Journal Club 前沿医学报导

Journal Club 心脏科星期一 Episode1


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2020年11月2日   星期一   第1期



FDA 淀粉样变心肌病的新药上市

LANCET 肾去神经支配术治疗高血压的新研究

Science Advance 四维心脏补片治疗缺血性心肌病



他法米迪(tafamidis)


2019年5月,他法米迪(tafamidis)被FDA批准用于治疗家族性或野生型甲状腺素运载蛋白介导(ATTR型)的淀粉样变心肌病。淀粉样变心肌病是一种淀粉样原纤维在心脏细胞外区沉积导致的疾病,其中约95%是由甲状腺素运载蛋白介导的(ATTR型)、或由免疫球蛋白轻链介导的(AL型)。淀粉样变性可累及多个脏器,其中心脏受累可导致心力衰竭、心律失常和死亡。他法米迪在甲状腺素结合位点与甲状腺素运载蛋白结合,稳定化合物、防止四聚体分离和淀粉样物质生成。


《ATTR-ACT研究:他法米迪治疗ATTR型淀粉样变心肌病》New England Journal of Medicine,2018年9月 (1)

这个多中心、国际、双盲、安慰剂对照、3期试验中,纳入441名患者ATTR型淀粉样心肌病患者,分别接受他法米迪80mg、他法米迪20mg或安慰剂治疗30个月。

接受他法米迪治疗的患者的全因死亡率和心血管相关的住院率显著低于安慰剂组(P<0.001)。他法米迪组的全因死亡的风险比 0.70,心血管相关住院率风险比0.68。在第30个月,他法米迪组的6分钟步行试验下降率更低(P<0.001)和KCCQ-OS心肌病生活质量评分下降率更低(P<0.001)。两组不良事件的发生率和类型相似。

结论:他法米迪治疗ATTR型淀粉样变心肌病患者,可降低全因死亡率和心血管相关的住院率,并可延缓心功能和生活质量的下降。


贝培多酸(bempedoic acid)


2020年2月,FDA批准贝培多酸(bempedoic acid)用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症和冠心病患者,FDA还同时批准了贝培多酸和依折麦布复方制剂。贝培多酸是一种新型的非他汀降脂药,作用机制是ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂,其中柠檬酸裂解酶是胆固醇合成途径中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的上游酶,因此通过抑制此酶,可以减少肝脏胆固醇的合成、降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。


《CLEAR Harmony研究:贝培多酸降低LDL-C的安全性和有效性的3期临床研究》New England Journal of Medicine,2019年3月 (2)

这项研究旨在评价,已经患有冠心病、或杂合子家族性高胆固醇血症、或两者均有的患者中,接受最大限度耐受剂量的他汀类药物后LDL-C水平仍≥1.8mmol/L时,加用贝培多酸或安慰剂治疗的疗效和安全性。

研究纳入2230名患者,基线时LDL-C的平均水平为2.66mmol/L。在第12周,与安慰剂相比,贝培多酸组的LDL-C水平显著降低了0.50mmol/L(P < 0.001)。严重不良事件的发生率两组之间没有显著差异(14.5% vs 14.0%),但贝培多酸组因不良事件停药的比例更高(10.9% vs 7.1%)、痛风发生率更高(1.2% vs 0.3%)。

结论:52周中,最大耐受剂量的他汀类基础上加用贝培多酸可以使LDL-C水平进一步降低,且没有增加不良事件发生率。


《CLEAR Wisdom研究:贝培多酸治疗心血管疾病高危患者3期临床研究》JAMA,2019年11月 (3)

该研究的目的是评估在心血管疾病高危患者中,贝培多酸在最大耐受剂量降脂治疗基础上的降脂疗效。这项3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验,纳入779名患有冠心病和/或杂合子家族性高胆固醇血症、在接受最大耐受降脂治疗时LDL胆固醇≥1.8 mmol/L的患者,随机分入贝培多酸和安慰剂组,共52周。

基线时,LDL胆固醇的水平为3.1mmol/L;在第12周,相比安慰剂,贝培多酸显著降低LDL胆固醇水平(-15.1% vs 2.4%,P<0.001)、显著降低非高密度脂蛋白胆固醇水平(-10.8% vs 2.3%,P < 0.001)、显著降低总胆固醇水平(-9.9% vs 1.3%)、显著降低载脂蛋白B水平(-9.3% vs 3.7%,P < 0.001)和高敏感性C反应蛋白水平(-18.7% vs -9.4%,P = 0.04)。常见的不良事件包括鼻咽炎、尿路感染和高尿酸血症。

