FDA 首次批准治疗Grave’s眼病的新药

JAMA 连续发表3篇文章讨论连续血糖监测在1型糖尿病患者中的意义

Lancet子刊 胰岛素在中枢神经系统中能控制代谢和食物摄取

替妥木单抗（teprotumumab）

替妥木单抗（teprotumumab）是胰岛素样生长因子Ⅰ受体（IGF-ⅠR）的单克隆抗体，2019年11月，FDA批准替妥木单抗用于治疗活动性Grave’s眼病，这是第一个获批治疗此病症的药物。

《OPTIC研究：替妥木单抗治疗活动性Grave’s眼病的3期临床研究》New England Journal of Medicine，2020年1月 (1)

该研究旨在评估替妥木单抗对活动性Grave’s眼病的安全性和有效性。这项随机、双盲、安慰剂对照、3期多中心试验中，共招募83名活动性Grave’s眼病的患者，随机分为干预组（替妥木单抗 首剂为10mg/kg，之后为20 mg/kg，每3周一次）或安慰剂组，治疗共持续21周。

24周后，干预组和安慰剂组中，眼球突出减少≥2mm的比例分别为38%和10%，总体缓解率分别为78%和7%；临床活动度评分0-1分的比例分别为59%和21%；复视症状缓解的比例分别为68%和29%。影像学检查的替妥木单抗组的6例患者中，观察到眼外肌缩小、或眼眶脂肪量减少。

结论：21周的替妥木单抗治疗相比安慰剂，可以显著改善Grave’s患者突眼症状、临床活动度评分、复视。

1型糖尿病的连续血糖检测

1型糖尿病患者中，血糖控制的目标是糖化血红蛋白<7%，餐前血糖为 4.4-7.2 mmol/L，睡前和夜间血糖控制目标为 4.4-7.7 mmol/L。最佳的血糖控制有赖于频繁的血糖监测和胰岛素剂量的适当调整。对于血糖监测可以选择每日多次末梢血糖监测，也可以选用某种类型的持续血糖监测（CGM）设备。频繁监测可以改善血糖控制，减少严重低血糖发作的频率。

《随机对照研究：青少年1型糖尿病患者的连续血糖监测》JAMA，2020年6月 (2)

这项随机对照试验中，研究者在153例1型糖尿病、血糖控制不理想的青少年和青年患者，平均年龄17岁。

糖化血红蛋白基线时为8.9%，接受连续血糖检测的患者，在第26周时糖化血红蛋白降至8.5%。虽然使用连续血糖监测的患者对血糖监测的满意度较高，但截至第26周时，每周使用5天或5天以上的患者只有68%。

结论：这项随机对照试验表明，连续血糖监测与常规血糖监测相比改善了患者的血糖控制的情况。

《随机对照研究：老年1型糖尿病患者接受常规血糖监测与连续血糖监测的比较》JAMA，2020年6月 (3)

这项比较研究中纳入203例患者，中位年龄68岁，基线糖化血红蛋白7.5%-7.6%。

第26周时，连续检测组患者每日低血糖（血糖浓度＜3.9mmol/L）的中位时间从73分钟显著缩短到39分钟，而常规监测组患者无显著变化。连续检测组患者糖化血红蛋白从7.6%降低至7.2%，常规检测组从7.5%变成7.4%。常规监测组有10例患者发生了严重低血糖发作（其中5例出现惊厥发作伴意识丧失），而连续检测组为1例。

结论：接受连续血糖监测的老年1型糖尿病患者，血糖控制情况一定程度上改善，且可以避免发生低血糖发生。

《随机临床研究：连续血糖监测对老年1型糖尿病患者低血糖的影响》JAMA，2020年6月 (4)

这项多中心、随机、对照研究的目的是比较连续血糖监测和标准血糖监测，是否能有效降低老年1型糖尿病患者的血糖。研究纳入203名、平均年龄68岁、平均病程36年的、1型糖尿病患者，随机使用连续血糖监测、或标准血糖监测，随访6个月。

基线时，患者平均糖化血红蛋白7.5%，平均每天低血糖出现73分钟。6个月后，连续血糖监测组和标准血糖监测组中，平均每天低血糖的时间分别降低至39分钟和68分钟（P <0.001）。连续血糖监测组患者糖化血红蛋白显著下降（比标准血糖监测组降低0.3%，P < 0.001）。

结论：60岁以上的老年1型糖尿病患者中，连续血糖监测后，血糖控制更好，低血糖发生率显著减少。

1型糖尿病-SGLT2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）表达于肾近端小管，介导约90%的滤过葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂促进肾脏对葡萄糖的排泄，因此可降低血糖、降低血压和体重，通常不会导致低血糖。2019年欧盟批准达格列净和索格列净（SGLT1和SGLT2联合抑制剂）用于治疗BMI>27kg/m2的1型糖尿病患者，但是美国FDA尚未批准SGLT2抑制剂用于治疗1型糖尿病。

