FDA 批准超速效赖脯胰岛素治疗糖尿病

Diabetes Care 1型糖尿病业余运动员：9天中高强度自行车训练意外的升高血糖

Nature Review Cardiology SGLT2抑制剂：除血糖控制外的心血管益处机制

Annals of Internal Medicine SGLT2抑制剂与糖尿病酮症酸中毒风险

Cell ALK基因功能下调可以减肥

超速效赖脯胰岛素（URLi）

超速效赖脯胰岛素（URLi），在短效赖脯胰岛素的基础上改良的一种起效更快、持续时间更短的胰岛素，更大程度上模拟生理条件下、餐后胰岛素的释放曲线。超速效赖脯胰岛素与赖脯胰岛素相比，达到50%最大功效的时间分别为12.8分钟和25.4分钟，两者30分钟内的总暴露量分别为99.3pmol*h/L和34.8pmol*h/L。超速效赖脯胰岛素20分钟达到峰值，持续6小时。2020年6月，超速效赖脯胰岛素（LyumjevTM）已经被FDA批准上市。

《PRONTO-T2D研究：超速效赖脯胰岛素与赖脯胰岛素在长效胰岛素基础上治疗2型糖尿病的3期临床研究》Diabetes Care，2020年6月 (1)

评价赖脯胰岛素与超速效赖脯胰岛素（URLi）比较，在长效胰岛素基础上治疗2型糖尿病的疗效和安全性。共673位患者，在优化的、长效甘精胰岛素或长效德谷胰岛素的基础上，联合餐前赖脯胰岛素治疗8周后，患者随机分入餐前0-2分钟注射超速效赖脯胰岛素组、或普通赖脯胰岛素组。

两种短效胰岛素均能改善患者糖化血红蛋白，治疗结束时糖化血红蛋白分别为6.92%和6.86%。在控制1小时和2小时餐后血糖的变化方面，超速效赖脯胰岛素优于赖脯胰岛素：餐后1小时两组差异为0.66 mmol/L，2小时两组差异为0.96 mmol/L。接受超速效赖脯胰岛素治疗的患者餐后30分钟至4.0小时内，餐后血糖偏移明显减少。两种治疗方法之间的总体治疗紧急不良事件，包括低血糖，发生率相似。

结论：在2型糖尿病患者中，餐时注射的超速效赖脯胰岛素与餐前注射的赖脯胰岛素在控制糖化血红蛋白方面效果相当，但在餐后血糖控制方面优于赖脯胰岛素。

《PRONTO-T1D研究：与赖脯胰岛素相比，超速效赖脯胰岛素改善了1型糖尿病患者餐后血糖控制》Diabetes Obesity Metabolism，2020年8月 (2)

在一项为期26周的III期临床试验中，评估了超速效赖脯胰岛素（URLi）与赖脯胰岛素在成人1型糖尿病患者中的疗效和安全性。

研究发现超速效赖脯胰岛素在控制糖化血红蛋白方面，不劣于赖脯胰岛素。餐时注射超速效赖脯胰岛素在减少餐时1小时和2小时餐后血糖方面明显更优秀：1小时两组血糖差异为1.55mmol/L， 2小时两组差异为1.73 mmol/L，餐后4小时低血糖发作降低37%（P = 0.013）。其他的不良反应发生率相似。

结论：在1型糖尿病中，超速效赖脯胰岛素提供了良好的血糖控制，餐后血糖控制优于赖脯胰岛素。

1型糖尿病的运动管理

规律的运动对1型糖尿病儿童和青少年具有重要的健康和社交益处，应鼓励。有氧运动（步行、骑车）通常可降低血糖浓度，而无氧运动（全速跑、曲棍球、举重）通常会升高血糖，许多团体运动（足球、篮球、棒球）包含有氧和无氧运动。低血糖可能发生在运动期间或运动后不久，或者延迟至运动后数小时或睡眠时。高血糖可能发生在运动期间，或情绪激动时。建议运动前、运动30分钟、运动恢复期和睡前监测血糖。

