January 14, 2020

Morbus Pompe: selten aber behandelbar! – mit Robert Rehmann * Neurologie

36 minutes

Muskelerkrankungen sind und bleiben für jeden Kliniker, der sich nicht regelmäßig damit auseinandersetzt, eine Herausforderung. Zu viele Erkrankungsbilder mit unterschiedlichen Phänotypen kommen prinzipiell in Frage.

Die heutigen diagnostischen Möglichkeiten – nicht zuletzt durch die Gendiagnostik- haben das Feld noch unübersichtlicher gemacht.

Therapeutisch hingegen bleibt bei vielen Myopathien weiterhin nur die symptomatische Therapie.

Der Morbus Pompe, eine metabolische Myopathien mit einem angeborenen Mangel an alpha-Glucosidase, stellt da eine Ausnahme dar, weil sie prinzipiell behandelbar ist. Auch wenn die Erkrankung selten ist, sollte sie daher differentialdiagnostisch erwogen werden.

Robert Rehmann, Facharzt für Neurologie und aktuell tätig in der Neurologie des Klinikum Dortmund, forscht im Muskelzentrum Bochum insbesondere im Bereich der MRT-Bildgebung bei Muskelerkrankungen und kennt sich dementsprechend gut aus.

Wir sprechen in dem heutigen Interview über den diagnostischen Algorithmus beim Morbus Pompe, die aktuellen therapeutische Möglichkeit der Enzymersatztherapie und der Therapien, die sich in der Zukunft abzeichnen.

Zu diesem Interview empfiehlt Robert die Lektüre des Artikels in der Zeitschrift DGNeurologie, Ausgabe 6/2019

Und wenn das nicht schon genug wäre: Robert hat für Euch sogar eine schriftliche Zusammenfassung aller wichtigen Fakten aus dem Interview zum Thema M.Pompe zusammengestellt:

1. Was ist ein M. Pompe?

Der M. Pompe ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung, die sich überwiegend an der Skelett- und Atemmuskulatur manifestiert. Er zählt zu den Glykogenspeichererkrankungen und somit zu den metabolischen Muskelerkrankungen.

Ursache der Erkrankung ist ein genetisch bedingter Mangel an einem Enzym, der alpha Glucosidase (oder Sauren-Maltase), in den Lysosomen der Körperzellen. In den Lysosomen werden vor allem verschiedene größere Moleküle gespalten, sodass der Körper die Bestandteile weiterverwerten (oder auch ausscheiden) kann. Die alpha Glucosidase baut in den Lysosomen Glykogen, Maltose und Oligosaccharide ab und gewinnt Glucose.

Fehlt die saure α-Glukosidase oder ist sie nicht genügend aktiv (wie beim Morbus Pompe), dann sammelt sich Glykogen (eine Speicherform des Zuckermoleküls Glukose) in den Lysosomen an. Die Lysosomen vergrößern sich, können auch platzen und beeinträchtigen die normale Funktion des Zellstoffwechsels. Die Zellschäden führen bei Patienten mit einem M. Pompe vor allem in den Skelett- und Atemmuskeln zu Beschwerden. Im Verlauf der Erkrankung gehen immer mehr Muskelzellen zugrunde, sodass es zu einer Abnahme der Muskelmasse und zu einem fettig-bindegewebigen Umbau der betroffenen Muskeln kommt.

Die klinische Ausprägung der Erkrankung hängt mit der Restfunktion der alpha Glucosidase zusammen, daher unterscheidet man im wesentlichen 2 Verlaufsformen: den infantilen Morbus Pompe und den Pompe mit spätem Beginn (Late-onset Morbus Pompe - LOPD).

Bei der infantilen Form liegt in der Regel keine oder eine stark reduzierte Restaktivität (<1%) der alpha Glucosidase vor und es kommt bereits bei der Geburt oder in den ersten Lebensmonaten zum klinischen Bild des „floppy babys“ mit Kardiomyopathie und respiratorischer Insuffizienz. (Hohe Letalität – 80% innerhalb des ersten Jahres)

Bei der Form mit spätem Beginn kommt es im Verlauf der ersten 3 Lebensdekaden (gelegentlich auch später) zu einem progredienten Kraftverlust der proximalen Extremitätenmuskulatur, der autochtonen Rückenmuskulatur und der Atemmuskulatur. Die Manifestation der Erkrankung hat eine gewisse klinische Variabilität. Die Enzymrestfunktion bewegt sich zwischen 10-40% (im Vergleich zu Gesunden). Es scheint einen Cut-off Wert zu geben, der bei 30-40% Enzymrestfunktion liegt, ab der es erst zu einer klinischen Symptomatik kommt.

Die Erkrankung beginnt üblicherweise schleichend.

