Wirkstoffradio (MP3 Feed)

Bernd und André sitzen wieder bei Bernd im Wohnzimmer und sprechen unter anderem über die Statistik hinter den frei verkäuflichen HIV-Selbsttests für zu Hause aus Folge WSR006 Molekülstrukturen, Paracetamol und HIV-Selbsttests, über den Workflow des Sceenings, der immer mal wieder auch in Folge WSR007 Moleküle Atom für Atom untersuchen mit NMR-Spektroskopie zur Sprache kam und über einiges mehr.

André beginnt mit dem Bericht über die Zahl der HIV-Neuinfektionen und der Gesamtzahl von Menschen mit HIV in Deutschland. Dabei handelt es sich um eine Schätzung. Im aktuellen Bericht wird eine Zahl von 2700 HIV-Neuinfektionen für 2017 geschätzt. Des weiteren wird geschätzt, dass aktuell die Zahl der HIV-Infizierten, die bisher nicht diagnostiziert wurden, 11400 beträgt. Insgesamt wird geschätzt, dass Ende 2017 etwas 86100 Menschen mit einer HIV-Infektion in Deutschland leben. Links dazu:

Uns vom Wirkstoffradio ist folgendes sehr wichtig zu sagen: Wenn jemand im Zweifel ist, ob sie oder er sich mit HIV infiziert hat, dann sollte man sich nicht auf Selbsttests verlassen, besonders nicht wenn es gerade akut ist. Es gibt jede Menge Möglichkeiten, sich zu Informieren:

Wenn man den Verdacht hat, sich mit HIV infiziert zu haben, wodurch auch immer, informiert euch, benutzt die oben angegebenen Telefonnummern – die immer zur Anonymität verpflichtet sind – und denkt niemals, dass Ihr alleine seid. Ärzte, Krankenhäuser und jede Menge Einrichtungen werden euch helfen! Besonders, wenn ihr den Verdacht habt ,dass Ihr Euch in den letzten 48 Stunden angesteckt haben könntet, kann man sofort etwas tun, um eine Ansteckung zu verhindern. Zögert nicht und sucht Euch sofort Hilfe. Alle Ansprechpartner ,die wir hier auflisten, werden Eure Sorgen und Informationen vertraulich behandeln.

Es gab vom RWI, dem Leibniz-Institut für Wirtschaftsforschung, eine Pressemitteilung, dass die HIV-Selbsttests zur „Unstatistik“ des Monats Januar 2019 erkoren wurden. Der Titel der Pressemitteilung lautet „Sie sind wahrscheinlich HIV-Positiv“.

André versucht diese Rechnung nachzuvollziehen und rechnet auch selbst nach. Eine sehr knappe Zusammenfassung, der hier wichtigen statistischen Begriffe und Formeln kann man bei der Universität Münster finden: Elementare Wahrscheinlichkeitsrechnung: Sensitivität und Spezifizität.

Für einen HIV-Selbsttest mit 100% Sensitivität und 99,8% Spezifizität, so wie er auch in der „Unstatistik des Monats“ vom RWI betrachtet wurde, hat André nachgerechnet. Es kommt dabei ein positiv prädiktiver Wert von 7,6% heraus. Wenn man also einen Test machen  und als Ergebnis „positiv“ bekommen würde, wäre man mit einer Wahrscheinlichkeit von 7,6% infiziert. Anders ausgedrückt: von 13 positiv getesteten Personen, ist eine Person infiziert und 12 sind nicht infiziert. Hier die Rechnung dazu:

André hat bei einer Drogeriekette einen HIV-Selbsttest im online-Angebot gefunden. Die Artikelbeschreibung gab lediglich eine „99% Genauigkeit“ an. Für eine weitere Beispielrechnung hat André daher 99% Sensitivität und 99% Spezifität angenommen.  Dabei ist der positiv prädiktive Wert 1,6%. Wenn man also einen Test machen  und als Ergebnis „positiv“ bekommen würde, wäre man mit einer Wahrscheinlichkeit von 1,6% infiziert. Anders ausgedrückt: von 63 positiv getesteten Personen, ist eine Person infiziert und 62 sind nicht infiziert. Hier die Rechnung dazu:

Bernd und André sprechen ein bisschen darüber, was ihnen besonders an der letzten Folge, WSR007 Moleküle Atom für Atom untersuchen mit NMR-Spektroskopie – Interview mit Dr. Peter Schmieder, gefallen hat. Stichworte wie Gebüsche, magische Winkel, multi-dimensionale Spektren und Magnetfeldstärke fallen dabei – alles nach zuhören in der letzten Folge beziehungsweise in den Shownotes nachzulesen.

In der letzen Folge mit Peter Schmieder kam auch kurz das Thema „Screening“ auf, und Bernd sagt, dass wir da ein wenig schnell drüber hinweg gegangen sind. Daher hat Bernd dieses Thema ein wenig ausführlicher und allgemeiner aufbereitet. Wir empfehlen auch hier nochmal unsere erste Folge anzuhören: WSR001 Was sind Wirkstoffe? – Interview mit Prof. Höltje.

Bernd hat bereits einige Vorträge zum Thema „drug development workflow“ gehalten, und für den Podcast die folgende Folie mitgebracht. Die gibt es auch als PDF.

Eine kleine Linkliste zu den angesprochenen Stichworten:

Letzten Sonntag haben wir einen Blogartikel veröffentlicht, in dem wir ein paar Sachen empfehlen und verlinken. Einmal einen Vortrag von Anna, Katrin und André auf dem 35c3 zum Thema CRIPR/Cas und eine sehr hörenswerte Folge des Sendungsbewusstsein Podcasts zum Thema THC. Sendungsbewusstsein ist ein Gesprächspodcast von Mirco Blitz. Mirco ist sehr aktiv bei der Organisation des Chaos Communication Congress und im CCC Umfeld besser unter seinem Nickname Lindworm bekannt. Er hat sich mit zwei Menschen unterhalten, unter anderem über Schmerztherapie und die verschiedensten Arzneimittel, die dabei zur Anwendung kommen, und auch über das Tetrahydrocannabinol (THC), der Wirkstoff aus Hanf. Diese Folge setzt sich vor allem mit der Lebens- und Leidengeschichte vom Interview-Gast Jens auseinander. Eine ausdrückliche Hörempfehlung:

Das CRISPR/Cas-Video haben wir in den Blogpost eingebettet und verlinkt.

Bernd und André waren beide auf dem 35. Chaos Communication Congress (35c3) und haben jeder eine Empfehlung für sehenswerte Vorträge die Wissenschaft betreffend:

Bernd wird auch auf der Subscribe 10 anwesend sein. André kann leider nicht zur Subscribe nach Köln kommen, weil er den Science Slam in der Phänomenta in Flensburg moderieren wird. Aber André und Bernd werden zusammen die Wirkstofftage des Leibniz-Forschungsverbunds „Wirkstoffe und Biotechnologie“ besuchen und davon hier berichten.

Dr. Dennis Eckmeier hat uns über Twitter Feedback zukommen lassen – danke sehr.  Er macht, zusammen mit zwei anderen Wissenschaftler*innen, den englischsprachigen Podcast science for progress.

Bernd bittet darum, wenn jemandem etwas auffällt, wo es tontechnisch bei uns harkt, dass man dann die genaue Zeit im Podcast mit angibt. Einige Podcast-Programme, sogenannte Podcatcher, haben dafür extra Funktionen wie Lesezeichen, die dafür sehr hilfreich sind. Bernd erwähnt dabei ausdrücklich die Programme Podcat, Antennapod und iTunes.