《1型糖尿病运动后血糖控制与残留的β细胞功能有关》Diabetes Care，2020年10月 (3)

研究旨在评价剩余β细胞功能对1型糖尿病患者运动后血糖的影响。研究招募30名、1型糖尿病病史≥3年的参与者，首先盲法进行7天的自由生活数据采集；然后进行3小时混合餐试验评估C肽和胰高血糖素水平。使用C肽峰值将参与者分成极低C肽组（C肽浓度<3 pmol/L，无法被检测出）、低C肽组（3 - 200 pmol/L）或高C肽组（>200 pmol/L）；最后，参与者完成45分钟在60%VO2峰值的运动，然后再进行48小时的连续血糖检测。

在运动后12小时和24小时，高C肽组参与者中葡萄糖正常的时间显著高于其他两组的参与者（高C肽组：12小时 73.5%，24 h 76.3%；低C肽组：12小时43.6%，24小时52.3%；极低C肽组12小时40.6%，24小时  51.3%）。而且，高C肽组参与者中高血糖的时间显著低于其他两组，血糖的波动也更小（P < 0.01）。从运动前到运动后24小时连续血糖检测的结果发现：高C肽组的参与者血糖控制得更好了（正常血糖的时间增加了12.1%），但另外两组的血糖控制得更差了（正常血糖的时间减少了9.1%和16.2%）。

结论：剩余的β细胞功能可能部分解释了1型糖尿病患者运动后血糖的个体间差异，量化C肽有助于为患者提供个性化、针对性的运动支持。

《1型糖尿病与有氧运动：在长效基础胰岛素基础上，运动前单次口服果糖可降低运动性低血糖的风险》Diabetes Care，2020年8月  (4)

虽然调整胰岛素是降低1型糖尿病患者运动相关性低血糖风险的既定策略，但对超长效基础胰岛素治疗的患者来说，这并不容易实现。目前的研究确定了1型糖尿病患者在运动前摄入果糖是否能降低因运动引起的低血糖的风险。研究中14名参与分别完成了两次60min的有氧自行车运动，一次在运动前30min服用20g果糖，一次不服用果糖。

摄入果糖的情况下，患者60min平均只发生1次低血糖事件，而对照组在运动的约30分钟内发生6次低血糖事件，果糖将运动时低血糖的风险降低了87.8%。服用果糖的运动期间平均血糖为7.3mmol/L，对照组为5.5mmol/L。摄取果糖后30分钟内休息时，患者的乳酸水平较高，但运动期间即回到基线。

结论：对于使用超长效胰岛素的1型糖尿病患者而言，运动前摄取果糖是一种简单可行、有效且耐受良好的策略，可以减轻运动引起的低血糖风险，同时避免高血糖。

《1型糖尿病业余运动员：9天中高强度自行车训练意外的升高血糖》Diabetes Care，2020年8月 (5)

1型糖尿病中，心率变异性（HRV）降低可能是早期的自主神经功能障碍的一种表现；1型糖尿病患者，尤其是剧烈运动和长时间运动时，血糖会急剧变化，从而对心率变异性产生负面影响。本研究中，20名患有1型糖尿病的业余运动员9天骑行1500公里。

研究出乎意料的发现，骑行的距离越长，高血糖时间越长，低血糖时间越短，同时夜间心率变异性越低；这可能和副交感神经张力降低有关。而且在这一过程中，胰岛素的使用没有改变，从饮食中摄入的碳水化合物也没有变化减少。

结论：在患有1型糖尿病的运动爱好者中，长时间中高强度运动加重了高血糖，而高血糖与副交感神经及心脏功能相关；考虑潜在的对心脏的有害后果，未来的工作应该集中在理解和管理运动引起的高血糖现象。

《1型糖尿病与中高强度运动：在运动前，采用长效胰岛素和胰岛素泵混合方案》Lancet Diabetes & Endocrinology，2020年6月 (6)