《DEPICT-1研究：达格列净对治疗控制不佳的1型糖尿病患者的3期临床研究》Diabetes Care，2018年12月 (5)

研究的目的是评估在胰岛素基础上、加用达格列净治疗1型糖尿病患者的有效性和安全性。这个双盲、随机、平行对照、多中心、研究中，纳入糖化血红蛋白在≥7.7%且≤11.0%的、1型糖尿病患者共833人，随机分入达格列净5mg组、达格列净10mg 组和安慰剂组。

患者的平均基线糖化血红蛋白为8.53%。52周时，两种剂量的达格列净与安慰剂相比均显著降低糖化血红蛋白达-0.33%和-0.36%；同时BMI显著下降达-2.95%和-4.54%。达格列净5mg组、达格列净10mg组和安慰剂组中，低血糖发生率相似，但是酮症酸中毒发生率分别为4.0%、3.4%、1.9%。

结论：达格列净作为胰岛素辅助治疗，可以改善1型糖尿病患者的血糖控制、减轻体重，但是增加酮症酸中毒的发生率。

《DEPICT-2研究：达格列净治疗控制不充分的1型糖尿病患者的3期临床研究》Diabetes Obesity & Metabolism，2020年9月 (6)

这个双盲、随机、平行对照、多中心、研究。纳入糖化血红蛋白在≥7.5%且≤10.5%的、1型糖尿病患者共813人，随机分入达格列净5mg组、达格列净10mg 组和安慰剂组。

52周后，两种剂量的达格列净与安慰剂相比均显著降低糖化血红蛋白达-0.20%和-0.25%，BMI显著下降达-4.42%和-4.68%。三组间低血糖发生率、严重低血糖发生率相似，但是酮症酸中毒发生率达格列净组更高，分别为4.1%、3.7%、0.4%。

结论：达格列净可有效降低1型糖尿病患者糖化血红蛋白和BMI，但酮症酸中毒风险增加。

《DEPICT-1和DEPCT-2研究：达格列净5mg对1型糖尿病和体重指数的益处/风险评估》Diabetes Obesity & Metabolism，2020年7月 (7)

研究的目的时综合两项研究的结果，评价达格列净在BMI≥27kg/m2的1型糖尿病人群中，治疗相关的受益/风险比。

52周后，达格列净组和安慰剂组中，糖化血红蛋白分别降低-0.26%和增加+0.08%，体重分别降低-2.74kg和增加+0.81kg。与安慰剂相比，达格列净使每日血糖达标的时间增加了2.2小时。肥胖患者使用达格列净后，糖尿病酮症酸中毒发生率较低1.7% vs 1.0%。

结论：联合应用达格列净在BMI≥27 kg/m2的1型糖尿病患者中更为有利，因为达格列净可以降低糖尿病酮症酸中毒的风险。

《DEPICT-1和DEPCT-2研究：达格列净辅助胰岛素治疗1型糖尿病52周的效果》Lancet Diabetes & Endocrinology，2020年10月 (8)

这项事后分析的目的是评价达格列净对尿白蛋白/肌酐比率（UACR）和肾小球滤过率（eGFR）的影响。

纳入251名、伴有蛋白尿、UACR≥30mg/g的患者，与安慰剂相比，达格列净两种剂量的治疗在52周内改善了UACR，平均降低了-13·3%和- 31·1%。与基线相比，eGFR无显著变化。各治疗组不良事件和严重不良事件，包括低血糖和酮症酸中毒，发生率相似。

结论：达格列净治疗可降低UACR，这可能为1型糖尿病和蛋白尿患者提供肾保护作用，但仍需进一步研究验证。

《交叉对照研究：达格列净在1型糖尿病患者胰岛素急性停用、酮症酸中毒状态下的代谢特征》Diabetes Care，2020年9月 (9)

这项双盲、安慰剂、对照交叉研究的，对12名使用胰岛素泵治疗的1型糖尿病患者进行了为期4周的胰岛素洗脱，然后受试者随机交叉接受达格列净或安慰剂治疗7天。静脉输入同位素标记的葡萄糖以测量葡萄糖，葡萄糖生成速率（Ra）, 葡萄糖消耗速率（Rd）和脂类分解作用。在同位素稳态下，停用胰岛素，如果达到以下指标10小时，则提早终止研究：血糖达到18 mmol/L，碳酸氢盐<15 mmol/L，静脉pH <7.35，或毛细血管酮体>5.0 mmol/L。

基线时，达格列净组的葡萄糖生成速率明显升高；停用胰岛素后，达格列净组终点血糖浓度显著降低，1-3小时的葡萄糖消耗速率明显升高、而β-羟基丁酸浓度也显著升高，脂肪酸浓度无差异。按BMI >27及<27 kg/m2分组后，低BMI组的达格列净治疗后基础血糖生成速率、β-羟基丁酸、甘油生成速率明显升高。

结论：停用胰岛素期间，达格列净引起的β-羟基丁酸（酮体）升高可能由于脂解作用的增加导致。然而，肾脏排泄减少、外周组织摄取β-羟基丁酸或肝内酮体生成增多，也可能是其中的原因。