UND wir haben unsere erste iTunes-5-Sterne-Rezension bekommen. Herzlichen Dank! Liebe oder lieber M0r13n, wenn Du uns eine eMail mit Deiner Postadresse schickst, senden wir Dir gerne ein paar Wirkstoffradio-Aufkleber als Dankeschön zu.

Wir wurden auch im Podcast Bienengespräche von Lothar Bodingbauer erwähnt und empfohlen – herzlichen Dank. Diese Empfehlung geben wir gerne zurück, die Bienengespräche sind wirklich hörenswert!

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Bernd und André haben Dr. Peter Schmieder am Leibniz-Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin-Buch besucht, einem Ortsteil von Berlin, in dem es einiges an Forschung gibt.

Peter ist Gruppenleiter für Lösungs-NMR-Spektroskopie und er leitet die Core-Facility, die für alle NMR-Spektrometer am FMP verantwortlich ist. Wobei NMR für die Abkürzung nuclear magnetic resonance steht, was übersetzt Kernspinresonanz bedeutet. Er hat Chemie in Frankfurt am Main studiert und schließlich auch seine Doktorarbeit geschrieben, bei Prof. Horst Kessler, der dort an NMR-Spektren von Peptiden gearbeitet hat. Peter fängt zunächst an die Spektroskopie genauer zu erklären, bevor wir zur Kernspinresonanz kommen.

Die Spektroskopie ist eine physikalische Methode, die Strahlung nach bestimmten Eigenschaften zerlegt und analysiert, und sie wird in sehr vielen Forschungskontexten eingesetzt. Peter klärt uns über die Wortherkunft auf: Einmal lateinisch „Spektrum“, das „Geist“ bedeutet und griechisch „skopein“, das „beobachten“ bedeutet.

 „In der Spektroskopie, egal in welchem Bereich, schaut man sich Geistererscheinungen von Molekülen an.“

Moleküle sind zu klein , um sie mit einem Mikroskop beobachten zu können; also benötigt man andere Methoden, um etwas über sie zu erfahren, und das ist häufig die Spektroskopie. Im Fall der NMR-Spektroskopie werden Mikrowellen beziehungsweise Radiowellen benutzt – zwei Worte um ein und das selbe zu beschreiben. Von der Frequenz her findet die NMR-Spektroskopie im UKW-Bereich statt. Die Radiowellen wechselwirken mit den einzelnen Atomen in einem Molekül, allerdings ist dieser Effekt sehr schwach. Um effektiv Spektroskopie machen zu können, muss sich das Molekül in einem starken Magnetfeld befinden.

André fragt, wie man sich ein solches NMR-Spektrum vorstellen muss – seine erste Assoziation wäre ein Sternen-Spektrum gewesen, wenn er an Spektroskopie denkt.

Peter erklärt, dass ein NMR-Spektrum im Prinzip auch ein Bild ist. NMR-Spektren drehen sich immer um die Frequenzen, die von einer Probe aufgenommen werden. Kein Molekül nimmt beliebige Frequenzen auf, sondern immer nur sehr spezielle, und diese Frequenzen sind charakteristisch für das Molekül. Und das Spektrum ist ein Graph, bei dem die Frequenzen auf der Querachse aufgetragen werden und die entsprechenden Intensitäten auf der Hochachse. Aus der Verteilung in der Frequenz kann man Rückschlüsse auf das Molekül selbst ziehen und aus den Intensitäten bekommt man Informationen darüber, welche Atome wie oft in einem Molekül vertreten sind.

Bernd fragt, was denn genau gemessen wird beim NMR, und Peter liefert uns ein anschauliches Bild des Kernspins: Ein Kreisel mit einem Stabmagnet in der Mitte. Bringen wir diesen Stabmagnet-Kreisl in ein starkes Magnetfeld, versucht sich der Stabmagnet am Magnetfeld auszurichten. Da er aber in einem Kreisel steckt, führt das zu einer Torkelbewegung, die man Präzession nennt. Wie schnell diese Torkelbewegung ist, hängt von vielen Dingen ab: Von der Stärke des Stabmagneten im Kreisel (das wäre dann in diesem Bild der Kernspin), von der Stärke des äußeren Magnetfelds und von der Abschirmung durch andere Kreisel in der Nähe (das wäre die chemische Umgebung). Mit einem NMR-Spektrum kann man also die Atomart der einzelnen Bausteine eines Moleküls bestimmen, also Kohlenstoff, Stickstoff, Wasserstoff usw. und an welcher Position sich die einzelnen Atome in einem Molekül befinden, da man etwas über die Abschirmung erfährt (siehe „chemische Umgebung“, oben). Bei kleinen Molekülen kann man so tatsächlich die Struktur aufklären, beispielsweise bei Naturstoffen (siehe Folge WSR003 vom Naturstoff zum Wirkstoff). Denn bei den kleinen Molekülen kann man über die Wechselwirkungen der einzelnen Atome auch Rückschlüsse über die einzelnen Bindungen gewinnen. Größere Moleküle, wie beispielsweise Proteine, die tausende Atome beinhalten, zeigen NMR-Spektren, die leider viel zu komplex sind, um Rückschlüsse auf einzelne Bindungen zu ziehen. Für solche größeren Moleküle benötigt man Vorwissen über die Struktur des Moleküls, um ein NMR-Spektrum interpretieren zu können.

Links zu angesprochenen Stichworten:

Peter ordnet die Molekülgrößen ein – was also für einen NMR-Spektroskopiker „Klein“ und „groß“ bedeutet. Es kommt dabei nämlich nicht unbedingt auf die Größe an, sondern vor allem auch auf die Wechselwirkungen innerhalb des Moleküls und die Form. Besonders bei Proteinen spielt die Proteinfaltung eine große Rolle.

Für Chemiker*innen stellt die NMR-Spektroskopie eine Standard-Methode dar, denn damit kann bei der Synthese von Molekülen jeder einzelne Schritt kontrolliert werden, ob im Kolben wirklich das passiert ist, was geplant gewesen ist.

Wir kommen zum Aufbau eines NMR-Spektrometers. Peter erklärt, dass es zwar auch NMR-Tischgeräte gibt, aber dass die Spektrometer, die hochaufgelöste Spektren aufnehmen, relativ groß sind. Um dieses „relativ groß“ verstehen zu können, erklärt Peter zunächst etwas zu den Magnetfeldern. Die Feldstärken, die man für die NMR-Spektroskopie benötigt sind ungefähr 100.000 bis 300.000 mal so stark wie das Erdmagnetfeld. Es gibt bei den NMR-Menschen den „flockigen“ Spruch, dass die Büroklammern senkrecht in der Schublade stehen, und das tun die Büroklammern tatsächlich, wie man weiter unten auch in einem Video sehen kann.

Für so starke Magnetfelder, die bis zu 300.000 mal stärker sind als das Erdmagnetfeld, benötigt man supraleitende Magneten. Das bedeutet: es handelt sich um Elektromagneten, und die Spulen haben keinen elektrischen Widerstand mehr, wenn die Spulen heruntergekühlt sind. Dann können sie mit Strom „befüllt“ werden, und halten ihr Magnetfeld ohne eine Stromverbindung nach außen. Für die Kühlung, um die Supraleitung zu erhalten, muss der Magnet besonders aufgebaut sein, und zwar wie eine Thermoskanne. Darin befindet sich die Spule und flüssiges Helium, dass eine Temperatur von 4 Kelvin hat (entspricht ungefähr -269°C). Da flüssiges Helium recht teuer ist, befindet sich der Helium-gekühlte Teil in einem weiteren Bad aus flüssigem Stickstoff, der deutlich günstiger ist, aber auch leider nicht so kalt, ungefähr 77 Kelvein (entspricht ungefähr -196°C). Der flüssige Stickstoff ist nur dafür da, um die Verluste beim Helium durch Wärme von außen zu verringern, mit flüssigem Stickstoff alleine würde man noch keine Supraleitung erreichen. Dementsprechend ist ein NMR-Spektrometer meistens so groß wie ein Schrank, mit ein paar zusätzlichen kleineren Schränken für die Messung der Radiowellen. Übrigens werden die selben Magneten auch bei Kernspintomographen verwendet, nur steht die „Röhre“ für die Probe bei einem NMR-Spektrometer senkrecht – die zu untersuchende Substanz wird also von oben eingeführt.