使用持续皮下注射胰岛素泵（CSII）的1型糖尿病患者通常会在长时间运动前移除泵，但这种方法可能会增加高血糖和酮症的风险。该研究目的是评估一种混合方法的有效性和安全性，即通过胰岛素泵混合德谷胰岛素qd（一种长效胰岛素）提供每日必须的基础胰岛素治疗。这是一个单中心、开放标签、概念验证、随机交叉试验中，招募了平时规律使用胰岛素泵的1型糖尿病患者，开放标签分入单用胰岛素泵组和胰岛素泵联合长效胰岛素治疗组中，两组患者均在运动前60分钟停止胰岛素泵，运动后立即重新连接。

与通常的胰岛素泵方案相比，混合胰岛素泵方案的参与者在中高强度运动后6小时内，血糖稳定（4-10mmol/L）的时间显著延长；在家运动时的高血糖持续时间更短。两种干预措施低血糖时间和低血糖事件方面没有显著差异。

结论：清晨注射一次长效胰岛素和胰岛素泵的混合方案似乎对有规律运动习惯的1型糖尿病成人更加安全有效的。

小羽点评：1型糖尿病病患者的残余β细胞功能和自主神经功能障碍均会影响患者运动后的血糖。β细胞残余功能越差，血糖波动越大；长时间中高强度的运动，副交感神经张力降低，引发高血糖。为了更高的减少运动后高血糖，可以采用长效胰岛素和胰岛素泵混合方案；为了减少运动相关低血糖时间，可以在运动前服用果糖。

2型糖尿病的药物治疗-SGLT2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）表达于肾近端小管，介导约90%的滤过葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂促进肾脏对葡萄糖的排泄，因此可降低血糖、降低血压和体重，通常不会导致低血糖。SGLT2最常见的副作用为外阴阴道假丝酵母菌感染及低血压。对于合并糖尿病肾病、心力衰竭和冠心病的患者，可考虑优先使用。

在《内分泌科星期五 Episode 5》中，我们聊到了SGLT2抑制剂在1型糖尿病患者中的应用，不知道各位听众是否还记得。由于SGLT2抑制剂有增加1型糖尿病患者酮症酸中毒的风险，因此欧洲仅批准了SGTL2抑制剂用于BMI>27kg/m2的1型糖尿病患者。

《队列研究：SGLT2抑制剂与糖尿病酮症酸中毒风险》Annals of Internal Medicine，2020年9月 (7)

研究旨在评估SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂相比，是否增加2型糖尿病患者酮症酸中毒的风险。研究纳入20757名新使用SGLT-2抑制剂的患者和20757名新使用DPP-4抑制剂的患者。

在370 454人年的随访中，共发生了521例酮症酸中毒。与DPP-4抑制剂相比，SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒风险增加相关。其中，达格列净的风险比为1.86；恩格列净的风险比为2.52；卡格列净的风险比3.58。这种关联性与年龄和性别无关，在曾接受过胰岛素治疗的人群中，这种风险风险似乎更低。

结论：SGLT-2抑制剂使用后酮症酸中毒风险增加近3倍，不同药物的风险比略有不同。

《SGLT2抑制剂：除血糖控制外的心血管益处机制》Nature Review Cardiology，2020年7月(8)

SGLT2抑制剂除了控制血糖，也可以改善心血管和肾脏结局，且获益扩展到有射血分数降低的心功能不全的非糖尿病患者中。其中的机制可能包括：

（1）早期尿钠与血浆体积减少、随之而来的血细胞比积升高、血管功能改善、血压降低和组织钠的变化都可能发挥作用；

（2）减少脂肪组织介导的炎症反应和炎性细胞因子的生产，心脏和肾脏转向酮体代谢，减少氧化应激，降低尿酸，减少肾小球渗透压和蛋白尿，抑制晚期糖基化产物生成。

《EMPEROR-Reduce研究：恩格列净治疗心衰患者的心血管和肾脏结局》New England Journal of Medicine，2020年8月 (9)

