轴型脊椎关节炎评估国际标准改善≥40%（ASAS40）。

16周时苏金单抗负荷组41.5%的患者，52周时非负荷组39.8%的患者出现病情缓解，安慰剂组仅为29.2%（P < 0.05)。没有新的安全发现报告。

结论：苏金单抗治疗影像学阴性的中轴型脊椎关节炎优于安慰剂，疗效持续52周。

中轴型脊柱关节炎

中轴型脊柱关节炎的背痛的特点有：40岁以前出现背部不适、起病隐匿、随运动而改善、休息时无缓解、夜间痛。患者还可以伴有以下症状：交替性臀区疼痛、附着点炎导致的足跟痛、指炎、下肢非对称性关节炎、前葡萄膜炎（虹膜炎）、克罗恩病或溃疡性结肠炎、银屑病、疼痛对NSAID类药物反应良好、脊柱关节炎家族史。实验室检查包括HLA-B27阳性，和影像学骶髂关节炎。对于慢性背痛发病时<45岁的、HLA-B27阳性的、存在炎症性背痛或影像学骶髂关节炎的患者，强烈考虑中轴型脊柱关节炎。

《前瞻性研究：产后妇女的脊椎关节炎样MRI病变》Annals of Rheumatic Diseases，2020年7月 (4)

骶髂关节MRI是诊断中轴型脊椎关节炎的重要标志，这种病变也可能发生在机械应力增强的情况下。研究的目的是通过重复MRI检查，前瞻性研究来妊娠、分娩与盆腔应力之间的关系。研究共纳入35例妇女，分别在产后10天、6个月、12个月行MRI检查。

77%的受试者产后10天表现出骶髂关节骨髓水肿，其中60%达到了MRI阳性诊断标准；6个月后，46%的受试者仍表现为骶髂关节骨髓水肿，15%达到MRI阳性诊断标准；12个月后，12%的受试者MRI仍呈阳性表现。基本没有发现结构病变。有趣的是，骨髓水肿的存在不仅和生产时长有关，也和不使用硬膜外麻醉有关。

结论：分娩后发生骶髂关节骨髓水肿的发生率高得惊人，因此研究建议腰痛的产后妇女需要至少等待6个月再进行MRI检查。

《对照研究：抗CD74抗体对中轴性脊椎关节炎的诊断价值及其与疾病活性的关系》Rheumatology，2020年6月 (5)

本研究旨在评价抗CD74抗体在中轴性脊柱关节炎诊断中的作用及其与病程和疾病活动性的关系。研究选取50例脊柱关节炎、15例风湿性关节炎患者和15例健康受试者作为研究对象，平均年龄为38.22岁。

与对照组相比，脊柱关节炎患者CD74自身抗体水平明显升高。非活动期33.3%的患者CD74自身抗体呈阳性，活动期83%呈阳性，早期和晚期CD74自身抗体阳性比例较高。CD74自身抗体诊断中轴型脊柱关节炎的敏感性为80%，特异性为87%。

结论：基于抗CD74自身抗体的敏感性和特异性，这是一种很有前途的诊断工具。

中轴型脊柱关节炎的治疗

初始治疗包括戒烟、物理治疗、非甾体类抗炎药。连续使用2种不同的非甾体类抗炎药、且每种药物至少持续2-4周仍效果不佳的患者，建议改用TNF-α抑制剂（如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗）；如果有TNF-α禁忌症，建议改用IL-17单抗（如苏金单抗、依奇珠单抗）。如果患者仅表现为外周关节炎，可采用局部注射糖皮质激素，或口服甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶。

《真实世界的研究：中轴型脊柱关节炎治疗中使用TNF抑制剂能从临床试验中照搬结果吗？》Annals of Rheumatic Diseases，2020年7月 (6)

研究的目的是确定TNF抑制剂临床研究中纳入的患者，在真实世界和试验本身之间的治疗反应是否有所不同。研究采用英国风湿病生物学学会强直性脊柱炎注册招募了一组真实世界的TNF抑制剂治疗的、初发的、脊柱关节炎患者，共2420名。

34%的患者开始TNF抑制剂，他们症状持续时间较短，但疾病活动性较强。其中41%的患者符合临床研究入组标准，他们的疾病活动性更高功能更差。在临床研究中，61.7%的患者对药物有反应，但在真实世界有只有51.3%（差异10.4%，95%可信区间4.4%-16.5%）。

结论：现实世界中对TNF抑制剂有反应的患者，比试验报道的要少。

《真实世界的研究：TNF抑制剂减缓强直性脊柱炎患者的影像学进展》Annals of Rheumatic Diseases，2020年8月 (7)

由于疾病活动的多样性、复杂的药物给药和较短的随访时间，因此很难确定TNF抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎对影像学进展的影响。本研究的目的是利用18年的纵向真实数据，研究TNF抑制剂长期治疗是否能减少强直性脊柱炎患者的影像学进展。该回顾性研究纳入18年来、1280例电子病历、595例强直性脊柱关节炎患者的数据，分析了2364个“使用TNF抑制剂”和“停用TNF抑制剂”的期间的数据。在数学模型中，改良的斯托克强直性脊柱炎评分（mSASSS）的变化率随着使用TNF抑制剂而显著降低（var =−0.112，p=0.004），调整后的mSASSS在“有TNF抑制剂”和“无TNF抑制剂”的期间的年变化分别为0.848和0.960。