Der Platzanspruch für NMR-Spektrometer ist deutlich größer als der für ein paar Schränke, da man einen Sicherheitsbereich benötigt, denn die Magnetfelder sind sehr stark. So stark, dass man schwer verletzt werden kann, sollte man sich zwischen dem Magneten und einem Stück Eisen befinden. Daher stehen die NMR-Spektrometer in einem Sicherheitsbereich, den man nicht einfach so betreten darf, schon gar nicht, wenn man noch seinen Schlüssel in der Tasche hat.

Wir sprechen dann mit Peter über die Magnetfeld-Stärken und wie man genau die Mikrowellen/Radiowellen misst und wie man schließlich ein Spektrum erhält. Links zu angesprochenen Stichworten:

Peter verrät uns dabei auch, dass sie gerade ein NMR-Spektrometer bestellt haben, das ein Magnetfeld von 28 Tesla haben soll. Nach seinen eigenen Worten: „Die Firma ist zuversichtlich, dass sie das hinbekommen und verkaufen diese Magneten natürlich auch schon, aber ob es danach überhaupt noch die Möglichkeit geben wird, noch stärke Magneten zu bekommen, das weiß niemand.“

André bittet Peter mal Vergleiche zu anderen , supraleitenden Magneten zu ziehen, wie sie zum Beispiel bei den großen Teilchenbeschleunigern am CERN oder am DESY verwendet werden. Wir führen die Vergleiche von Peter mal in einer kurzen Liste auf:

Bei der NMR-Spektroskopie kann man auch mehrdimensionale Spektren aufnehmen. Damit ist gemeint, dass man zunächst Atome einer Art, beispielsweise Kohlenstoff, auf ihrer Resonanzfrequenz im NMR-Spektrometer anregt, aber dann auch misst, ob andere Atome ein Signal liefern, also ob Energie von der ersten Atomart auf andere übertragen wurde. Dies lässt Rückschlüsse auf eine direkte Bindung zwischen den Atomarten im Molekül zu. Eine solche Information hilft noch nicht viel weiter, aber führt man dies in vielen verschiedenen Kombinationen durch, entsteht am Ende ein Gesamtbild über die verschiedenen Bindungen in einem Molekül. Auch bei großen Proteinen kann dies sehr helfen, mehr über die Struktur zu lernen, besonders weil man die Mehrdimensionalität noch weiter treiben kann. Drei, vier oder fünf-Dimensionale Spektren sind möglich. Der einzige beschränkende Faktor ist dabei nur die Zeit, die eine solche Messung dauert.

Und tatsächlich kann die Aufnahme eines NMR-Spektrum manchmal recht lange dauern.  Um die Genauigkeit zu erhöhen, werden oft Messungen mehrfach wiederholt und aufaddiert, um ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis zu bekommen. Oft werden acht oder 32 Wiederholungen aufgenommen. Zwischen den Wiederholungen muss man allerdings auch immer warten, dass die Probe wieder im Grundzustand ist. Das dauert in der Regel nur ein paar Sekunden. Eine einfache Messung mit 32 Wiederholungen dauert ungefähr zwei Minuten. Soll ein zweidimensionales Spektrum aufgenommen werden, muss man eine einfache zwei Minuten Messung ungefähr 500 mal wiederholen. Bei einem dreidimensionalen Spektrum müsste man die zweidimensionale Messung auch 500 mal wiederholen und wäre damit bei über 8000 Stunden Messzeit – oder anders ausgedrückt: knapp ein Jahr. Das geht rein technisch schon nicht, da man den Magneten alle zwei Wochen warten muss. Wenn man allerdings auf etwas Auflösung bei den Spektren verzichten kann, und die Messungen jeweils nur 100 mal wiederholt, landet man bei ungefähr 13 Tagen, was dann schon wieder machbar ist.

André fragt nach den Grenzen des machbaren der NMR-Spektroskopie. Was dort möglich ist führt Peter aus und er unterscheidet auch zwischen den Methoden Lösungs-NMR-Spektroskopie, die die Moleküle in einer Flüssigkeit untersucht und der Festkörper-NMR-Spektroskopie die sich Festkörper oder Kristalle anschaut. Wir sprechen auch darüber, dass nicht alle Isotope einer Atomart überhaupt einen Kernspin zeigen und im NMR sichtbar sind. Hier eine kleine Liste von Links zu den Stichworten die vorkommen:

Wir haben eine kurze Pause gemacht und uns die Gebäude in denen die NMR-Spektrometer stehen, und natürlich die Spektrometer selbst, angesehen und wir haben etwas über Gebüsche gelernt. Am Leibniz-Forschungsinstitut für molekulare Pharmakologie (FMP) gibt es insgesamt 11 NMR-Spektrometer und die mit den höchsten Magnetfeldstärken stehen in gesonderten Gebäuden und vor manchen Stellen dieser Gebäude stehen Büsche. Die wurden dort gepflanzt um zu verhindern, dass ein/e Gärtner*in mit einem Rasenmäher dort arbeitet, denn die Magnetfelder einiger NMR-Spektrometer ragen aus dem Gebäude heraus und magnetisches Material, wie zum Beispiel ein Rasenmäher, würde jede Messung empfindlich stören.

André fragt dann nach den Unterschieden zwischen den beiden Techniken, die Peter immer mal wieder erwähnt hat: Lösungs-NMR und Festkörper-NMR. Die ersten NMR-Spektren wurden im Festkörper aufgenommen und später gab es dann auch die Lösungs-NMR. Jede Technik hat ihre Vor- und Nachteile und Peter erklärt uns auch die Linienverbreiterung, die etwas mit der Beweglichkeit von Molekülen zu tun hat. Gerade bei der Festkörper-NMR-Spektroskopie bewegen sich die Moleküle kaum noch, weswegen man eine Festkörper-NMR-Probe dreht – man nennt das Magic-Angle-Spinning.

Übrigens hat 1991 Richard R. Ernst für seine Arbeit an der NMR-Spektroskopie den Nobelpreis in Chemie erhalten. Informationen der Nobel-Stiftung dazu (engl.).

In der Wirkstoffforschung wird die NMR-Spektroskopie vor allem dazu eingesetzt um Strukturen von unbekannten Molekülen aufzuklären und um Wechselwirkungen zwischen Molekülen, oft auch zwischen Proteinen, besser zu verstehen. Oft wird NMR-Spektroskopie in diesem Zusammenhang auch im Screening benutzt. Peter erklärt hier auch, was eine Struktur-Bibliothek ist, die beim Screening eingesetzt wird.

Und damit sind wir mitten im Tätigkeitsbereich von Peter angekommen. Wir sprechen mit ihm, was er wissenschaftlich in seiner Arbeitsgruppe macht, aber auch was seine Aufgaben als Leiter einer Core Facility sind und was dort genau getan wird.

