FDA  批准MitraClip治疗心力衰竭继发的二尖瓣返流 

NEJM 达格列净在射血分数下降的心功能不全的患者中的作用

Circulation 恩格列净治疗心力衰竭过程中心脏和肾脏的获益

Lancet 支持联合使用ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂和SGLT2抑制剂作为心衰的新标准治疗

Nature PCSK9抑制剂可增强肿瘤的免疫治疗的疗效

MitraClip

2019年3月，FDA为MitraClip经导管二尖瓣修复装置增加了新的适应症，用于治疗症状性心力衰竭症状合并继发性或功能性二尖瓣返流（SMR或FMR）。

《COAPT研究：经导管二尖瓣修复术治疗心力衰竭患者》New England Journal of Medicine，2018年12月 (1) 

左心室功能不全伴有二尖瓣返流的心力衰竭患者预后较差。研究的目的是评价经导管二尖瓣修复术是否能改善预后。研究纳入了心衰、合并中重度二尖瓣返流患者614人，这些患者在使用指南指导下的、最大剂量药物治疗后仍有症状，随机分为经导管二尖瓣修复术加药物治疗（器械组）和单纯药物治疗组（对照组）。

器械组24个月内因心力衰竭住院的比例为35.8/100人年，对照组为67.9/100人年（风险比 0.53，P < 0.001）；器械组24个月全因死亡率为29.1%，对照组为46.1%（风险比 0.62，P<0.001）。

结论：心力衰竭伴中重度二尖瓣返流，最佳药物治疗后仍有症状的患者，接受二尖瓣修复术可降低心衰住院率和全因死亡率。

《MITRA-Fr研究2年随访：二尖瓣二次反流的经皮修复或药物治疗》2019年8月  (2)

2018年12月发表在New England Journal of Medicine杂志上的MITRA-Fr研究发现，在心衰伴继发重度二尖瓣反流患者中，微创手术修复二尖瓣与单独药物治疗相比，不能降低12个月后因心衰死亡或住院的风险。该项研究纳入了304名症状性心衰合并重度二尖瓣返流（瓣口面积>10mm2或返流量>30ml）的患者，EF介于15%-40%，随机分入器械组（经皮二尖瓣修复加药物治疗）和对照组（单纯药物治疗）。这篇文章汇报了24个月的随访结果

24个月时，器械组全因死亡和心衰住院的患者占63.8%，对照组为67.1%（风险比 1.01，无统计学意义）。器械组的全因死亡率为34.9%，对照组为34.2%（风险比 1.02，无统计学意义）。器械组心衰住院比例为55.9%，对照组61.8%（风险比 0.97，无统计学意义）。

结论：在心力衰竭合并严重二尖瓣返流的患者中，经皮二尖瓣修复加药物治疗与单纯药物治疗相比，在2年内心衰死亡或住院的风险没有显著降低。

小羽点评：MitraClip治疗心力衰竭合并继发性或功能性二尖瓣返流患者的两项大型临床研究COAPT研究和MITRA-Fr研究的结果并不一致，但是FDA根据COAPT研究的结果还是批准了MitraClip治疗心衰的适应症。现在也有文献讨论这种治疗心衰策略的机制，但似乎仍不足以解释我心中的疑惑——这种治疗策略究竟有没有大规模推广的理论基础和确凿的证据。

慢性心功能不全治疗 —— SGLT2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）表达于肾近端小管，介导约90%的滤过葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂促进肾脏对葡萄糖的排泄，因此可降低血糖、降低血压和体重，通常不会导致低血糖。2020年5月，FDA批准达格列净用于治疗射血分数降低的心衰患者，用以降低心血管死亡和因心力衰竭再住院的风险。这是SGLT2抑制剂中首个获批，用于治疗射血分数降低、纽约心功能分级II-IV级的患者。

《DAPA-HF研究：达格列净在射血分数下降的心功能不全的患者中的作用》New England Journal of Medicine，2019年11月 (3)

在这个III期、安慰剂对照研究中，纳入了选取了4744名患者纽约心功能分级II-IV级的、射血分数低于40%的患者接受达格列净10mg qd或安慰剂治疗。

随访18.2个月，达格列净治疗组主要心血管事件的风险比0.74；心衰恶化的风险比为0.70；心血管死亡风险比0.82；全因死亡危险比为0.83。糖尿病与非糖尿病患者相似；与容量不足、肾功能不全和低血糖相关的不良事件发生频率在治疗组之间没有差异。

结论：达格列净可减少心衰恶化或心血管死亡的风险。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净对有或没有糖尿病的射血分数下降的心功能不全的患者的治疗作用》JAMA，2020年3月 (4)

DAPA-HF研究中有54%的参与者并未患糖尿病。其中糖尿病患病情况分三种：（1）患糖尿病（有糖尿病史或糖化血红蛋白≥6.5%，n=2,139），（2）前驱糖尿病（糖化血红蛋白5.7%～6.5%；n=1,748），（3）没有糖尿病（糖化血红蛋白＜5.7%；n=839）。患糖尿病的参与者中有更多黑人，心功能更差，更可能有缺血性改变。

