哈喽大家好，我是钰沐菡，欢迎回来。我们的播客在段更了一段时间之后， 终于要重新跟大家见面了。接下来的几期，我们会聚焦小分子药物领域，跟大家聊一下最近很火的减肥药，靶向GLP1受体的小分子激动剂，靶向降解药物，分子胶和PROTAC等小分子药物领域的进展。

本期节目，我们来聊一聊最近很火的药物靶点GLP1R (glucagon-like peptide-1 receptor)，具体来聊一聊GLP1R激动剂开发的历史，小分子激动剂最近的进展，结构生物学以及近些年冷冻电镜技术得快速发展对于GLP1受体以及整个GPCR领域的推动作用，最后展望GLP1受体激动剂未来的发展。

本期人物：

钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

衡杰博士，副研究员，现就职于国内某头部药企，长期专注于 GPCR 领域热门靶点以及相关药物的发现与临床开发进展研究，致力于探索该领域前沿靶点与创新药物发现方案，部分个人观点发表于 “GPCR drug discovery” 公众号，与行业同仁分享交流。曾任水木未来（北京）科技有限公司高级总监，主要负责针对肥胖及代谢性疾病治疗机会的新靶点早期药物发现工作。博士后研究期间师从诺奖得主，研究方向为 GPCR 类靶点的结构动态和功能调控，曾获清华大学结构生物学高精尖创新中心卓越学者称号。

时间轴：

00：02：22    肥胖以及GLP1R的生理/药理

00：09：46    靶向GLP1R药物的历史发展

00：12：34    口服司美格鲁肽的吸收和生物利用度

00：24：09    靶向GLP1R可以用大环吗？目前靶向GLP1R的小分子激动剂开发的市场格局

00：36：03    靶向GLP1R的小分子激动剂的药效和口服生物利用度

00：41：43    近些年电镜技术(结构生物学)的快速发展是否极大推动了靶向GPCR的药物发现？

00：59：37    还有哪些技术对于靶向GPCR的药物发现有明显推动作用？

01：05：16    靶向GLP1R药物发现未来的发展趋势

使用音乐：

Nicolai Heidlas - REAL RIDE

GoSoundtrack - No Secrets

关于「钰沐菡 」：

积水为川，聚木成林，金玉汇智，茹古涵今。

致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。

你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。

小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）和小核酸多肽偶联药物（Peptide-oligonucleotide conjugates，POC）利用抗体或多肽将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体/多肽的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。

目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，神经肌肉器官的一些靶点已被披露，进展比较快的靶点如TfR1，美国药企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正针对该靶点研发靶向肌肉的药物；Denali Therapeutics则尝试选取具备亲和力的肽作为载体，以实现跨血脑屏障的递送，治疗CNS中枢神经系统疾病。

小核酸抗体/多肽偶联药物 (XOC) 的结构与XDC相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体，连接子（linker），作为payload的小核酸。区别在于，ADC通常以毒素小分子作为payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量远超ADC；另外，小核酸在pH中性的情况下呈现负电，因此在和抗体的偶联工艺上可能会面临独特挑战。

本期节目，我们会详细聊一聊小核酸药物发展现状，小核酸药物递送技术的发展迭代，小核酸偶连药物的发展，主要适应症，靶点选择上和传统的ADC逻辑上有什么区别，以及小核酸药物领域面临的难题和未来的发展方向。

备注

ADC: Antibody-drug conjugates 

AOC: Antibody-oligonucleotide conjugates

LNP: Lipid nanoparticles

ASO: Antisense oligonucleotides

RISC: RNA-induced silencing complex

RNAi: RNA interference

MoA: Mode of action

播客中提到的公开课：

题目：浅谈小核酸药物早期研发-生物学评价体系 - 刘楠博士 | 钰沐菡 公益公开课

链接：https://www.bilibili.com/video/BV1LL4y18789/?spm_id_from=333.999.0.0

时间轴：

00：01：25   小核酸药物目前有几款上市，目前的发展现状
00：07：22   小核酸药物分类，作用机制和靶向递送
00：16：01   抗体小核酸偶联药物(AOC)研发管线情况
00：17：53   AOC的安全问题
00：21：19   AOC肝外靶向和靶点选择的逻辑 
00：31：03   小核酸药物递送和基因治疗领域核酸递送对比
                       小核酸药物一定需要精准递送吗
00：41：31   siRNA药物类酶的作用机制
00：46：22   小核酸药物脱靶的研究和抗脱靶修饰
00：53：47   AOC一定需要高效的溶酶体释放吗，AOC需要裂解才能起效吗
01：10：56   AOC药物的偶联技术
01：14：29   小核酸药物筛选发现的现状(非常卷)
01：24：27   小核酸药物领域未来的发展