2. Wie sieht die typische klinische Präsentation aus? Wie ist der Verlauf der Erkrankung?

Typische Klinik

Häufig Beginn mit einer zunächst subjektiven Reduktion der körperlichen Leistungsfähigkeit. Insbesondere der Gehfunktion und der Gehstrecke. Gelegentlich weisen Angehörige auf die Veränderung des Gangbildes hin: Z.b. Hyperlordose beim Gehen durch Insuffizienz der Bauchwandmuskulatur, Trendelenburgzeichen. Gelegentlich auch sehr langsam progredienter Verlauf mit Reduktion der Leistungsfähigkeit bereits beim Schulsport. Auch Beginn mit Myalgien v.a. der proximalen Extremitätenmuskulatur möglich.

Klinisch imponiert vor allem eine Schwäche der proximalen Extremitätenmuskeln und der Rumpfmuskulatur. Wie oben schon gesagt: Trendelenburgzeichen + Hyperlordose der LWS beim Laufen; Gowers Manöver (man benutzt die eigenen Hände um sich an den Beinen aus der Hocke hochzuziehen). An den oberen Extremitäten ist häufig die Schulterhebung und Armbeugung und die Armbeugung betroffen. Klinisches Zeichen einer Affektion der Schulterblattstabilisatoren (M. trapezius, M. serratus anterior, Mm. Rhomboidei): Skapula alata

Sonderformen:

Eher bei der infantilen Form (aber auch bei LOPD): Beteiligung der Schluckmuskulatur; seltener aber beschrieben ist eine Mitbeteiligung der Zungenmuskulatur; Auch Degeneration der Zungengrundmuskulatur im Ganzkörper-MRT

Gelegentlich verbirgt sich auch hinter einem sog. Rigid-Spine Syndrom ein LOPD. Rigid-Spine Syndrom: Kontrakturen der spinalen Extensoren mit progredienter Skoliose und Unfähgkeit einer vollständigen Rumpfbeugung

Atemhilfsmuskulatur – Affektion gehört zum typischen klinischen Verlauf!

Gelegentlich unterschiedliche Progredienz der Muskeldegeneration: Skelettmuskulatur ≠ Atemmuskulatur:

Problem ist eine Insuffizienz der Atemmuskulatur bei noch erhaltener Gehfähigkeit im Falle eines Sturzes: Kann sich der Pat. nicht mehr eigenständig aufrichten, dann kann es zu einer Dekompensation der Atempumpe im Liegen kommen, da ggf. die Zwerchfellmuskulatur zu schwach zur adäquaten Ventilation ist (Wegfall der Atemhilfsmuskulatur); Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch eine regelmäßige Überwachung der Atemfunktion

Nächtliche Hyperkapnie kann zu Leistungseinbußen während des Tages und Tagesmüdigkeit führen

Exkurs: Test der Atemfunktion:

Die Spirometrie ist gebräuchlichste Form des Lungenfunktionstests. Dabei wird Lungenfunktion, d.h. die Menge oder das Volumen und/oder die Geschwindigkeit (Luftfluss) der Luft gemessen, die ein- bzw. ausgeatmet wird. Bei Pompe-Patienten mit der späten Verlaufsform sollte bei einem Lungenfunktionstest die Vitalkapazität (VC) und das forcierte expiratorische Volumen in 1 Sekunde (FEV1) gemessen werden. Der maximale Einatmungsdruck (MIP) und der maximale Ausatmungsdruck (MEP) können einen Hinweis auf eine Atemmuskelschwäche geben. Bei der Messung der Vitalkapazität im Liegen (in Rückenlage) kann eine Zwerchfellschwäche erkannt werden. Relevante Kenngröße: Wenn im Liegen die Vitalkapazität um 20% niedriger als im Sitzen kann von einer signifikanten Affektion der Atemmuskulatur gesprochen werden → Dann Schlaflabor und Indikation für nächtliche Ventilation prüfen!

Laborparameter:

Eine Erhöhung der CK kann hinweisend sein, ist aber nur in Verbindung mit klinischen Zusatzbefunden ein sensitiver Marker, da bei vielen Erkrankungen erhöht. Allerdings bei >90% der LOPD Patienten findet sich eine erhöhte CK (Typisch ca. 5fach erhöht)

3. Bei welchen Patienten sollte man an dieses Krankheitsbild denken?

Viele Myopathien haben gemeinsamen Beginn klinisch; keine pathognomonischen Befunde für Pompe

Patienten mit einer (progredienten) proximalen Myopathie und/oder erhöhten CK-Werten

Patienten mit Schwäche der Rumpfmuskulatur und Einschränkungen der Gehfähigkeit

Schwäche der Zwerchfellmuskulatur mit nächtlicher Hyperkapnie + Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit

Progrediente Skoliosen mit einer Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit

Erhöhung der CK mit axialen und proximalen Muskelschmerzen und belastungsabhängiger Muskelschwäche

Junge Patienten mit Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit und einem erhöhten CK Wert.