试验结束时（中位随访时间为，16.6～18.0个月），糖尿病、前驱糖尿病和无糖尿病亚组的风险均出现了相似且与达格列净相关的显著降低（风险比分别为0.75、0.74和0.67；无交互作用）。最常见的不良反应是容量不足和肾损伤，其发生率与治疗或糖尿病状况不相关。

结论：射血分数降低的心衰患者中，即使没有糖尿病，使用达格列净仍可以显著降低了心衰恶化或心血管死亡的风险。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净和利尿剂联用治疗射血分数下降的心功能不全的研究》Circulation，2020年7月 (5)

DAPA-HF研究中，根据患者是否在服用利尿剂，将患者分为无利尿剂组、利尿剂<40mg/d组、利尿剂40mg/d组和利尿剂>40mg/d组。这四组患者中，达格列净降低了这些亚组的主要终点时间的风险，风险比分别为0.57、0.83、0.77和0.78。达格列净疗效和治疗的耐受性在各个亚组是一致的。在随访期间，大多数患者的利尿剂剂量没有变化。

结论：达格列净在各个利尿剂亚组中的安全性和有效性是一致的。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净和沙库巴曲缬沙坦联用治疗射血分数下降的心功能不全的研究》JACC Heart Failure，2020年7月 (6)

DAPA-HF研究中，根据患者是否在随机服用沙库巴曲缬沙坦进行分析。其中10.7%的参与者在基线时接受了沙库巴曲缬沙坦治疗， 这些患者通常来自北美和欧洲，心功能通常更差、血压更低。心血管死亡或心衰恶化的风险比，在服用沙库巴曲缬沙坦人群中为0.75；在未服用沙库巴曲缬沙坦人群中为0.74。次要终点和安全终点，包括与低血容量有关的事件，两组都是相似的。

结论：两种药物联合使用可进一步降低射血分数下降的心功能不全患者的发病率和死亡率。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净对门诊射血分数降低心衰的恶化的影响》Circulation，2020年10月 (7)

DAPA-HF研究中，根据心衰住院、心衰恶化或心血管死亡为终点事件进行亚组分析，达格列净组22.2%的患者出现终点事件、安慰剂组为28.8%，风险比0.73，P<0.0001。在平均18.2个月的随访中，每治疗16位患者可预防1例心衰恶化。门诊病人病情恶化后的死亡风险比 2.67；心衰急诊就诊的死亡风险比为3.00；心衰住院的死亡风险比6.21。

结论：达格列净可以降低门诊心衰恶化的发生率。

《EMPEROR-Reduced研究：恩格列净对临床稳定性、射血分数降低心力衰竭患者的影响》Circulation，2020年10月 (8)

EMPEROR-Reduced研究纳入3730例、射血分数≤40%的、纽约心功能II-IV级的、心力衰竭患者，除推荐的心力衰竭治疗外，无论患者是否有糖尿病，随机加用安慰剂或恩格列净10mg qd，平均16个月。

恩格列净降低了心衰恶化、心衰急诊就诊、心衰死亡、心衰住院的综合风险（风险比 0.76，P<0.0001）。这种好处在随机分组后的第12天达到了统计学意义。恩格列净显著减少了需要重症监护的风险（风险比0.67）；显著减少心衰住院的风险（风险比0.64）。与安慰剂相比，恩格列净组需要利尿剂强化治疗的患者较少（风险比0.67，P<0.0001）。此外，恩格列净治疗改善纽约心功能分级20-40%，在随机分组28天后获益即可观察到，并在长期随访中保持。

结论：在射血分数降低的心力衰竭患者中，恩格列净显著降低了心力衰竭住院和恶化的风险，在开始治疗后早期就可以看到益处，并持续到随访结束。

《EMPEROR-Reduced研究的亚组分析：恩格列净治疗心力衰竭过程中心脏和肾脏的获益》Circulation，2020年10月 (9)

亚组分析的目的是研究恩格列净对心血管和肾脏结果的影响。根据患者基线时eGFR<60ml/min/1.73m2、尿蛋白肌酐比值>300mg/g、有无慢性肾脏病（CKD）进行分类，恩格列净显著降低了CKD和非CKD患者的心血管死亡或心衰住院的复合结局，风险比为0.78；显著降低了CKD和非CKD患者的总心衰住院率，风险比 0.72。无论是否有CKD，恩格列净同时延缓、改善了患者肾功能恶化的进程、显著降低了复合肾脏结局的风险 （风险比 0.53～0.46）。