结论:在接受最大耐受他汀类药物治疗的心血管疾病高危患者中,与安慰剂相比,贝培多酸在12周内显著降低LDL-C水平。





高血压

高血压的诊断和危险因素

2017年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)提出高血压的诊断标准为:正常血压(收缩压<120mmHg且舒张压<80mmHg);血压升高(收缩压120-129mmHg且舒张压<80mmHg);1级高血压(收缩压130-139mmHg或舒张压80-89mmHg);2级高血压(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg)。根据动态血压检测的结果,高血压诊断标准为:24小时平均血压≥125/75mmHg,或白天平均血压≥130/80mmHg,或夜间平均血压≥110/65mmHg。原发性高血压主要危险因素包括:年龄、肥胖、家族史、种族、高钠饮食、过量饮酒、锻炼不足、肾单位减少等。


《在中国通过富钾盐降低人口钠摄入的广泛收益和风险估算》BMJ,2020年4月(4)

中国人钠的摄入量是世界卫生组织建议摄入量的2倍多,而且在35-75岁的中国人中近一半患有高血压。富钾盐用20-30%的钾盐代替普通食用钠盐。这项澳大利亚、美国、英国和北京大学合作的、数学模型研究旨在评价通过富钾盐降低人口钠摄入的广泛收益和风险估算。

在中国,使用钾盐代替普通家庭食盐的全国性干预措施每年可减少46.1万人死于心血管疾病,预防74.3万患非致命性心血管疾病。但是在中国1720万慢性肾脏病患者中,干预措施降低血压的效果可以预防32000例心血管疾病死亡,但是增加钾盐的摄入可能导致到约11000例非心血管疾病死亡,因此,在慢性肾脏病患者中的净获益是避免21000例死亡。

结论:中国全国性的富钾盐每年的净获益仍十分可观,可以预防1/9的心血管疾病。即使考虑慢性肾脏病患者中的高钾血症风险,慢性肾脏病患者也仍然是获益的。


《观察性研究:运动和PM2.5暴露和高血压发生率之间独立且相反的关系》Circulation,2020年7月(5)

运动可以降低患高血压的风险,但空气污染可能会减小运动的益处。在中国台湾地区的一项观察性研究中,研究者纳入16个社区140,072名成人,平均随访5年,分析了高血压、运动和空气污染之间的相互作用。

本研究受试者平均41.7岁,一半为男性,平均血压112.5/68.7 mmHg。约1/3参与者不运动(代谢当量 0),约1/3参加运动(代谢当量 3.75),约1/3为积极运动(代谢当量15.7)。运动水平越高,高血压风险越低(与不活跃的人相比,中、高PA水平的风险比为0.93和0.92);此外,高PM2.5暴露水平也高血压风险增加有关(与低PM2.5组相比,中、高PM2.5的HR分别是1.37和1.92)。在运动当量和PM2.5之间未观察到明显的相互作用。

结论:高运动当量和低PM2.5暴露均与高血压风险降低独立相关。运动是居住在相对污染地区的人群、合适的、高血压预防策略。


《系统回顾:家用空气净化器对血压的影响》Hypertension,2020年7月(6)

空气污染,尤其是PM 2.5可能与血压波动相关。此篇系统性回顾分析纳入10个试验,604名不吸烟的参与者。

在平均13.5天的观察期中,平均收缩压下降约4 mmHg(95%可信区间:-7.00~-0.89;P=0.01),但舒张压无显著下降(P=0.32)。亚组分析中,此影响与年龄、颗粒物暴露水平或持续时间无关。

结论:考虑到研究设计的差异,有必要进行额外的研究来确认空气净化器对收缩压的影响。




高血压介入治疗

-- 经导管肾去神经支配术

抑制交感神经的过度激活一直是治疗高血压的重要靶点。以肾交感神经为靶点的经导管肾去神经支配术(Renal Denervation)作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方法,疗效和安全性仍有争议。


《SYMPLICITY-HTN-3研究:顽固性高血压肾去神经支配术治疗的研究》New England Journal of Medicine,2014年 (7)

