FDA 批准血管紧张素II用于休克病人低血压的治疗

NEJM 秋水仙碱在慢性冠心病患者中的疗效

Circulation 心脏内源性干细胞和心肌细胞增殖的争论、谬误和进展

血管紧张素II（angiotensin II）

2017年12月，FDA批准合成人血管紧张素II用于治疗分布性休克患者。

《ATHOS-3研究：血管紧张素II治疗血管舒张性休克的3期临床研究》New England Journal of Medicine，2017年8月 (1)

血管舒张性休克的患者对高剂量的血管收缩剂反应差，而且会增加死亡率。此研究的目的是评价这类患者使用血管紧张素II的疗效。研究纳入需要大剂量血管收缩药物维持血压的、血管舒张性休克的患者344人（去甲肾上腺素用量>0.2μg/kg/min或等剂量的血管收缩药），随机分入血管紧张素II治疗组和安慰剂组。

用药3小时后，血压升高10mmHg或平均血压升高至75mmHg的患者，干预组达到69.9%，安慰剂组只有23.4%（P<0.001）。用药48小时后，平均心血管系统续贯器官衰竭评分（SOFA，范围0-4分，分数越高器官功能不全越严重），干预组下降了-1.75分，安慰剂组下降了-1.28分（P=0.01）。严重不良事件发生率分别为60%和67%。28天后，两组死亡率分别为46%和54%（P=0.12）。

结论：在血管舒张性休克的患者中，传统升压药物效果不好时，血管紧张素II能有效的升高血压。

《ATHOS-3研究的事后分析：血管紧张素II治疗儿茶酚胺耐药的、血管舒张性休克实验中肾素和生存率的关系》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年11月 (2)

研究的目的是评价在血管舒张性休克的患者中，肾素浓度的动态变化及其预后价值。研究入选ATHOS-3研究中的患者血清样本，测定血管紧张素II给药前和给药后3小时内，肾素、血管紧张素I和血管紧张素II的浓度。

基线血清肾素浓度172.7 pg/ml（约3xULN），76%的患者高于ULN（58.78 pg/ml）。肾素浓度与血管紧张素I/II比值呈正相关（r = 0.39，P < 0.001）。在血管紧张素II治疗开始后3小时，肾素浓度降低了54.3%，而安慰剂则降低了14.1%（P < 0.0001）。肾素浓度高的患者中，血管紧张素II显著降低28天死亡率（50.9%），安慰剂组28天死亡率达69.9%（P = 0.012）

结论：儿茶酚胺耐药的、血管舒张性休克患者中，血清肾素浓度显著升高，这可以用于确定哪一类患者使用血管紧张素II治疗后会获益。

冠心病的药物治疗

预防冠心病进展的药物主要有：抗血小板、降脂治疗、降压治疗（ACEI或ARB适用于合并肾脏病和心功能不全）、降糖治疗（其中钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂可以减少不良心血管结局）。抗心绞痛治疗常用的有3类药物：β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及硝酸酯类。虽然炎症在冠心病、高血压的发生发展中起到了一定的作用，但是抗炎治疗的效果仍存争议。

《前瞻性队列研究：IL-1β水平与心肌梗死患者过早死亡的风险》Journal of the American College of Cardiology，2020年8月 (3)

本研究评估了接受内科介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者中，IL-1的水平与与全因死亡率之间的关系，以及IL-1β和hs-CRP浓度对过早死亡风险的相互作用。共有1398名ST段抬高型心肌梗死患者被纳入研究，随访1年。

入院时测量的IL-1浓度与90天的全因死亡率相关，IL-1β升高1个SD，全因死亡风险升高47%（p < 0.002）。两者之间的关系是非线性的，高三分位组的IL-1β水平与较高的90天死亡率显著相关，风险比 2.78（p = 0.0002）； 1年时，风险比为1.93（p = 0.005），而与hs-CRP浓度无关。在考虑90天的心血管死亡率和主要心血管不良事件的发生率时，同样可以观察到显著的相关性（风险比 2.42和2.29，p = 0.002和p = 0.004）；1年时的心血管死亡率和主要心血管不良事件的发生率也与IL-1β水平显著相关（风险比为2.32和2.35，p = 0.002和p = 0.001）。

结论：急性心肌梗死患者入院时，IL-1β浓度与死亡率和心肌梗死复发风险独立相关。

《CANTOS研究：IL-1β抑制剂减少动脉粥样硬化血栓性心血管事件》Journal of the American College of Cardiology，2020年9月 (4)

本研究试图评价IL-1β抑制剂卡那单抗是否会减少严重心血管事件的总负担。研究纳入10061名患者，每3个月一次，随机给予安慰剂、或卡那单抗50 mg、150 mg或300 mg。