Einen Überblick über die Projekte von Peters Gruppe und einigen Kooperationen mit anderen Wissenschaftlern gibt es hier, leider jeweils nur auf Englisch. Wir sprechen ausführlich über verschiedene Projekte, an denen Peter gerade arbeitet, aber auch wie der Ablauf dabei ist. Am Ende spekuliert Peter, wie es mit der NMR-Spektroskopie weiter gehen wird. Ein paar Stichworte die dabei noch vorkamen:

Peter hat auf seiner Homepage viele Dinge verlinkt. Besonders empfehlen können wir den Abschnitt mit den Postern, auf denen einiges zum Thema NMR mit anschaulichen Bildern erklärt wird, und der Abschnitt Teaching, wo es teilweise ganze Vorlesungen von Peter als Folien zum Herunterladen gibt, sowohl auf Deutsch als auch auf Englisch.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Bernd und André sitzen wieder zusammen in Bernds Wohnzimmer und wir fangen an mit Neuigkeiten in eigener Sache: Wir haben Wirkstoffradio-Aufkleber! Wenn jemand uns mal zufällig irgendwo trifft – wir haben immer ein paar Aufkleber dabei. Aber wir würden die Aufkleber auch verschicken, für all jene, die uns auf Fehler in unseren Texten hinweisen oder vielleicht sogar einen guten Link zu einem Thema haben, der passender ist als das was André in den Begleittexten zu den Folgen verlinkt hat (beispielsweise ein Artikel über die Soja-Saucen-Geschichte in WSR004 Sonnenmilch, Soja-Sauce und Chromatographie). Wir haben übrigens noch keine Rezension auf iTunes oder auf panoptikum.social – wer das ändern mag, kann sich auch gerne per Mail unter [email protected] mit seiner Postadresse melden.

Wir haben ein kleines Update zur Folge WSR003 vom Naturstoff zum Wirkstoff – Interview mit Prof. Wessjohann – wir haben Bilder von einer Expedition von Ludger aus dem Jahr 2005 zur Verfügung gestellt bekommen. Alle Bilder könnt ihr euch in diesem Blogbeitrag ansehen. Außerdem haben wir euch dort noch ein paar Videos von Ludger verlinkt, in denen er beispielsweise über computergestützte Chemie oder natürliche Antibiotika erzählt.

Kurz zur letzten Folge WSR005 Was ist Toxikologie – Interview mit Prof. Hengstler bei der André leider nicht dabei sein konnte: Wir wollen euch beruhigen, bei der nächsten Folge mit Interview werden Bernd und André zusammen das Gespräch führen. André verrät auch, dass es in der nächsten Folge unter anderem um Gebüsche gehen wird, aber weiter ins Detail gehen wir nicht ;-).

André spricht mit Bernd über seine Eindrücke vom Interview mit Prof. Hengstler am IfADo, dem Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund und Bernd erzählt wie es ihm bei dem Gespräch ergangen ist – da es das erste Interview war das Bernd alleine geführt hat.

Unter anderem hatte Herr Hengstler einige Substanzen erwähnt, die für Leber und Gallenblase sehr schädlich sein können. Das waren DDC (3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidin), ANIT und Paracetamol. Zunächst sprechen wir ein wenig darüber welche Funktion Leber und Gallenblase genau im menschlichen Körper erfüllt, wie und wie genau die „Entgiftung“ dort von statten geht, aber auch was ein Leberinfarkt ist.

Bernd erklärt uns die Strukturen dieser Moleküle und fängt beim ANIT (alpha-Naphthylisothiocyanat) an. Die Grundlage dieser Struktur bilden zwei Benzol-„Ringe“. Dabei handelt es sich um ein „aromatisches System“ oder auch, allgemeiner gesagt, um aromatische Kohlenwasserstoffe. Das ANIT gehört zur Gruppe der Thiocyanate, die schon eine sehr interessante Gruppe in der Chemie sind. Bernd erklärt zum Abschluss was bei diesem Molekül genau die Giftigkeit ausmacht, und das ist vor allem auch die hohe Reaktivität durch die Seitengruppe.

Dann kommen wir zum „sehr schön symmetrischen“ DDC. André ist fasziniert von der Sprache der Chemiker um ein Molekül ganz genau in Worten zu beschreiben und Bernd erklärt genau wie diese Sprache in eine Struktur zu übersetzen ist. Die Grundlage bildet die Form eines Benzols, allerdings mit einem Stickstoffatom (N) anstelle eines Kohlenstoffatoms. Ein solches Molekül nennt man dann Pyridin oder Azabenzol. Mit ein paar Seitengruppen erhält man dan schließlich 2,4,6-Collidin. Dabei erklärt Bernd einiges zum Sprachgebrauch der Chemie und auch einige Phänomene. Eine kurze Liste dazu:

Schließlich kommen wir dann zur Struktur des Paracetamol. Bernd baut wieder die Struktur aus einfachen Grundbausteinen zusammen. Wir fangen wieder mit dem Benzol an, wie oben. Dann geht es allerdings weiter mit den Stoffen Phenol und Anilin. Beim Phenol hängt noch eine OH-Gruppe an unserem Benzolring, bei Analin eine NH2-Gruppe.

Und damit haben wir quasi schon Paracetamol, denn auf „chemisch“ gesprochen heißt Paracetamol nicht anderes als N-Acetyl-4-aminophenol oder 4- p-Hydroxyacetanilid. Bernd erklärt ausführlich wie man diese Wort zusammen setzen muss, nur mit der Grundlage von Phenol und Anilin um Paracetamol zu erhalten. Paracetamol wirkt als ein leichtes Schmerzmittel, auch Analgetikum genannt, und fiebersenkend. Das die Wirkung als Schmerzmittel über ein bestimmtes Enzym wirkt, haben wir auch schon in Folge WSR001 Was sind Wirkstoffe? – Interview mit Prof. Höltje besprochen, am Beispiel ASS. Allerdings lässt sich die fiebersenkende Wirkung nicht so einfach erklären.

Paracetamol kann man auch als eine Prodrug, dass heißt Paracetamol wird im

Körper auch verstoffwechselt und Stoffwechselprodukte von Paracetamol haben dann eine andere beziehungsweise weitere Wirkung. Zwei dieser Stoffwechselprodukte sind oben im Bild auch zu sehen. Einmal das N-Arachidonoylphenolamin und das N-Acetyl-p-benzochinonimin, kurz NAPQI. Bernd erklärt welche Theorien es dazu gibt, wie diese Stoffwechselprodukte, die auch Metabolite genannt werden, im Körper wirken, und wie Komplex die komplette Wirkung von Paracetamol ist.

Schließlich erklärt Bernd warum Paracetamol so gefährlich für die Leber ist. das hängt mit dem oben erwähnten NAPQI-Molekül zusammen. Das wird aus Paracetamol in der Leber gebildet, und der Plan der Leber ist es mit den Veränderungen die es am Molekül vornimmt es besser wasserlöslich zu machen. Leider ist das NAPQI auch sehr reaktiv, ähnlich wie das DDC, dass wir oben besprochen haben. Die Leber kann damit umgehen, aber nur zu einem bestimmten Grad. Es gibt eine Schwelle ab der die Leber keine Resourcen mehr hat mit dem NAPQI klar zu kommen und deswegen ist Paracetamol ab einer bestimmten Dosis auch so gefährlich für die Leber.

Bernd merkt noch an, dass interessanter Weise das Acetylcystein oder kurz ACC, das man vielleicht als Medikament zum schleimlösen kennt, würde der Leber beim Abbau von NAPQI helfen, denn es liefert eine ähnliche Struktur wie sie von der Leber selbst zum Abbau des NAPQI hergestellt wird.