这项前瞻性、单盲、随机、假手术对照研究中,严重顽固性高血压患者随机以2:1的比例接受肾去神经支配术、或假手术。入组患者共535人,其中严重顽固性高血压要求接受稳定的抗高血压方案,包括至少三种药物的最大耐受剂量(包括一种利尿剂)。

6个月后,手术组患者的诊室收缩压平均降低14.13 ± 23.93 mmHg,假手术组的患者收缩压平均降低 11.74 ± 25.94mmHg(两组间 P =0.26)。24小时动态收缩压变化,在手术组下降了 6.75 ±15.11 mmHg,假手术组下降了 4.79 ± 17.25 mm Hg(两组间P=0.98)。

结论:与假手术对照相比,这项盲法试验并没有显示肾去神经术在顽固性高血压患者中的降压作用。


《SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究:无抗高血压药物治疗下经导管肾去神经支配术的效果》LANCET,2020年5月 (8)

这个国际、前瞻性、单盲、假手术对照研究,纳入诊室收缩压在150mmHg-180mmHg的高血压患者331人,随机分为经导管肾去神经支配术组、或假手术组。

3个月后,手术组和假手术组相比,24小时平均收缩压显著降低3.9 mmHg(95%可信区间 -6.2~-1.6),3个月后诊室收缩压差值为6.5mmHg(95%可信区间 -9.6~-3.5)。肾脏去神经术的优势概率大于0·999。

结论:在不服用降压药的情况下,经导管的肾去神经支配术在安全降压方面有显著的优越性。


《ERADICATE-AF研究:导管消融联合肾动脉去神经射频消融对阵发性房颤伴高血压患者房颤复发的影响》JAMA,2020年1月 (9)

研究旨在探讨肾去神经支配术联合肺静脉隔离是否能提高长期抗心律失常的疗效。这项多中心、单盲、随机临床试验,共入组302例高血压合并阵发性心房颤动的患者,随机分为单独肺静脉隔离组、和肺静脉隔离加肾去神经支配术组。

肺静脉隔离组和肺静脉隔离联合肾去神经支配术组的患者中,12个月后房颤、房扑或心动过速的不复发率分别有 56.5%和72%(P=0.006);12个月的平均收缩压分别下降 4mmHg 和15mmHg(P <0.001);手术并发症发生率分别为4.7%和4.5%。

结论:阵发性房颤合并高血压患者中,与单独肺静脉隔离相比,肾去神经支配术加导管消融显著降低了12个月后房颤复发的几率和平均收缩压。




缺血性心肌病心肌修复的生物学技术


《基础研究:在心外膜移植心耳微小补片治疗缺血性心肌病》J Heart Lung Transplant,2020年7月 (10) 

心肌梗死后组织工程学和细胞水平的治疗可促进心肌再生,但是大多数此类疗法的准备阶段十分漫长且昂贵,临床效果并不满意。此项研究在小鼠心梗模型中进行,将心耳的微小补片移植到心外膜,用细胞外基质贴片覆盖并固定心耳的微小补片。通过选择性蛋白组学,发现治疗区域的心肌再生相关蛋白均升高,而且多个促进血管再生和心肌再生的通路被激活。

此补片移植后,小鼠心肌梗死后纤维化进展被明显延缓,这可能成为将来行之有效的治疗心肌梗死后心功能不全的治疗方法。


《基础研究:四维生理适应性的心脏贴片》Science Advance,2020年6月(11)

传统生物技术难以复制心脏的特异性结构和心肌组织的多变特性,一种新型的以水凝胶为基础的心脏贴片被研制出来用于治疗小鼠心肌梗死。研究人员利用激光扫描立体光刻技术打印出了具有生理适应性的四维心脏补片,这种补片有独特的四维变形能力和可扩展的微结构,在心脏跳动的情况下仍可与心脏紧密结合。体外试验中,生理相关的机械刺激下,血管新生和心肌细胞成熟均明显改善。在鼠的慢性心肌梗死模型中,此贴片可增加细胞迁移和血管新生。

这项工作不仅为心肌梗死提供了一种有效的治疗方法,而且为器官再生、复杂组织的结构设计提供了一种前沿方法。




《COVID-19和心血管疾病的关系:从机制到临床》Nature Review Cardiology,2020年7月(12)