4. Welche diagnostischen Schritte helfen bei der Diagnosestellung? Kannst du insbesondere etwas zum Thema Genetik und Bildgebung sagen?

Klinische Untersuchung + Anamnese: Verteilungsmuster der Paresen, Verlauf etc.; Familienanamnese

Apparative Diagnostik bei jedem Myopathie-Verdacht:

EMG/ENG, Muskel-MRT, CK-Wert, ± (Laktatischämietest, Fahrradergometrietest → MAD-Mangel, McArdle)

EMG: myopathische PME (potenziale motorischer Einheiten) = kleine PME, typischerweise im μV Bereich, polyphasisch. 10-20 PME sollten analysiert werden. Kleine Amplitude weil Wegfall der Muskelfasern in einer motorischen Einheit durch Myopathie. Interferenzmuster dicht aber ebenfalls Reduktion der Amplitude

Pathologische Spontanaktivität: gelegentlich komplex repetitive Entladungen → Muskelfaserschädigung führt zu abnormer Membranerregbarkeit mit Synchronisation verschiedener Muskelfasern zu dem Bild einer komplex-rep. Entladung. Am häufigsten niedrig-frequente komplex rep. Entladungen.

CK Wert: Bis 5x der oberen Norm erhöht

Muskel-MRT:

Typischerweise fettige Degeneration und Muskelödeme in der Glutealmuskulatur, den Adduktorenmuskeln (M. adductor longus + magnus) und der dorsalen Oberschenkelmuskulatur (M. semimembranosus, M. semitendinosus, M. biceps femoris) mehr und früher als in der vorderen Oberschenkelmuskulatur

In der Unterschenkelmuskulatur: M. gastrocnemius medialis > lateralis ≥ M. soleus

Unpassend wäre eine isolierte Affektion der vorderen Oberschenkelmuskulatur oder der Unteschenkelmuskulatur

Trockenblutkartentest:

Nachweis des GAA Enzymaktivität in Leukozyten. Wenige Tropfen Blut ausreichend. Gensequenzierung aus Trockenblutkarte möglich. Sehr gutes Screeninginstrument bei ausreichendem klinischem Verdacht.

Procedere: Im ersten Schritt wird aus der Blutprobe die Enzymaktivität bestimmt. Bei einer Reduktion erfolgt dann direkt die Gensequenzierung. Diagnose eines M. Pompe benötigt immer einen Nachweis einer reduzierten Enzymaktivität + Mutationsnachweis im GAA Gen (s.u.). Lässt sich keine Mutation nachweisen, oder ist der Befund der Enzymaktivität inkonklusiv empfiehlt sich eine Muskelbiopsie mit Messung der Enzymaktivität aus dem Biopsat. Wenn in der Muskelhistologie ein typischer Befund nachweisbar ist (vakuoläre Myopathie, lysosomale Glykogenspeicherung) und die GAA Aktivität im Biopsat erniedrigt ist, kann Diagnose LOPD gestellt werden.

Genetik:

Typischerweise autosomal rezessiver Erbgang mit Mutationen im GAA-Gen („Acid-Alpha-Glucosidase Gene“) auf distalen Ende des Chromosom 17q23. Unterschiedliche Mutationen (Insertion und Deletionen) führen zu Missense- und Nonsense-Mutationen im GAA-Gen.

Häufigste Mutation ist die sog. c.-32--13 T>G Spleißmutation in Intron 1, so dass sich diese zum genetisches Screening eignet. Inzwischen sind mehr als 300 pathgogene Mutationen in allen 20 Exonen des GAA-Gens bekannt.

Diagnostik:

In Trockenblutkartentest muss eine Misssense-, Spleiß- oder Nonsensemutation im GAA Gen nachgewiesen werden.

Spirometrie:

Vitalkapazität im Sitzen und im Liegen, FEV1

Kardiologische Diagnostik:

Initial Echokardiographie und LZ-EKG. Kardiomyopathie eher untypisch es wurden aber unterschiedliche Herzrhythmusstörungen beschrieben. Daher LZ-EKG und 1xjährliche kardiologische Kontrolle.

Muskelbiopsie:

Wenn vor Trockenblutkartentest gemacht bei DD einer anderen Myopathie dann häufig vakuoläre Myopathie mit moderaten Glykogeneinlagerungen;

6. Welche Differenzialdiagnosen gibt es?

Differenzialdiagnosen sind alle anderen langsam progredienten proximal betonten Myopathien mit Beginn im (frühen) Erwachsenenalter oder Adoleszenz.