本期人物

钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。

刘楠博士，苏州时安生物技术有限公司联合创始人，刘博士在核酸治疗领域具有多年的学术积累和工业界研究经历，致力于小核酸创新技术平台和小核酸药物研发。

关于「钰沐菡 」：

积水为川，聚木成林，金玉汇智，茹古涵今。

致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。

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"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）由靶向分子、连接体 (linker)、效应分子（payload）组成，识别肿瘤细胞后内吞进入溶酶体后释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。

抗体偶连药物 （ADC）中使用的payload一般是细胞毒性化合物。目前最常用的payload主要针对DNA或微管蛋白，针对DNA的有：卡利霉素、双卡霉素、PBD、SN-38和DXd，针对微管蛋白的有 Auristatins（MMAE、MMAF） 和美登素衍生物（DM2，DM4）。

Linker的设计在ADC的药代动力学和药效学特性中起着至关重要的作用。Linker必须保证ADC在血液循环中的稳定性，使其能够完整地到达癌细胞，但在内化时必须容易裂解，以便释放有效载荷。从广义上讲，Linker可分为两类：可裂解或不可裂解Linker。可裂解Linker依赖于细胞中的生理条件来切割Linker，并可以进一步细分为酸敏感、蛋白酶敏感或谷胱甘肽敏感Linker。不可裂解Linker与mAb的氨基酸残基形成不可还原的键，因此在血液中应该更稳定，半衰期更长，脱靶毒性更低。不可裂解Linker需要ADC被溶酶体裂解后才能释放payload。

本期节目，我们会聊一聊毒素分子一般怎么分类，linker有哪些种类？linker具体是怎么把效应分子偶连到抗体端的？有哪些偶联技术。以及ADC的载药量DAR值分布和DAR值的测定。

备注

ADC: antibody drug conjugate 

PDC: peptide drug conjugate

PROTAC: proteolysis targeting chimera

TME: tumor microenvironment 

Bystander effect 旁观者效应

DAR：drug antibody ratio

本期人物：

钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。

季鑫剑博士，瑞士洛桑联邦理工学院博士后研究员

丁燕超博士，清华大学药学院博士在读

时间线

00：01：17    效应分子payload(毒素)有哪些类？

00：04：45    XDC中的毒素分子可以单独成药的吗？

00：06：30    XDC药物的毒素分子主要靶向胞内的哪些靶点？

00：12：59    不同payload的选择会对靶向分子端的选择有影响吗？

00：15：23    早期化疗药物做成ADC为什么没有成功？

00：24：35    ADC药物的DAR值分布

00：30：17    ADC药物的DAR值测定

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"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）对于肿瘤的靶向治疗意义重大，与传统化疗的大面积杀伤特性不同，XDC能够精准识别、攻击肿瘤细胞，可使用更少的药物达到更好治疗效果和更低的毒性。XDC由靶向分子、连接体、细胞毒性药物组成，识别肿瘤细胞后内吞进入溶酶体后释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。XDC的优点主要体现在靶向分子上，它不但帮助药物定位，并且所具备的多种特征也用来维持药物稳定和后续释放，比如和受体结合的亲和性和特异性，稳定性，以及是否可以透膜或者结合受体后是否触发内吞等。

本期节目，我们会聊一聊偶联药物中负责靶向递送的不同分子形式，包括抗体，多肽，小分子，不同靶向分子形式对比 各自有什么优劣势，在筛选和发现阶段用到的技术和面临的技术难点，以及偶连药物的内吞和耐药性。