Da Bernd detailliert die Wirkungsweise von Paracetamol erklärt hat, wollten wir das Thema auch von der Aphoteker-Seite betrachten und haben deswegen eine Gästin eingeladen: Dr. Annette Schappach ist Pharmakologin und Apothekerin. Praktischer Weise konnte sie spontan zur Aufnahme dazu kommen – sie ist nämlich mit Bernd verheiratet. Sie erzählt uns einiges zu Paracetamol aus der Apotheker*innensicht, beispielsweise zur Verträglichkeit, zur Anwendbarkeit – da es bereits bei Neugeborenen angewendet werden darf, und auch zur Diskussion über die Verschreibungspflichtigkeit von Paracetamol. Gerade die zuletzt erwähnte Diskussion hat dazu geführt, dass man nur noch kleine Packungsgrößen von Paracetamol in der Apotheke kaufen kann – keine 100er Packungen mehr – sondern lediglich Packungen mit maximal 10g Paracetmol; das entspricht in der Regel 20 Tabletten bei 500mg. Packungen die mehr als 10g Paracetamol enthalten sind verschreibungspflichtig. Einige Links dazu:

Wichtig bei diesem Thema ist auch die Verpackung von Tabletten allgemeine in Blister, also in Plastikformen, bei denen man einzeln Tabletten durch eine Alufolie durchdrücken muss, um sie zu entnehmen. Zum einen sorgt so eine Verpackung dafür, dass man einen Überblick behält wie viele Tabletten man bereits genommen hat, zum Anderen hält es davon ab einfach mal eine Handvoll Tabletten zu nehmen, einfach weil man jede Tablette einzeln entnehmen muss. Hin zu kommt, dass auf diese Art der Verpackung auch viel leichter die Dosis pro Tablette vermerkt werden kann. Paracetamol kann bereits bei Neugeborenen verabrecht werden, dort dann als 125 mg Zäpfchen, Bei Kleinkindern in Tablettenform mit 250 mg und bei Erwachsenen als Tablette in der Regel mit 500 mg Wirkstoff. Ein Blister hilft dabei diese Tabletten nicht miteinander zu verwechseln.

Wir sprechen dann auch über die leichten Analgetika, also ASS, Paracetamol und Ibuprofen und Kombinationspräparate aus diesen Mitteln.

André hat Neuigkeiten: Seit Herbst 2018 kann man HIV-Selbsttests kaufen, nicht nur in Apotheken sondern auch in Drogeriemärkten (Korrektur – im Podcast haben wir gesagt, dass es die Selbsttest nur in Apotheken gibt, das stimmte so nicht). HIV ist der Humane-Immundifizienz-Virus und löst die Krankheit AIDS aus, was kurz für Aquiered Immune Dificiency Syndrome ist, auf Deutsch als erworbenes Immunschwächesyndrom bezeichnet. Zu diesen Selbsttests gibt es eine sehr gut gemachte Informations-Seite des Paul-Ehrlich-Institut (Bundes­institut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel):

Info-Seite über HIV-Selbsttests des PEI

Das PEI hat fünf HIV-Selbsttests genauer untersucht, hat Informationen zur Anwendung, zur Verlässlichkeit und zur Sensitivität aufgelistet und noch einiges mehr. Uns ist wichtig drauf hinzuweisen, dass diese Selbsttest erst 12 Wochen nach einer möglichen Infektion mit HIV überhaupt erst ein Ergebnis liefern können und sie sind lägst nicht so sensitiv wie die Test, die bei einem Arzt oder im Krankenhaus gemacht werden können. Es gibt auch eine sehr gut gemachte Info-Seite der deutschen AIDS-Hilfe zu dem Thema:

Informationen zu HIV-Tests der deutschen AIDS-Hilfe

Uns vom Wirkstoffradio ist folgendes sehr wichtig zu sagen: Wenn jemand im Zweifel ist ob sie oder er sich mit HIV infiziert hat, dann sollte man sich nicht auf Selbsttest verlassen, besonders nicht wenn es gerade akut ist. Es gibt jede Menge Möglichkeiten sich zu Informieren:

Wenn man den verdacht hat sich mit HIV infiziert zu haben, wodurch auch immer, informiert euch, benutzt die oben angegeben Telefonnummer – die immer zur Anonymität verpflichtet sind – und denkt niemals das ihr alleine seid. Ärzte, Krankenhäuser und jede Menge Einrichtungen werden euch helfen! Besonders wenn ihr den Verdacht habt das ihr euch in den letzten 48 Stunden angesteckt haben könntet, kann man sofort etwas tun um eine Ansteckung zu verhindern. Zögert nicht und sucht euch sofort Hilfe. Alle Ansprechpartner die wir hier auflisten werden eure Sorgen und Informationen vertraulich behandeln.

Schließlich haben wir noch eine kleine Information in eigener Sache: Bernd und André werden auf dem 35. Chaos Communication Congress anwesend sein, der vom 27.12.2018 bis 30.12.2018 in Leipzig statt findet. Wir haben eine kleine Ecke bei den Junghackern eingerichtet, beim Verstehbahnhof, wo wir gerne etwas Wissenschaftskommunikation machen wollen, natürlich auch über Wirkstoffe aber auch über andere Dinge. André wird ein paar Mikroskope dabei haben und jede/r ist herzlich willkommen sich dazu zu gesellen. Auf jeden Fall hat sich schon Iris angekündigt, die den Sciencekompass Podcast macht, und Lars vom Auf Distanz Podcast hat sein Interesse bekundet. Fühlt euch also bitte eingeladen wenn ihr etwas über Wissenschaft erzählen wollt – aber besonders wenn ihr etwas erfahren wollt.

André hält mit zwei Kolleginnen einen Vortrag auf dem 35c3: Genome-Editierung mit CRISPR/Cas – „eine neue Hoffnung“ oder „Angriff der Klonkrieger“?

Wir könnten auch ein kleines, spontanes Hörertreffen auf dem Congress machen – bisher haben wir nämlich noch recht wenig Feedback bekommen und wir würden uns sehr über eure Meinungen freuen, was euch gefällt und was euch vielleicht stört am Wirkstoffradio, wie es bisher gemacht wird. Meldet euch sehr gerne – wir würden uns freuen. Aufkleber vom Wirkstoffradio gibt es auch ;-).

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Bernd ist am Leibniz Institut für Arbeitsforschung an der TU Dortmund (IfADo) und spricht mit Prof. Dr. Jan G. Hengstler, Wissenschaftlicher Direktor und Leiter des Forschungsbereichs Toxikologie und Systemtoxikologie und Eva Mühle von der Abteilung für Presse- und Öffentlichkeitsarbeit des IfADo.

Was hat Arbeitsforschung mit Wirkstoffen zu tun? Wenn etwas auf den Körper wirkt, kommt auch immer die Toxikologie ins Spiel, also die „Giftkunde“. Für die Arbeitssicherheit werden die gleichen Prinzipien angewandt wie für die Wirkstoffforschung – man möchte genau wissen welche Dosis, welches Stoffes für den Menschen eine Gefährdung darstellen.

„Toxikologie ist die schädliche Wirkung von Chemikalien auf Zellen, Organismen oder auch ganze Ökosysteme.“ Prof. Jan Hengstler.

Der Bereich der Toxikologie, der sich mit den Auswirkungen auf Ökosysteme beschäftigt, heißt Ökotoxikologie. Während bei der Humantoxikologie Gefahren für den Mensch im Mittelpunkt stehen, wird in der Ökotoxikologie untersucht ab welcher Dosis einer Substanz Gefahr für einzelne Tiere, Pflanzen oder andere Teile eines Ökosystems besteht. Eigentlich gibt es gar keine so strikte Trennung zwischen der Wirkstoffforschung und der „Arbeits-Toxikologie“, dass unterschiedliche Forschungsfelder definiert wurden, hängt lediglich mit der Anwendung der Erkenntnisse zusammen – die angewandten Methoden sind gleich.