在平均3.7年的随访期间，共2003名参与者发生了3,417起严重心血管事件。卡那单抗可以降低了总心血管事件的发生率，其中，50 mg组发生率8.4/100人年、150 mg组发生率8.3/100人年、300 mg组发生率8.2/100人年；而安慰剂组心血管事件发生率为10.4/100人年。三个剂量的干预组与安慰剂相比，优势比分别为0.80、0.79和0.78。

结论：卡那单抗抗炎治疗显著降低了既往心肌梗死患者的心血管事件和残余风险。

《CANTOS研究：IL-1β抑制剂对血压、高血压发病率和残余风险的影响》Hypertension，2020年2月 (5)

CANTOS研究还对IL-1β抑制剂是否会降低血压，预防高血压的发生进行了分析。研究中，共有9549名参与者记录了血压，在这些人中，80%有高血压病史。在无高血压的患者中，hsCRP最低至最高三分位数的高血压发生率分别为23.4、26.6和28.1 / 100人。所有随机分配到卡那单抗组的参与者，没有出现血压显著降低（P>0.2）或高血压显著升高的情况（P>0.2）。

结论：卡那单抗虽然可降低主要心血管事件发生率，但这些获益与血压变化无关。

《COLCOT研究：小剂量秋水仙碱治疗心肌梗死的疗效和安全性》New England Journal of Medicine，2019年11月 (6)

秋水仙碱是一种口服的，有效的抗炎药物，是用于治疗痛风和心包炎。研究的目的是评价秋水仙碱抗炎治疗近期心肌梗死患者对缺血性心血管事件的影响。研究招募了急性心肌梗死30天内的患者共4745人，随机分到秋水仙碱 0.5mg qd组或安慰剂。

平均随访22.6个月后，秋水仙碱组和安慰剂组分别有5.5%和7.1%的患者出现主要终点事件（心血管原因死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或因心绞痛紧急住院导致冠状动脉血运重建）（P = 0.02）。与安慰剂相比，秋水仙碱心血管原因死亡的风险比0.84，心脏骤停风险比0.83，心肌梗死风险比为0.91；能显著降低卒中的风险达74%，同时能显著降低心绞痛住院再次血运重建的风险达50%。两组最常见的不良事件是腹泻，发生率没有差异，最严重的不良事件是肺炎，发生率分别为0.9%和0.4%（P = 0.03）。

结论：在近期心肌梗死患者中，每天0.5 mg的秋水仙碱比安慰剂显著降低缺血性心血管事件的风险。

《COLCOT研究：秋水仙碱治疗起始时间与心肌梗死后心血管预后的关系》European Heart Journal，2020年8月 (7)

这项COLCOT研究的分析，纳入了4661例患者，按照启动秋水仙碱治疗距离急性心肌梗死的时间可分为三个亚组，<3天组、4-7天组和>8天组。

平均随访22.7个月后，<3天组中，秋水仙碱治疗可以显著降低主要终点事件（心血管原因死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或因心绞痛紧急住院导致冠状动脉血运重建）的发生风险达48%，风险比0.52；但是4-7天组和>8天组没有统计学意义（风险比 0.96和0.82）。不仅如此，3天内启动秋水仙碱治疗的患者，心绞痛住院血运重建术的风险显著降低（风险比 0.35）、再次血运重建风险显著降低（风险比 0.63），而且所有的复合心血管死亡、心脏骤停、心肌梗死或卒中的风险均显著降低（风险比 0.55，P < 0.05)。

结论：心肌梗死后，患者应尽早在医院内给予秋水仙碱治疗。

《LoDoCo2研究：秋水仙碱在慢性冠心病患者中的疗效》New England Journal of Medicine，2020年8月(8)

秋水仙碱的抗炎作用可降低近期心肌梗死患者发生心血管事件的风险，但对慢性冠心病患者的证据有限。这项随机、对照、双盲试验中，招募5522名慢性冠心病患者，随机分配至秋水仙碱0.5mg qd组或安慰剂组，平均随访时间为28.6个月。

主要终点事件（心血管死亡、自发心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建）在秋水仙碱组和安慰剂组的发生率分别为6.8%和9.6%（P < 0.001)。次要终点事件（心血管死亡、自发心肌梗死、缺血性卒中）在秋水仙碱组和安慰剂组的发生率分别为4.2%和5.7%（P = 0.007）。秋水仙碱组的自发性心肌梗死或缺血驱动的冠脉血运重建的复合终点、心血管死亡或自发性心肌梗死的复合终点、缺血驱动的冠脉血运重建和自发性心肌梗死的发生率也显著降低。秋水仙碱组的非心血管疾病死亡发生率高于安慰剂组（风险比 1.51）。

结论：秋水仙碱可以显著降低慢性冠心病患者发生心血管事件的风险。

小羽点评：冠心病发病机制复杂，不仅限于胆固醇内膜浸润，也是免疫系统的全身和局部激活驱动的血管壁的慢性炎症的结果，最终导致斑块破裂或侵蚀、血栓形成、心肌梗死。在广泛使用他汀类药物后，仍有大量患者出现复发，反映了残留炎症并没有被充分控制。现在抗炎药物治疗成为热点，但是否能上升到一线治疗的地位，我们拭目以待。

