Hugues de ThéCollège de France - Année 2021-2022Oncologie cellulaire et moléculaireRevisiter les bases biologiques de l'activité des anticancéreux

Hugues de Thé Collège de France - Année 2021-2022 Oncologie cellulaire et moléculaire Revisiter les bases biologiques de l'activité des anticancéreux

04 - Revisiter les bases biologiques de l'activité des anticancéreux

L'oncologie est l'approche biologique de la transformation cancéreuse des cellules. Née il y a environ deux cents ans, avec des approches morphologiques, elle a connu une accélération brutale depuis quelques décennies, avec la découverte du répertoire des anomalies génétiques – le plus souvent acquises – qui déclenchent la maladie. De nombreuses autres branches de la biologie (épigénétique, immunologie, biologie cellulaire, interactions cellulaires...) sont venues enrichir la discipline. Les premières années d'enseignement de la chaire ont été consacrées à une approche historique, partant du rôle des virus, de celui du contrôle de l'expression génétique par des « gènes maîtres », jusqu'aux liens entre hormones et cancers. Les dernières années, nous avons traité les rapports entre cancers et différenciation ou cancer et sénescence, une forme de réponse cellulaire au stress impliqué dans la défense contre la transformation cancéreuse, comme dans la réponse thérapeutique. Nous entamons maintenant un nouveau cycle dédié à une étude renouvelée du mode d'action cellulaire et moléculaire des agents anti-cancéreux conventionnels ou historiques. Ces questions sont centrales pour la compréhension de la réponse aux différents traitements utilisés en clinique.RechercheL'un des fils conducteurs de notre activité de recherche est l'exploration des bases cellulaires à la réponse aux traitements anticancéreux chez l'homme. Le modèle de prédilection étudié par l'équipe est une forme rare de leucémie, liée à une anomalie génétique simple et associée à l'extrême sensibilité à des agents thérapeutiques dépourvus d'activité dans d'autres formes de cancers : une hormone (acide rétinoïque) et un toxique (l'oxyde d'arsenic). Nous avons pu montrer que ces deux agents ciblent directement la protéine à l'origine du déclenchement de cette forme particulière de leucémie et induisent la dégradation de cette protéine maîtresse. Les mécanismes biochimiques et cellulaires associés à la réponse thérapeutique ont été caractérisés. Élucider les bases moléculaires de la réponse thérapeutique nous semble essentiel, car sans compréhension fine des mécanismes, il n'y a pas d'optimisation possible. Nous étudions également les bases biologiques de l'activité de l'actinomycine D, et plus généralement celles des antibiotiques anticancéreux.Ces études nous ont conduits à nous intéresser à des sous-domaines du noyau cellulaire, les corps nucléaires PML, qui sont associés à la réponse au stress et à la sénescence. L'équipe de recherche, avec V. Lallemand-Breitenbach, directeur de recherche Inserm, cherche à élucider la formation, le rôle biochimique et physiologique de ces domaines dans des situations normales ou pathologiques (voir site du CIRB).BiographieNé le 18 janvier 1959, à Marseille.Hugues de Thé a bénéficié d'une double formation médicale et scientifique. Il explore les relations entre transcription des gènes, architecture du noyau et développement des cancers. Après la découverte d'un récepteur à l'acide rétinoïque et du premier élément de réponse à cette hormone lors de sa thèse dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, il a apporté une contribution clef à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).Il s'est depuis entièrement consacré à la compréhension de l'action de la protéine synthétisée par ce gène, montrant que PML/RARA exerce des effets dominants négatifs aussi bien sur la régulation de la transcription que sur l'organisation des corps nucléaires PML. Il a montré que les deux médicaments actifs dans la LAP, l'arsenic et l'acide rétinoïque, induisent tous deux la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA.Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a pu démontrer que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l'acide rétinoïque ou l'arsenic est bien à l'origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML et l'activation du suppresseur de tumeur P53. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la LAP le premier exemple d'une leucémie guérie par des traitements ciblés.Partant du modèle de la LAP, il a apporté des éclairages originaux sur des problématiques très fondamentales de biologie cellulaire, comme l'assemblage des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage sumoylation/ ubiquitination/ dégradation des protéines.Ses travaux actuels cherchent à élucider les mécanismes moléculaires de réponses aux traitements anticancéreux, ainsi qu'à explorer, d'autres formes de leucémies, le rôle de PML dans la réponse thérapeutique ou les relations entre surexpression de RARA et immortalisation des progéniteurs.