备注：

ADC: antibody drug conjugate 

PDC: peptide drug conjugate

SMDC: small molecule drug conjugate

MoA: mode of action

PROTAC: proteolysis targeting chimera

TME: tumor microenvironment 

CMC: chemistry, manufacturing, and controls

MTD: maximum tolerated dose

ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity 

ISAC : immune stimulator antibody conjugate

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季鑫剑博士，瑞士洛桑联邦理工学院博士后研究员

时间线

00：01：08    XDC药物靶向分子的亲和性和特异性

00：19：48    XDC药物在肿瘤微环境(TME)的驻留时间

00：24：44    XDC药物的耐药性

00：30：43    TME可以定向进化吗？& TME的冷热

00：37：47    XDC药物的内吞和ADCC功能

00：42：40    XDC药物的稳定性和代谢

00：48：48    小分子做靶向分子：SMDC

01：04：59    内吞可以预测吗？

01：12：35    单价/多价 & 单靶点/多靶点 XDC

01：16：09    糖可以作为XDC的靶向分子吗？

01：22：31    XDC药物靶向分子(抗体/多肽)的偶联

01：35：48    XDC药物靶向分子(抗体/多肽/小分子)的筛选和发现 

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抗体偶连药物 （Antibody Drug Conjugate ，ADC）无疑是近几年最火的领域之一，2020年ADC产品全球市场规模约25 亿美元，2027年预计将增至276.5亿美元。很多国内药企纷纷布局ADC药物，也有一些国产ADC成功出海，例如今年映恩生物与BioNTech就两款ADC管线DB-1303、DB-1311达成独家许可和合作协议。ADC现在已经取得很大的成功，但是在开发ADC药物时仍然存在一些难题，包括药代动力学的复杂性和如何降低毒性。同时ADC企业之间似乎也没有非常明显的技术壁垒，那未来如何实现差异化竞争让产品能够脱颖而出？ADC未来会怎么发展？

本期节目，我们会聊一聊ADC领域的发展历史，技术难点，主要临床项目和商业化情况，国内公司授权引入以及授权给海外公司的情况，以及未来的发展趋势。

ADC: Antibody Drug Conjugate 

PDC: Peptide Drug Conjugate

SMDC: Small Molecule Drug Conjugate

ORR： Objective Response Rate

本期人物

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张经理，某医药上市公司BD

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沈远博士，蓝驰创投的医药投资人，沈博士长期看好 ADC，坚信中国企业能做出世界级的抗体偶连药物产品

时间线

00：01：41    为什么最近ADC药物的关注度这么高？

00：13：06    ADC药物的历史沿革

00：20：56    ADC/PDC药物靶向分子端的对比

00：37：28    ADC药物的技术迭

00：39：25    ADC药物研发到上市大概需要几年？

00：42：59    近几年国内企业ADC项目Licence in/out情况

00：54：40    国内ADC公司之间有技术壁垒吗？

00：56：29    ADC领域未来发展趋势

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回看过去两三年的融资圈，AI制药绝对是最火的赛道之一。所以在第一季的节目中，我们将聚焦AI制药，跟大家聊一下该领域的各种前沿技术以及投资和创业。

本期节目主要围绕蛋白设计这个话题，聊一下什么是蛋白设计技术，可以用于解决生物医药领域的哪些问题，蛋白设计和蛋白结构预测这两个问题的关系，以及用于蛋白设计的传统方法和近两年基于AI算法带来的突破。

本期人物：

钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

曹洋，四川大学生命科学学院老师

张博，上海交通大学生物信息学专业大四在读

王晨彤，西湖大学生命科学学院博士二年级

黄斌，博士毕业于中科大刘海燕教授课题组

使用音乐：

Nicolai Heidlas - REAL RIDE

GoSoundtrack - No Secrets

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致力于生物医药领域的专业知识分享，方便更多从业者学习交流。愿大家共同成长，蔚然成林。你也可以在微信公众号和bilibili同名频道找到我们，那里有很多相关领域的课程资源。

回看过去两三年的融资圈，AI制药绝对是最火的赛道之一。所以在第一季的节目中，我们将聚焦AI制药，跟大家聊一下该领域的各种前沿技术以及投资和创业。

本期节目，除了有跟我一起策划这季节目的旺德福博士，我们还邀请到了薄荷天使基金合伙人侯剑博士，以及来自朗煜资本的Mody Zhong，来跟我们聊一下AI制药领域的投资和创业，聊一下从投资人的角度，怎么看待对于AIDD 公司非常重要的优质数据的来源问题，现阶段AIDD处于技术成熟度曲线的哪个阶段，以及AIDD创业公司的商业模式和未来发展方向。

本期人物：

钰沐菡 ，「钰沐菡 」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

侯剑博士，薄荷天使基金合伙人

Mody Zhong，朗煜资本投资总监 

使用音乐：

Nicolai Heidlas - REAL RIDE

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