心脏干细胞修复技术

《综述：心脏内源性干细胞和心肌细胞增殖的争论、谬误和进展》Circulation，2020年7月 (9)

在过去的十年里，许多类型的心脏干细胞（CSCs）从实验室到临床研究，但并有什么确切的治疗效果。有关干细胞示踪的基础研究开始质疑心脏干细胞的基础生物学和作用机制，挑战心脏干细胞的起源和存在。除了心脏干细胞在心脏再生中的潜在作用外，现有心肌细胞的增殖得到了更多的关注。中国科学院研究人员发表的这篇综述评估了过去和现在关于心脏干细胞和心肌细胞增殖的研究的方法和技术方面，也讨论了潜在局限性。作者认为未来的研究方向：

（1）由于缺乏常驻CSC存在的证据，内源性心肌细胞增殖频率又非常低，如何促进心肌细胞增殖可能是未来一个重要的研究领域；

（2）除了诱导心肌细胞增殖外，还可以考虑其他替代方法，比如通过过表达特定转录因子、或小分子诱导的方式，使成纤维细胞原位重新编程成为心肌细胞，如此使心肌细胞再生同时减少瘢痕形成；

（3）人胚胎干细胞或诱导多潜能细胞来源的心脏祖细胞和心肌细胞已成功移植到大型动物模型中，并已证实了移植细胞在宿主心肌内的存活和心脏功能的改善；

（4）即使没有直接的心肌细胞再生，促进新血管形成的方法，如通过移植能够分泌血管生长因子的间充质干细胞，或减轻心肌梗死后炎症损伤等方法，来改善心肌存活率、减少疤痕形成；

（5）双重干细胞疗法协同改善心肌损伤后心脏功能和血管新生，如人类诱导性多潜能干细胞来源的心肌细胞和间充质干细胞，或人类胚胎干细胞来源的心外膜细胞和心肌细胞；

（6）含有生长因子或多种心脏细胞类型的心外膜贴片，也被证明可以改善心肌梗死后的心脏功能和新生血管；

（7）通过RNA修饰心外膜祖细胞后产生的血管内皮生长因子A可以使血管再生增强；

最后，作者认为，由于内源性假定心脏干细胞的错误，因此，为达到心脏修复和再生的最终目标，应该将更多的精力和资源投入到更有前途的方向上是很重要的。

《综述：对胚胎干细胞在心脏修复中的作用的评价》European Heart Journal，2020年7月 (10)

尽管胚胎干细胞（ESCs）具有分化为心肌细胞的能力，胚胎干细胞或胚胎干细胞来源的细胞的移植仍面临着一些非常棘手的问题：

（1）移植物排斥反应，通过药物诱导免疫抑制本身就是一种疾病；

（2）心律失常，研究发现在灵长类动物中移植人类胚胎干细胞来源的细胞会导致危及生命的心律失常，而这种心律失常的发生与剂量无关；

（3）恶性肿瘤，在当代临床研究中，对恶性肿瘤等灾难性影响的耐受限度为零。尽管胚胎干细胞分化成肿瘤的可能性非常低，但不是完全没有可能，特别是移植细胞的数量级在十亿的时候；

（4）长期再生能力，虽然胚胎干细胞和胚胎干细胞来源的细胞被吹捧为具有长期再生能力，但干细胞示踪技术显示这些细胞在移植后迅速消失，没有长期移植或再生的证据；

（5）越来越多的证据表明胚胎干细胞的作用是通过旁分泌机制来发挥的，尚没有开展或启动胚胎干细胞来源细胞在心血管疾病中的临床对照试验；

作者最后对未来发展的方向做了预估：

（1）成年细胞已用于数千名心脏病患者，没有显著的副作用，其结果令人鼓舞，值得进行II期和III期试验。

（2）人诱导的多潜能干细胞提供类似胚胎干细胞的多能性，而不需要终身免疫抑制。

《COVID-19患者中使用秋水仙碱治疗对心脏、炎症指标及临床预后的影响》JAMA Network Open，2020年6月 (11)

研究旨在比较秋水仙碱和标准化治疗对心脏、炎症指标及临床预后的影响。在105例随机临床试验中，秋水仙碱干预组在常规治疗的基础上，首剂1.5mg，如果没有观察到胃肠道不良反应则60分钟后再给0.5mg，维持剂量为0.5mg qd（体重<60kg）或0.5mg bid（体重>60kg）直至出院或满21天。

对照组的主要临床终点、临床恶化率高于秋水仙碱组，而且对照组患者出现恶化比较快。两组高敏肌钙蛋白浓度无差异，但秋水仙碱组患者D-二聚体的增幅较小。

结论：秋水仙碱对COVID-19由一定的治疗作用。

参考文献

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