Muskeldystrophie Becker-Kiener (Cave: X-chromosomal-rezessiv); Beginn im frühen Jugendalter, Auch Beteiligung der Atemmuskulatur im Verlauf, Mittelgradig erhöhte CK Werte, Pseudohypertrophie der Waden.

Gliedergürteldystrophien (LGMD mit FKRP Mutation, LGMD9) – Progressive Schwäche im Becken und Schultergürtel

Fazio-Scapulo-Humerale Muskeldystrophie – Asymmetrische Progressive Muskelschwäche der (Fußheber) und der Schultergürtelmuskulatur

Myotone Dystrophie Typ2 – Beginn eher später; proximale Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Myotone Entladungen im EMG (Vererbung autosomal dominant, Familienanamnese)

Mitochondriale Myopathien – Häufig mit CPEO, Muskelbiopsie

Rigid-Spine-Syndrom (SEPN1-Gen auf Chromosom 1 Genort p36.11

9 – Entweder RSMD1 oder Multiminicore Myopathie): Beginn um das 12. LJ, Progrediente Steifigkeit der Wirbelsäule, lumbale Rückenschmerze; CK-erhöht

Ggf. Einschlusskörpermyositis: Proximaler Phänotyp (Hier vordere Oberschenkelmuskulatur und Unterarmbeuger typischer Befall), leichte CK-Erhöhung,

7. Wie sieht die Therapie aus?

Therapie erfolgt nach Diagnosestellung mit i.v. Enzymersatztherapie – Alglucosidase-Alpha. 20mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Infusion erfolgt vor allem in Kliniken oder großen Praxen mit Erfahrung in Infusionstherapie (endokrinologisch, hämatologisch) wegen der notwendigen Überwachung aufgrund allergischer Reaktionen.

In aktuell noch seltenen Fällen auch Enzymersatztherapie zu Hause – aber noch zurückhaltender eingesetzt.

Was kann erwartet werden?

Stabilisierung der Muskelfunktion – leichtgradige Besserung - Keine komplette Erholung; Stabilisierung der Spontanatmung und VK

Definition Therapiebeginn

Diagnose gesichert

Klinische Symptomatik! Muskelschwäche, reduzierte Vitalkapazität; Aktuell noch nicht zählend sind MRT Veränderungen, Myalgien, Fatigue – Gegenstand der aktuellen Forschung ist wann man Therapie beginnt – Auch Kostenfrage

Es muss noch Restfunktion vorhanden sein.

Keine fatal fortschreitende Zweiterkrankung

Bereitschaft regelmäßig Infusionstherapie zu erhalten

Jährliche Verlaufsuntersuchungen mit:

Testung der Muskeleigenkraft

6 Min Gehtest

10m Gehtest, Treppensteigen

Forcierte VK im Liegen und Sitzen

EKG, UKG

Therapieende:

Infusionen werden nicht vetragen – Z.n. Schwere infusionsassoziierte allergische Nebenwirkungen

Keine Stabilisierung der Muskelfunktion unter Therapie über 2 Jahre

Fehlende Compliance

Hochtititrige GAA Antikörper die die therapeutische Wirkung neutralisieren.

Lebensbedrohliche Zweiterkrankungen, Wunsch des Pat.

Ausblick auf kommende therapeutische Möglichkeiten im Podcast

Literatur:

Carlier, P. G. et al. Skeletal muscle quantitative nuclear magnetic resonance imaging follow-up of adult Pompe patients. J Inherit Metab Dis 38, 565–572 (2015).

Chan, J. et al. The emerging phenotype of late-onset Pompe disease: A systematic literature review. Mol. Genet. Metab. 120, 163–172 (2017).

Harlaar, L. et al. Large variation in effects during 10 years of enzyme therapy in adults with Pompe disease. Neurology 93, e1756–e1767 (2019).

Ripolone, M. et al. Effects of short-to-long term enzyme replacement therapy (ERT) on skeletal muscle tissue in late onset Pompe disease (LOPD). Neuropathol. Appl. Neurobiol. (2017) doi:10.1111/nan.12414.

Schoser, B. et al. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol. 264, 621–630 (2017).

Schrank, B., Schoser B., Morbus Pompe mit spätem Beginn, DGNeurologie, 06/2019, S. 481 – 484

Schüller, A., Wenninger, S., Strigl-Pill, N. & Schoser, B. Toward deconstructing the phenotype of late-onset Pompe disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet 160C, 80–88 (2012).

van Kooten, H. A. et al. Discontinuation of enzyme replacement therapy in adults with Pompe disease: Evaluating the European POmpe Consortium stop criteria. Neuromuscul. Disord. (2019) doi:10.1016/j.nmd.2019.11.007.

Zum Schluss wie immer:

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By Dr. med. Kai Gruhn, Dr. med. Dietrich Sturm, Prof. Markus Wübbeler

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