结论：TNF抑制剂治疗明显减缓了放射学进展。

类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、系统性、炎症性疾病，主要累及滑膜关节。类风湿关节炎通常表现为逐渐起病的多关节疾病，典型病例早期出现四肢远端指/趾关节疼痛、僵硬（晨僵）和肿胀，也可以表现为复发性风湿症、单个关节炎。1/3的患者伴有肌痛、发热、乏力、体重下降等。血清学检查中，75-80%的患者呈类风湿因子（RF）和/或抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性，25-30%的患者存在抗核抗体（ANA）阳性。

类风湿关节炎的治疗策略是在疾病早期使用改变病情的抗风湿药（DMARD）来更迅速、持久的控制炎症，缓解或降低疾病活动程度。传统的DMARD包括甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶（SSZ）。生物DMARD包括TNF-α抑制剂依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和塞托珠单抗；IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；IL-6受体抑制剂托珠单抗；T细胞共刺激阻滞剂阿巴西普；使B细胞耗竭的抗CD20单抗利妥昔单抗。

《回顾风湿性关节炎中，阿达木单抗血药浓度和抗阿达单抗抗体不能预测后续治疗对其他TNF抑制剂的治疗效果》Annals of Rheumatic Diseases，2020年7月 (8)

在阿达木单抗治疗失败后，换用一个TNF抑制剂或启用其他的改变疾病的抗风湿病药物均是可行的。研究目的是评估抗阿达木单抗抗体和阿达木单抗血药浓度是否可以预测后续治疗对TNFi的反应。研究对阿达木单抗治疗>3个月、后因无效而停用、并开始另一项抗风湿药物的患者，进行了一项回顾性队列研究。

137例患者中，抗阿达木单抗抗体的存在并不能预测换用其他TNFi的药物反应性（敏感性/特异性 18%/75%），也不能预测非TNFi药物的反应性（敏感性/特异性 33%/70%）。阿达木单抗的血药浓度不能预测换用TNFi的药物反应性（敏感性/特异性 50%/52%），也不能预测非TNFi药物反应性（敏感性/特异性 32%/69%）。

结论：对于抗阿达木单抗抗体或阿达木单抗血药浓度，作者无法找到二次使用TNFi或非TNFi药物反应的预测价值。

《BSRBR-RA研究：抗TNF的早期反应预测长期获益》Rheumatology，2020年7月 (9)

研究的目的是评估，类风湿关节炎患者在启动第一个抗TNF（TNF）的药物后，长期的疾病活动情况的轨迹。研究选取2001年至2013年首次使用抗TNF药物的类风湿关节炎患者，共14436例。

类风湿关节炎活动评分的最低点出现在用药250天内。第180天时，已经出现了4种不同的、稳定的响应轨迹。55.3%的患者属于“适度”反应型；32.4%的患者属于“显著”反应型。其余的8.7%和3.6%分别符合“最大”和“最小”反应型。在2001-2008年和2010-2013年之间，达到“最大”反应的比例显著增加(P < 0.01)。

结论：抗TNF药物使用6个月时，疾病活动的长期轨迹轮廓已经可以确定。大多数患者有持续的“适度”反应，维持中度的疾病活动；大约1/3的患者达到最大程度的缓解。

《注册研究：一线TNF抑制剂与非TNF抑制剂生物制剂和靶向合成制剂在类风湿性关节炎患者中的疗效比较》Annals of Rheumatic Diseases，2020年7月 (10)

本研究评估了TNF（TNF）抑制剂与非TNF抑制剂（生物疾病修饰抗风湿药物，bDMARDs）和靶向合成抗风湿药物（tsDMARDs）的疗效比较。

TNF抑制剂治疗组和非TNF抑制剂治疗组在疗效评估方面无统计学差异。贫血的发生率上，TNF抑制剂组略优于非TNF抑制剂组（24.01 / 100人年，p=0.03)。

结论：一线TNF抑制剂和一线非TNF抑制剂的疗效没有显著差异，支持指南中建议的“基于临床判断和考虑患者偏好的个体化治疗”。

狼疮性肾炎

《高效淋巴系统靶向纳米颗粒包裹的环孢霉素预防狼疮小鼠模型肾小球肾炎》Science Advance，2020年6月 (11)

环孢素A是一种强大的免疫抑制剂，但由于其生物利用度低需要增加剂量，但大剂量又存在肾毒性，故它无法单独用于治疗系统性红斑狼疮。

贝勒医学院的研究人员设计了一个以CD71为靶点的、生物可降解的聚酯纳米颗粒，直接向淋巴系统递送环孢素A。其中藤黄酸偶联纳米颗粒显著增加了纳米颗粒与CD3+或CD20+淋巴细胞以及肠道淋巴组织的结合率。在口服给药的小鼠模型中，经纳米颗粒包裹的环孢素A增加了4-18倍的淋巴给药量。环孢素A淋巴生物利用度的提高，与抗双链DNA抗体IgG滴度、血浆细胞因子和肾小球肾炎的缓解一致。

结论：本研究证明了纳米颗粒增强淋巴组织靶向性的潜力。

参考文献

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