有研究显示,COVID-19冠状病毒与SARS冠状病毒有许多共同的生物学特征,包括通过病毒尖峰蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合而使病毒进入细胞。临床观察提示,COVID-19患者中,已有心血管疾病的这部分人群似乎预后较差、死亡风险更高。而且COVID-19本身也可导致心肌损伤、心律失常、急性冠脉综合征和静脉血栓栓塞。ACE2在肺泡上皮II类细胞、心肌细胞、内皮细胞、外膜细胞中均有高表达,被认为与组织特异性COVID感染有关。从生理角度上说,ACE2有心血管和肺组织保护作用;受到冠状病毒感染后,组织中ACE2表达下降。

一个临床医生较为关心的问题是,RAAS系统阻断剂在COVID-19患者中还能继续使用吗?目前美国、欧洲、中国的各个心脏病协会均推荐COVID-19感染后继续使用RAAS系统阻断剂,临床试验也应证了其安全性,西班牙、意大利和2个美国的实验均显示服用RAAS系统阻断剂的患者并没有表现出对新型冠状病毒的易感性,同时在已经感染新型冠状病毒的患者中继续服用此类药物也没有加重病情。这可能是因为虽然ACE和ACE2虽然结构极为相似,但是功能不同,ACE将血管紧张素I转换为血管紧张素II,ACE2功能是使血管紧张素II降解为血管紧张素(1-7)。常用ACEI和ARB类药物分别作用于ACE和血管紧张素II的下游受体,因此与ACE2没有直接关系。

另一个临床医生较为关心的问题是,目前抗病毒药物和心血管药物之间会相互影响吗?COVID-19在研的抗病毒药物洛匹那韦-利托那韦能抑制细胞色素酶P450 3A4,因此在使用抗心律失常药物、抗血小板或抗凝药物时需十分谨慎。瑞德西韦是一个用于治疗埃博拉病毒的新药,目前尚未发现存在心血管系统副作用。阿奇霉素有延长QT间期的风险,临床分析发现它与羟氯喹合用时,QT间期延长更显著。

文章中还详尽综述了SARS病毒和COVID-19病毒的生物学特性、潜在治疗靶点、临床药物研究等多个方面的问题。




参考文献


1.Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, Elliott PM, Merlini G, Waddington-Cruz M, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-16.

2.Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019;380(11):1022-32.

3.Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, Baum SJ, Hanselman JC, Bloedon LT, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. Jama. 2019;322(18):1780-8.

4.Pasternak B, Wintzell V, Melbye M, Eliasson B, Svensson A-M, Franzén S, et al. Use of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and risk of serious renal events: Scandinavian cohort study. BMJ. 2020;369:m1186.

5.Guo C, Zeng Y, Chang LY, Yu Z, Bo Y, Lin C, et al. Independent and Opposing Associations of Habitual Exercise and Chronic PM2.5 Exposures on Hypertension Incidence. Circulation. 2020;142(7):645-56.

6.Walzer D, Gordon T, Thorpe L, Thurston G, Xia Y, Zhong H, et al. Effects of Home Particulate Air Filtration on Blood Pressure: A Systematic Review. Hypertension. 2020;76(1):44-50.

7.Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, D'Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370(15):1393-401.

8.Bohm M, Kario K, Kandzari DE, Mahfoud F, Weber MA, Schmieder RE, et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2020;395(10234):1444-51.

9.Steinberg JS, Shabanov V, Ponomarev D, Losik D, Ivanickiy E, Kropotkin E, et al. Effect of Renal Denervation and Catheter Ablation vs Catheter Ablation Alone on Atrial Fibrillation Recurrence Among Patients With Paroxysmal Atrial Fibrillation and Hypertension: The ERADICATE-AF Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;323(3):248-55.

10.Yanbo X, Lampinen M, Takala J, Sikorski V, Soliymani R, Tarkia M, et al. Epicardial transplantation of atrial appendage micrograft patch salvages myocardium after infarction. J Heart Lung Transplant. 2020;39(7):707-18.

11.Cui H, Liu C, Esworthy T, Huang Y, Yu ZX, Zhou X, et al. 4D physiologically adaptable cardiac patch: A 4-month in vivo study for the treatment of myocardial infarction. Sci Adv. 2020;6(26):eabb5067.

12.Nishiga M, Wang DW, Han Y, Lewis DB, Wu JC. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives. Nat Rev Cardiol. 2020.



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