Eine sehr wichtige Unterscheidung in der Toxikologie wird gemacht zwischen Stoffen, die immer schädigend wirken und Stoffen, die erst ab einer bestimmten Schwelle schädigen. Krebserregende Stoffe (Kazinogene) wirken immer schädigend wohingegen manche Gift erst ab einer gewissen Dosis schädlich sind, und Aufnahme unterhalb dieser Dosis ungefährlich sind. Das klingt sehr technisch, aber das Vorgehen diese Unterscheidung zu machen ist recht einfach: Sobald eine Substanz an die DNA einer Zelle bindet oder diese sogar verändert, kann für diese Substanz keine Schwelle festgelegt werden. Mutagenitätsforschung ist die Disziplin, die sich mit solchen Analysen beschäftigt.

Kurz zu Metaboliten (wikipedia-Artikel), Computer-Simulationen dazu, die Herr Hengstler auch „in silico“ nennt, und zu den diversen Experimenten, um Metabolite zu untersuchen. All das muss auch bei jedem Arzneimittel gemacht werden.

Wir kommen zur Toxikologie in der Arbeitsumgebung, beziehungsweise zur Arbeitssicherheit. Jede Chemikalie, die produziert wird, und auch jeder Stoff, müssen hinsichtlich ihrer Gefährlichkeit für die Personen bewertet werden, die in der Produktion damit in Kontakt kommen. Aber natürlich sind die toxikologischen Untersuchungen der Arbeitsumgebung auch eine wichtige Information für den Verbraucher. Prof. Hengstler gibt eine Einschätzung, mit wie vielen Stoffen die Toxikologie zu tun hat: Aktuell gibt es in Europa mehr als 100.000 Stoffe, von denen mehr als 1 Tonne pro Jahr hergestellt wird. Würde man die Stoffe mit zählen, die eine noch kleinere Produktionsmenge pro Jahr haben, würde man in den hohen, zweistelligen Millionenbereich kommen. Daher ist es für die Forschung von Prof. Hengstler wichtig, die Wirkmechanismen genau zu verstehen, da es bei der Menge an Stoffen unmöglich ist,  jeden einzeln zu untersuchen.

Der Unterschied zwischen der Wirkstoffforschung und der Toxikologie ist: In der Toxikologie müssen die Analysen umfassender sein. Toxikolog*innen dürfen nichts übersehen, da jede Schädigung oder Gefährdung durch einen Stoff gefunden werden muss. In der Wirkstoffforschung „reicht“ es ja schon, wenn ein gewünschter Effekt auf einen Organismus gefunden wird. Wenn ein Wirkstoff dann Arzneistoff werden soll, also in einem Medikament verwendet werden soll, dann muss dieser Wirkstoff auch toxikologisch untersucht werden.

Prof. Hengstler spricht des öfteren von der Einheit „molar“. Bernd und Herr Hengstler erklären diese Einheit der Stoffmenge, oder auch Konzentration, aber hier sind noch ein paar Links zum Weiterlesen:

In der Toxikologie ist das Bild eines Stoffes meistens nicht schwarz oder weiß (giftig oder nicht giftig), erklärt Prof. Hengstler. Ab einer bestimmten Konzentration sind so gut wie alle Stoffe auf die ein oder andere Art gefährlich.

Es gibt für die Zulassung von Medikamenten Gesetze, die genau regeln, welche toxikologischen Untersuchungen gemacht werden müssen. Prof. Hengstler zählt einige auf und geht auch auf einige Methoden ein, auch auf jene, die in Zukunft vielleicht in der Lage sind, Tierversuche ersetzen zu können. Bei letzteren geht es vor allem darum, genau zu verstehen, wie toxische Stoffe (oder „böse Buben“ im Podcast) genau funktionieren. Frau Mühle weist dann darauf hin, dass dies ja genau einer der Schwerpunkte des IfADo ist – Mechanismen der gefährlichen Substanzen genau verstehen lernen.

Wir kommen zum Thema akute Toxizität und Herr Hengstler gibt dazu das Beispiel Paracetamol. Nimmt man bis zu 3 g dieses Medikaments, hilft es gegen viele Beschwerden, nimmt man allerdings 10 g oder mehr, kommt es sehr häufig zu einem Leberschaden. Diese akute Toxizität ist einfach zu untersuchen. Schwieriger wird es bei der chronischen Toxizität, bei der Herr Hengstler das Beispiel Asbest bringt. Asbestfasern haben keine unmittelbare Wirkung, unter Umständen zeigen sich die Auswirkungen von eingeatmeten Fasern erst 40 Jahre später. Weitere Links dazu: Toxizitätsbestimmung (Wikipedia-Artikel)

Mit genauer Kenntnis der Wirkmechanismen von vielen Stoffen können sehr gute und sichere Voraussagen getroffen werden, wie sich ein Stoff auswirken kann – so können auch Tierversuche vermieden werden. Genau deswegen sind auch die einzelnen Abteilungen der Toxikologie am IfADo nach Organen sortiert. Eine Ausnahme bildet dabei die Abteilung Systemtoxikologie. Dieser Fachrichtung liegen Mathematik und Computerwissenschaften zu Grunde und betrachtet Auswirkungen von Substanzen aus der Vogelperspektive. Wenn beispielsweise ein Stoff auf einige hunderte Gene wirkt, analysiert die Systemtoxikologie, ob diese Gene einer bestimmten Systematik folgen und man sagen könnte, dass zwar hunderte von Genen betroffen sind, aber hier immer nur Auswirkungen auf einen Mechanismus der Niere festgestellt werden können – da alle Gene mit Funktionen der Niere assoziiert sind. Es wird aus untersucht, wie Regenerationsprozesse beispielsweise in der Leber organisiert sind, und wie eine große Zahl von Zellen genau ihre individuellen Plätze finden. Es gibt noch viele weitere Beispiels, die Grundlage all dieser Analysen bilden immer mathematische Modelle, die im Computer simuliert werden, um Aussagen über Reaktionen von komplexen Systemen zu erhalten, mal über die Leber, mal über den ganzen Körper.

Auch angesprochen werden:

Bernd stellt die grundsätzliche Frage: Wann oder warum ist eine Substanz giftig? Die Antwort von Herrn Hengstler: Da gibt es viele Möglichkeiten. Die Substanz kann reaktiv sein und an Proteine binden, dann ist das Protein nicht mehr funktionsfähig. Oder die Substanz reagiert mit Rezeptoren und simuliert damit körpereigene Stoffe, die ein falsches Signal senden. Die aufgenommene Substanz kann auch gar nicht toxisch sein, lediglich das Stoffwechselprodukt im Körper ist giftig. Letzteres gilt auch oft für krebserregende Substanzen. Herr Hengstler erzählt auch, dass es hier sehr spannend ist auf die Evolution der Enzyme zu schauen, die Substanzen verstoffwechseln. Denn bei dieses Enzymen gab es einen großen Evolutions-Schub genau zu dem Zeitpunkt als das Leben seinen Weg aus dem Wasser ans Land gefunden hat. Dazu ist das Stichwort „animal plant warfare“ wichtig.

Link dazu: Wissenschaftlicher Artikel, engl.: Wöll et al., Animal plant warfare and secondary metabolite evolution, Nat Prod. Bioprospect 2013.