这项双盲试验中，随机分配3730名II、III或IV型心衰、射血分数≤40%的患者，除推荐治疗外，随机接受恩格列净10mg qd或安慰剂治疗。

随访16个月，恩格列净组和安慰剂组中，主要终点事件（心血管死亡和心衰住院）的发生率分别为19.4%和24.7%（风险比0.75，P < 0.001）。无论是否患有糖尿病，结果是一致的。两组中肾小球滤过率下降的幅度分别为-0.55ml/min和-2.28ml/min（P < 0.001）。应用恩格列净无并发症的生殖道感染发生率更高。

结论：无论是否合并糖尿病，射血分数≤40%的心力衰竭患者加用恩格列净可以降低心血管死亡或心衰住院的风险。

《DECLARE-TIMI 58研究的探索性分析：达格列净与2型糖尿病患者的心脏、肾脏和四肢的预后的关系》Circulation，2020年8月 (10)

有研究显示SGLT2抑制剂增加2型糖尿病的截肢的风险。在这项探索性分析中，纳入了DECLARE-TIMI 58研究中的、17 160例2型糖尿病患者，6%患有外周动脉疾病

PAD。主要疗效结果为MACE(心血管[CV]死亡、心肌梗死、卒中)、CV死亡/HHF和肾脏疾病进展。截肢、外周血管重建和肢体缺血不良事件由盲的审稿人进行现场报道和分类。

患有外周动脉疾病的患者，死亡、心肌梗死、卒中（风险比1.23）、心血管死亡、心衰住院（风险比1.60）、肾脏疾病进展（风险比1.60）和截肢（风险比8.37）的风险显著升高。无论是否患有外周动脉疾病，服用达格列净后，心血管死亡、心衰在入院的相对风险均降低（风险比 0.86和0.82，p=0.79），肾脏疾病进展相对风险也降低（风险比0.78和0.76，P=0.84）。随访过程中，共记录到了560例患者的肢体缺血事件、和407例截肢事件。总体而言，使用达格列净与安慰剂相比，肢体缺血不良事件和截肢的风险没有统计学差异（风险比1.07和1.09）。

结论：有外周动脉疾病的患者发生心血管死亡、心衰入院和肾脏结局的风险更高，使用达格列净能够获益；但与肢体缺血不良事件没有显著相关性。

《VERTIS CV研究：埃格列净对2型糖尿病、冠心病患者的心血管事件结局的影响》New England Journal of Medicine，2020年9月 (11)

这项多中心、双盲试验中，随机将8246名患有2型糖尿病和冠心病的患者，分配至埃格列净5mg qd、埃格列净15mg qd或安慰剂组。

平均随访3年半，埃格列净组和安慰剂组均有11.9%的患者出现了不良心血管事件。埃格列净组和安慰剂组，分别有8.1%和9.1%的参与者死于心血管疾病或因心衰恶化住院（P=0.11），肾脏原因死亡、肾脏替代治疗或肌酐水平上升2倍的发生率也没有统计学差异。

结论：在患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，埃格列净在主要不良心血管事件方面并不逊于安慰剂。

胖基因

《基础研究：在瘦的人群中定义ALK基因》Cell，2020年6月 (12)

为研究肥胖的遗传易感性，但我们对健康的瘦的人群（BMI值最低的6个百分位数）进行了全基因组关联分析研究（GWAS），发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）是一个候选的“瘦”基因。下丘脑神经元中的表达的ALK，通过交感神经对脂肪组织分解作用的影响，来控制能量的消耗。ALK突变可以增强机体的分解代谢能力，从而有效抵抗体重增加。在果蝇中，RNAi介导的ALK基因敲除，可以降低甘油三酯水平。在小鼠中，ALK基因缺失导致瘦的动物对饮食诱导的肥胖、和瘦素突变诱导的肥胖，均具有显著的抵抗能力。

结论：这项遗传和机制实验确定ALK是一个胖基因，参与抵抗体重增加。

小羽点评：ALK抑制剂已经用于癌症的治疗了。如果在可以关闭ALK或使ALK基因功能下调，那么是否能够帮助我们保持苗条，甚至减重呢？

参考文献

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