《荟萃分析：1型糖尿病患者在使用胰岛素的基础上加用SGLT抑制剂和加用二甲双胍的比较》Diabetes Obesity Metabolism，2020年1月(10)

文章旨在研究1型糖尿病患者中SGLT抑制剂和二甲双胍作为胰岛素辅助药物的3期和4期随机对照试验。荟萃分析纳入9个试验，6780名参与者。

24-26周的时间里，与二甲双胍相比，达格列净（5mg）索格列净（200mg）恩格列净（10mg）均能更显著的降低糖化血红蛋白，降低程度在0.24-0.35%不等。在安全结果方面观察到的差异很少，如酮症酸中毒的风险。

结论：与二甲双胍相比，胰岛素基础上加用SGLT抑制剂可改善T1DM患者的血糖控制，同时有助于减轻体重。但这均来自于间接比较，仍需高质量的头对头研究确认这一结论。

胰岛素在中枢神经系统的作用

《胰岛素在中枢神经系统中控制代谢和食物摄取的作用》The Lancet Diabetes & Endocrinology，2020年6月 (11)

胰岛素作用于中枢神经系统以调节行为和代谢，脑内胰岛素紊乱可能影响新陈代谢与认知健康。目前人类研究的发现表明，增强大脑中中枢胰岛素作用可以调节外周代谢，增强全身胰岛素敏感性，抑制内源性葡萄糖的产生。此外，中枢胰岛素通过减少美味食物的提示、增强认知控制来抑制进食。

动物模型显示，中皮层边缘回路被胰岛素细致的调节，这一过程由多巴胺系统介导。这些调节机制在肥胖人群中受损，这可能增加他们患2型糖尿病和相关疾病的风险。

“脑胰岛素抵抗”是一个新兴的概念，建立了中枢和外周胰岛素间的双向联系，即外周胰岛素抵抗可能扰乱脑胰岛素的活性，反之亦然，从而导致恶性循环。在中枢系统，胰岛素作用在下丘脑、小脑、大脑皮层和皮层下区域，作用于广泛表达的神经元和胶质受体上，进而调节生理和行为变化。“脑胰岛素抵抗”时，胰岛素信号通路的中断，从而影响与之相关的一系列饮食行为、能量平衡和外周代谢。

许多因素都可能影响中枢胰岛素活性，如餐前或餐后状态、性别差异、肥胖或正常体重、是否患有糖尿病等。同时多巴胺能通路、前额叶皮层和海马体等调节上述过程的、特定胰岛素敏感脑区，同样在运动和认知功能中起作用，因而提示神经退行性疾病和2型糖尿病或肥胖之间存在关联。

总的来说，目前的发现强调了胰岛素在大脑中的作用及其对周围代谢和认知的影响。因此，改善中央胰岛素的作用 可以成为代谢和认知疾病高危人群的一种治疗选择。

肾上腺皮质功能不全与COVID-19

《糖皮质激素在肾上腺功能不全和COVID-19感染患者中的应用》Lancet Diabetes Endocrinology，2020年6月 (12)

在COVID-19感染者中，糖皮质激素对免疫反应既有刺激作用、又有抑制作用。在感染的最初阶段，生理浓度的糖皮质激素有助于启动免疫系统。反过来，这种反应激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，产生轻度的免疫抑制，以降低自身免疫和细胞因子毒性。在危重情况下，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可能会减弱，导致危重疾病相关的肾上腺皮质激素功能不全。

使用糖皮质激素治疗肺损伤的基本原理是它们能够减少炎症，理想情况下，还能减少纤维化。然而，由于对总体生存没有益处，因此WHO建议除非特殊情况，否则不鼓励使用糖皮质激素。

在治疗肾上腺皮质功能不全合并COVID-19患者时，有以下几个因素需要考虑：

（1）肾上腺功能不全的患者由于先天免疫能力的丧失，直观地处于感染高危状态。目前糖皮质激素的使用是经验性的，往往“越多越好”。事实上应该根据炎症损伤的程度，确定正确的剂量、给药时间和对免疫系统的预期效果是至关重要的，即不能太早，也不能太晚。

（2）氢化可的松清除率随压力而降低。症状轻微时，可以安全地用额外剂量来替代因压力而导致的皮质醇升高缺失。在重症患者中，合并肾上腺功能不全时，最合适的替代方法是先一次性给予50-100mg氢化可的松，然后持续静脉滴注200mg氢化可的松。这样的方案可以减少氢化可的松的峰值和谷值变化对免疫系统的伤害，也可以减少ICU的住院时间。

（3）水和电解质平衡也应及时纠正，因为严重的低血压是非常常见的疾病进展的因素。（4）在严重病例中观察到的弥散性血栓栓塞性疾病十分令人担忧；考虑到糖皮质激素可以导致凝血异常，应尽早使用低分子量肝素抗凝。

参考文献

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