Zu Tierversuchen: Oft wird kritisiert, dass eine Maus oder eine Ratte sehr unterschiedlich funktionieren, im Vergleich zum Menschen. Prof. Hengstler sagt dazu, dass hier den Wissenschaftler*innen zu wenig zugetraut wird, da sich alle Forschenden dieser Unterschiede sehr bewusst sind. Um mit Versuchen an beispielsweise Mäusen Rückschlüsse auf den Menschen machen zu können, gibt es wieder die Systemtoxikologie, die sehr detaillierte Modelle hat, um genau diese Unterschiede zu Überbrücken und Schlüsse zu ziehen, die auch für den Menschen relevant sind. Bernd fragt anschließend danach, wie ein Tierversuch genau abläuft und Herr Hengstler erklärt die Abläufe für verschiedene Fälle und Analysen. Er spricht unter anderem auch die RNA-Seq Methode an.

Wir kommen zu den aktuellen Projekten von Prof. Hengstler. Er beschäftigt sich mit „omic“-Ansätzen, oder zu Deutsch „-omik„, eine Nachsilbe die aussagt, dass man sich mit der Analyse von Gesamtheiten ähnlicher Einzelelemente beschäftigt, beispielsweise GenOMIK, oder ProteOMIK. Es gibt aber auch verschiedenste Mikroskopietechniken, die eingesetzt werden, wie die CARS-Mikroskopie, die auf nichtlinearer Raman-Spektroskopie beruht, oder der Zwei-Photonen Mikroskopie (Multiphotonenmikroskop). Mit den zuletzt genannten Techniken kann man auch in den lebenden Organismus hinein schauen. Es werden aber auch endoskopische Methoden verwendet, um Bilder aus Versuchstieren zu erhalten. Prof. Hengstler untersucht mit all diesen Techniken vor allem wie Stoffe aufgenommen werden, wohin sie transportiert werden und wie sie verstoffwechselt werden. Im Prinzip also Pharmakokinetik, die wir bereits angesprochen hatten.

Dazu gibt es ein aktuelles Beispiel, eine Forschungsarbeit aus einer Nachwuchsgruppe des IfADo: Cholestase: Riss in Lebermembran lässt Galle abfließen. Herr Hengstler erklärt ausführlich was dort herausgefunden wurde, einiges kann man auch in der verlinkten Pressemitteilung des IfADo nachlesen. Für diese Arbeit wurde auch ein Zwei-Photonen-Mikroskop benutzt mit dem in einer lebenden Maus ein Galleninfarkt aufgenommen werden konnte. Den schematischen Versuchsaufbau kann man weiter oben sehen. Zu einigen beteiligten Substanzen wusste Prof. Hengstler nur noch die Abkürzungen, aber er hat uns nach der Aufnahme per Mail kontaktiert: „An die Namen der Toxine habe ich mich nicht erinnert, darum habe ich es nachgeschlagen: im Tierversuch setzt man dafür meist 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidin (DDC) oder α-Naphthylisothiocyanat (ANIT) ein; aber auch zahlreiche Antibiotika, Schlafmittel, Schmerzmittel und Antidepressiva können die angesprochenen Gallenwegserkrankungen auslösen.“

Da wir gerade die Leber, Leberinfarkt und Galleninfarkt besprochen haben, sprechen wir über ein anderes Organ: die Niere. Oder genauer gesagt über das Zusammenspiel von Niere und Leber. Und wenn wir schon dabei sind, ist das Thema Alkoholmissbrauch nicht weit. Bei einer geschädigten Leber durch Alkohol kann es recht schnell zu einem Ammoniak-Koma kommen. Wir besprechen aber auch noch andere Schädigungen des Körpers durch Alkoholmissbrauch. Siehe auch: Alkoholkrankheit (Wikipedia-Artikel).

Schließlich fragen wir Herrn Hengstler, wie man eigentlich Toxikolog*in wird. Und wie so oft bei unseren Gesprächen, spielte der Zufall durchaus eine Rolle. Schon während seines Medizinstudiums war Herr Hengstler an kleinen Forschungsprojekten mit Fokus Toxikologie beteiligt, und da er das Thema und die Herangehensweise sehr spannend fand, hat er diesen Weg weiter verfolgt. Aber man muss nicht unbedingt Mediziner*in sein um Toxikolog*in zu werden, jede/r Naturwissenschaftler*in kann den Weg in die Toxikologie einschlagen.

Prof. Hengstler war auch kommissarischer Leiter der Rechtsmedizin in Leipzig und hat sich dort vor allem mit forensischer Toxikologie beschäftigt, bevor er Leiter des IfADo wurde.

Das IfADo hat auch auch noch andere Abteilungen neben der Toxikologie: die Immunologie, Ergonomie und Psychologie & Neurowissenschaften.

Angesprochene Themen:

Lieblingsmolekül: Herr Hengstler hat kein Lieblingsmolekül – schließlich ist er Systemtoxikologe und vor allem am Verstehen eines gesamten Systems interessiert.

Wir bedanken uns sehr bei Eva Mühle und bei Prof. Jan Hengstler für das Gespräch.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Bernd und André sitzen wieder zusammen in Bernds Wohnzimmer. In der letzten Folge, WSR003 Vom Naturstoff zum Wirkstoff – Interview mit Prof. Wessjohann war Bernd alleine in Halle (Saale) am IPB, weil Ludger Wessjohann recht viel zu tun hatte und nur an einem einzigen Tag Zeit für ein längeres Gespräch hatte, und ausgerechnet an diesem Tag André keine Zeit hatte.

Wir erwähnen kurz, was wir eigentlich tun, im Wirkstoffradio. Also nicht nur, dass wir zwei Wissenschaftler sind die über alles Mögliche quatschen, dass mit Wirkstoffen und Wirkstoffforschung zu tun hat, sondern auch, dass wir uns sehr freuen, dass der Leibniz Forschungsverbund „Wirkstoffe und Biotechnologie“ uns bei dem unterstützt was wir tun. Herzlichen Dank!

André ist beim hören des Interviews mit Ludger Wessjohann noch etwas eingefallen, bei dem auch viele Naturstoffe vorkommen – bei der Sonnenmilch oder Sonnencreme. Darin sind UV-Filter enthalten, die direkt vom Naturstoff abgeleitet sind. Es gibt zwar auch physikalische Filter, wie Titanoxid oder Zinkoxid, aber die sind hier nicht gemeint. Die kleinen Partikel aus diesen Stoffen sorgen dafür, dass das UV-Licht an ihnen gestreut wird und dadurch keine Wirkung auf den Körper hat. Die organischen UV-Filter funktionieren anders, sie nehmen UV-Strahlung auf und geben sie in einer längeren Wellenlänge wieder ab. Das ist der gleiche Effekt dem die deutlichen Farben eines Textmarkers zugrunde liegen. Die intensiven „neon“-Farben kommen durch Farbstoffe zustande, die ebenfalls UV-Licht aufnehmen und es in langwelligerer Form – meistens blaues Licht – wieder abgeben. Betrachtet man also einen Textmarker-Strich im Sonnenlicht, nimmt unser Auge das sichtbare Licht wahr das vom Strich reflektiert wird UND sichtbares Licht, dass durch die enthaltenen Farbstoff aus UV-Strahlung „hergestellt“ wurde. Diese Wellenlängenverschiebung nennt man Stokes-Verschiebung (oder Stokes shift). André hat zu dem Thema für die Lange Nacht der Wissenschaft 2016 in Berlin und Potsdam ein Video gemacht:

Zurück zu organischen UV-Filtern in der Sonnencreme. Die Naturstoffe auf denen die am häufigsten Verwendeten organische UV-Filter in Sonnenmilch baisieren sind Campher, Zimtsäure, und Homosalat oder Homomenthylsalicylat. Letzteres ist ein Esther der Salizylsäure – die Bestandteil des sehr bekannten Schmerzmittels ASS oder Acetylsalicylsäure ist, und damit haben wir eine kleine Verbindungen zu unserer ersten Folge, in der wir ASS recht ausführlich mit Prof. Höltje besprochen haben.