结论：恩格列净对关键疗效结果具有有益作用，并且减缓了CKD患者和非CKD患者的肾功能下降速度，无论基线时肾脏损害的严重程度如何。

小羽点评：关于SGLT2抑制剂在心衰患者中的治疗作用目前是一个研究热点，可能的机制包括：促进糖尿病患者和非糖尿病患者的渗透性利尿和利钠，从而降低前负荷；SGLT2抑制剂也可能具有血管效应，比如改善内皮功能、促进血管舒张，从而减少后负荷；有假说认为，SGLT2抑制剂可以改善心肌代谢；也有假说认为，SGLT2抑制剂可能抑制心肌中的钠-氢交换蛋白的第一亚型，从而降低细胞质钠和钙的水平，增加线粒体钙的水平；还有研究发现，抑制SGLT2可以减少心脏纤维化、改变脂肪因子和细胞因子的产生。总之，目前看来，SGLT2抑制剂对射血分数降低的心衰的患者的治疗作用的临床和基础研究证据还是相当充分的。

《EMPEROR-Reduced研究和DAPA-HF研究的荟萃分析：SGLT2抑制剂在伴有射血分数降低的心力衰竭患者中的应用》Lancet，2020年8月(10)

DAPA-HF（评估达格列净）和EMPEROR-Reduced（评估恩格列净）两项研究表明钠葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂可以降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或住院风险。此项荟萃分析旨在评估SGLT2抑制剂射血分数降低的心力衰竭患者的全死因死亡、心血管疾病死亡、心衰住院和肾脏转归的风险的影响。

在两项试验的8474名患者中，SGLT2抑制剂治疗减少13%的全因死亡风险（风险比 0·87，p=0.027）、减少26%的心血管死亡或心衰住院的综合风险（风险比 0·74，p<0·0001），减少了38%的复合肾终点的风险（风险比0·62，p = 0·013）。

结论：在两个独立的试验中，恩格列净和达格列净对心衰住院的影响是一致的，也改善肾脏转归，减少射血分数降低的心力衰竭患者的全因和心血管死亡。

《三个随机对照研究的比较分析：改变疾病的药物治疗对射血分数降低的心力衰竭患者的终生益处》Lancet，2020年7月 (11)

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠/葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂能进一步降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的死亡率，获益超过常规治疗方案血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂。研究的目的是分析三个随机对照试验的数据，来估计综合治疗与与常规治疗相比的获益。改变疾病的药物综合治疗（ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）和常规治疗（ACEI、ARB和β受体阻滞剂）在慢性HFrEF患者中的比较，有三个关键试验：EMPHASIS-HF研究 (n = 2737)、PARADIGM-HF研究 (n = 8399)和DAPA-HF研究 (n = 4744)。

在心血管死亡或因心力衰竭住院的终点事件评估中，改变疾病的药物综合疗法与常规疗法相比，风险比0·38；其中心血管死亡风险比0.5，单纯心衰住院风险比0.32，全因死亡率风险比0.53。改变疾病的综合药物治疗的患者不出现心血管死亡或心衰住院的实验延长2.7年（80岁患者）到8.3年（55岁患者），可使55岁的患者延长生命6.3年、80岁的患者延长生命1.4年。

结论：在射血分数降低的心力衰竭患者中，研究支持联合使用ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂作为新的标准治疗。

小羽点评：根据这两项随机对照研究的荟萃分析来看，SGLT2抑制剂可能在不久的将来改变多年来“心衰金三角”的格局，我很好奇什么时候“新金四角”的概念会全面取代深入人心的“金三角”。让我们拭目以待。

抑制PCSK9可增强肿瘤的免疫检查点治疗

《基础研究：抑制PCSK9可增强肿瘤的免疫检查点治疗》Nature，2020年11月  (12)

尽管免疫疗法成功地实现了10-30%的患者的长期生存，但它对大多数癌症仍然无效。因此，许多研究正在努力寻找新的方法来增强免疫检查点的疗效。免疫检查点疗法的目的是阻断抑制T细胞中检查点信号通路的蛋白质，从而释放免疫细胞以攻击癌细胞。研究人员发现，抑制PCSK9——这一调节胆固醇代谢的关键蛋白可以通过一种不依赖于PCSK9的胆固醇调节功能的机制，提高肿瘤对免疫检查点治疗的反应。

在小鼠模型中，癌细胞删除PCSK9基因后，会以依赖细胞毒性T细胞的方式、显著减弱或阻止癌细胞的生长，也提高了针对抗PD1单抗的免疫治疗的效果。此外，临床批准的抗PCSK9单抗与抗PD1单抗，能协同抑制癌症小鼠模型的肿瘤生长。通过基因缺失、或使用PCSK9单抗抑制PCSK9功能，可增加肿瘤细胞表面的、主要I类组织相容性蛋白（MHC I）的表达，促进细胞毒性T细胞的肿瘤内浸润。机制上，我们发现PCSK9可以通过与MHC I进行物理结合，促进其在溶酶体中的重新定位和降解，从而破坏MHC I到细胞表面的循环。

结论：这些结果表明抑制PCSK9是增强癌症免疫检查点治疗的一种很有前途的方法。

参考文献

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