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L'oncologie est l'approche biologique de la transformation cancéreuse des cellules. Née il y a environ deux cents ans, avec des approches morphologiques, elle a connu une accélération brutale depuis quelques décennies, avec la découverte du répertoire des anomalies génétiques – le plus souvent acquises – qui déclenchent la maladie. De nombreuses autres branches de la biologie (épigénétique, immunologie, biologie cellulaire, interactions cellulaires...) sont venues enrichir la discipline. Les premières années d'enseignement de la chaire ont été consacrées à une approche historique, partant du rôle des virus, de celui du contrôle de l'expression génétique par des « gènes maîtres », jusqu'aux liens entre hormones et cancers. Les dernières années, nous avons traité les rapports entre cancers et différenciation ou cancer et sénescence, une forme de réponse cellulaire au stress impliqué dans la défense contre la transformation cancéreuse, comme dans la réponse thérapeutique. Nous entamons maintenant un nouveau cycle dédié à une étude renouvelée du mode d'action cellulaire et moléculaire des agents anti-cancéreux conventionnels ou historiques. Ces questions sont centrales pour la compréhension de la réponse aux différents traitements utilisés en clinique. Recherche L'un des fils conducteurs de notre activité de recherche est l'exploration des bases cellulaires à la réponse aux traitements anticancéreux chez l'homme. Le modèle de prédilection étudié par l'équipe est une forme rare de leucémie, liée à une anomalie génétique simple et associée à l'extrême sensibilité à des agents thérapeutiques dépourvus d'activité dans d'autres formes de cancers : une hormone (acide rétinoïque) et un toxique (l'oxyde d'arsenic). Nous avons pu montrer que ces deux agents ciblent directement la protéine à l'origine du déclenchement de cette forme particulière de leucémie et induisent la dégradation de cette protéine maîtresse. Les mécanismes biochimiques et cellulaires associés à la réponse thérapeutique ont été caractérisés. Élucider les bases moléculaires de la réponse thérapeutique nous semble essentiel, car sans compréhension fine des mécanismes, il n'y a pas d'optimisation possible. Nous étudions également les bases biologiques de l'activité de l'actinomycine D, et plus généralement celles des antibiotiques anticancéreux. Ces études nous ont conduits à nous intéresser à des sous-domaines du noyau cellulaire, les corps nucléaires PML, qui sont associés à la réponse au stress et à la sénescence. L'équipe de recherche, avec V. Lallemand-Breitenbach, directeur de recherche Inserm, cherche à élucider la formation, le rôle biochimique et physiologique de ces domaines dans des situations normales ou pathologiques (voir site du CIRB). Biographie Né le 18 janvier 1959, à Marseille. Hugues de Thé a bénéficié d'une double formation médicale et scientifique. Il explore les relations entre transcription des gènes, architecture du noyau et développement des cancers. Après la découverte d'un récepteur à l'acide rétinoïque et du premier élément de réponse à cette hormone lors de sa thèse dans le laboratoire de Pierre Tiollais à l'Institut Pasteur, il a apporté une contribution clef à la caractérisation de PML/RARA, le gène à l'origine de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP). Il s'est depuis entièrement consacré à la compréhension de l'action de la protéine synthétisée par ce gène, montrant que PML/RARA exerce des effets dominants négatifs aussi bien sur la régulation de la transcription que sur l'organisation des corps nucléaires PML. Il a montré que les deux médicaments actifs dans la LAP, l'arsenic et l'acide rétinoïque, induisent tous deux la dégradation de la protéine PML/RARA, l'arsenic ciblant sa partie PML et l'acide rétinoïque sa partie RARA. Utilisant des modèles animaux de cette leucémie, il a pu démontrer que l'induction de la dégradation de PML/RARA par l'acide rétinoïque ou l'arsenic est bien à l'origine de leurs bénéfices cliniques et que la combinaison de ces deux agents guérit définitivement la maladie par un mécanisme impliquant la reformation des corps PML et l'activation du suppresseur de tumeur P53. Des essais cliniques directement inspirés de ses travaux ont conduit à la guérison définitive de la quasi-totalité des patients, faisant de la LAP le premier exemple d'une leucémie guérie par des traitements ciblés. Partant du modèle de la LAP, il a apporté des éclairages originaux sur des problématiques très fondamentales de biologie cellulaire, comme l'assemblage des corps nucléaires PML, ou de biochimie, comme le couplage sumoylation/ ubiquitination/ dégradation des protéines. Ses travaux actuels cherchent à élucider les mécanismes moléculaires de réponses aux traitements anticancéreux, ainsi qu'à explorer, d'autres formes de leucémies, le rôle de PML dans la réponse thérapeutique ou les relations entre surexpression de RARA et immortalisation des progéniteurs.

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