André war jedenfalls glücklich, dass ihm zum Thema Naturstoffe etwas mit Lichtabsorption eingefallen ist – Menschen, die sich mit viel mit Mikroskopen beschäftigen sind dann immer besonders glücklich. Aber auch direkt in der Mikroskopie werden von Naturstoffen abgeleitete Substanzen und Proteine benutzt. Das beste Beispiel dafür ist das grün fluoreszierende Protein (GFP), das in einer Qualle entdeckt wurde. Hier noch ein Link zur 3D Struktur des GFP in der PDB.

Bernd erzählt etwas von seinem Besuch am IPB zur Aufnahme des Interviews mit Ludger Wessjohann – besonders wie es war die großen Proben-Sammlungen zu sehen, will André von ihm wissen. Bei Bernds Erzählung fällt André dann die Geschichte einer Soja-Saucen-Firma aus Japan ein, die er mal in einem Vortrag gehört hat. Und natürlich haben wir das Video dieses Vortrags für euch heraus gesucht, es geht direkt mit der Soja-Saucen-Geschichte los:

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Im Prinzip geht es um einen Soja-Saucen-Hersteller, der durch den Tsunami 2011 in Fukushima komplett zerstört wurde. Da die Herstellung von Soja-Sauce bestimmte Hefe-Pilze benötigt, drohte der Geschmack dieser bestimmten Sauce für immer verloren gegangen zu sein – aber zum Glück hat die Firma ein paar Wochen vor dem Tsunami eine Probe des Pilzes an eine Universität gegeben, und so konnte die Soja-Saucen-Produktion wieder aufgebaut werden. André hat dazu nur englischsprachige Quellen gefunden – bitte kommentiert oder sagt Bescheid, wenn ihr eine Quelle auf deutsch kennt.

Japanese soy sauce company makes comeback after tsunami destruction (news.com.au)

Bernd erzählt vom Gewächshaus für Nebelwaldpflanzen am IPB in Halle, in dem er auch Ludger fotografiert hat – etwas auf das Ludger und Bernd im Interview gar nicht zu sprechen gekommen sind.

Außerdem sprechen wir auch nochmal den Appell von Ludger an, in dem er sagt, dass er sich die Publikation von mehr negativen Ergebnissen in der Wissenschaft wünschen würde. Ludger ist da nicht der einzige, die Helmholz-Gemeinschaft hat dazu Standpunkte einiger Forscher zusammen getragen: Ergebnis negativ, Forschung positiv.

André fragt Bernd wie man Extrakte herstellt und daraus dann einzelne Stoffe isoliert. Bernd erklärt dies ausführlich, und hier ist eine kleine Link-Liste mit Dingen die Bernd erwähnt.

Wir reden dann weiter über die Vorbereitung der Proben für eine Extraktion. Besonders Proben von Pflanzen oder Pilzen werden sehr fein gemahlen und teilweise auch zunächst in flüssigem Stickstoff gefroren, damit durch Reibungswärme beim Zerkleinern keine einzige Substanz kaputt geht. Übrigens auch ein spannender Perspektivwechsel: Einfrieren ist für die Pflanzenstruktur sehr zerstörerisch – aber für eine Extraktion ist man nur daran interessiert die kleinen Moleküle der verschiedenen Inhaltsstoffe zu erhalten und die werden nur durch Wärme beschädigt, niemals durch Kälte.

Bernd schließt den Kreis der Extraktion: Wir unterhalten uns darüber, was mit den einzelnen Fraktionen gemacht wird, die wir aus der Chromatographie heraus bekommen und welche Schwierigkeiten dabei auf eine/n Wissenschaftler*in warten können. Zum Abschluss werfen wir noch einen Blick auf den ganzen Vorgang: Wie viel Arbeit es wirklich ist Naturstoffe aus Pflanzen herauszuholen.

Leider haben wir zur Zeit noch keine Expeditionsbilder vom IPB bekommen – wir werden aber auf jeden Fall die Bilder nachreichen, sowohl an dieser Stelle als auch in einem eigenen Blogpost.

Und das war es dann für diese Folge. Wie hat dir das gefallen? Anregungen, Kommentare, Mitteilungsbedürfnis Kritik oder Lob? Gerne per Mail an [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Bernd war in Halle (Saale) beim Leibniz Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) und hat dort mit Prof. Dr. Ludger Wessjohann gesprochen, dem Leiter der Abteilung Natur- und Wirkstoffchemie. Es geht vor allem um die Frage: Wie wird aus einem Naturstoff ein Wirkstoff?

Aber was sind Naturstoffe überhaupt? Ganz grundsätzlich: Es sind die Stoffe, aus denen sich alle natürlichen Organismen zusammen setzen. Chemische Verbindungen wie die Proteine oder Eiweiße, aber auch viele kleine Moleküle wie Zucker oder Aminosäuren. All das ist die Chemie der Natur. Zu behaupten, dass etwas „ohne Chemie“ sei, macht also aus diesem Blickwinkel keinen Sinn. Ludger Wessjohann beschäftigt sich mit den kleinen Molekülen, also weniger mit den Strukturbildenden, die in der Natur zu finden sind, sondern vor allem mit den Naturstoffen aus Pflanzen und höheren Pilzen. Mit „höheren Pilzen“ sind die Pilze gemeint, die man aus dem Wald kennt, und nicht Hefepilze, beispielsweise. An Naturstoffe aus anderen Organismen arbeiten die Leibniz-Partnerinstitute für Naturstoffforschung und Infektionsbiologie (Hans-Knöll-Institut) und die Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (DSMZ).

UPDATE: Einige Bilder von Ludgers Expeditionen und ein paar Videos von ihm findet ihr in diesem Blogpost.

Weil die Natur eigentlich nie etwas tut, das ganz ohne Nutzen ist, sind Naturstoffe besonders interessant. Der Nutzen ist nicht immer sofort offensichtlich, aber genau deswegen wird am IPB an Naturstoffen geforscht.

Man unterscheidet dabei zwischen Primärstoffen und Sekundärstoffen. Die Primärstoffe sind die Moleküle, die eine Pflanze unmittelbar braucht um zu leben, zum Beispiel Zucker, Aminosäuren oder Proteine. Diese Primärstoffe nennt man auch Primärmetaboliten. Die Sekundärstoffe (oder auch Sekundärmetaboliten, spezialisierte Metaboliten) werden nicht unbedingt für das Überleben in einer idealen Umgebung benötigt – aber die Welt ist eben nicht immer ideal. Ludger Wessjohann sagt: „Das ist das, was für Spaß und Verteidigung wichtig ist.“ Dazu gehören Farbstoffe, Bitterstoffe oder Geruchsstoffe, die oft eine Wirkung auf unseren Körper haben und in Medikamenten verwendet werden.

Ohne Pflanzen würde es keine Menschen geben. Nicht nur stellen Pflanzen den Sauerstoff her, den wir zum Atmen brauchen, sondern sie sind auch die Hauptquelle unserer Nahrung. Schließlich ist ein Steak auch nur „biokonzentriertes Gras“. Pflanzen sind die Grundlage unseres Lebens, und deshalb haben wir uns auch an Pflanzen angepasst. Die meisten Abwehrstoffe in Pflanzen können wir einfach so zu uns nehmen, obwohl diese Stoffe dafür sorgen, dass beispielsweise Insekten die Pflanze nicht anknabbern. Es gibt aber Substanzen, die auch eine hohe Aktivität im Menschen entfalten – das sind dann die interessanten Naturstoffe, aus denen Wirkstoffe gewonnen werden können.

Aber warum ist das so? Pflanzen stellen keine Stoffe her, um dem Menschen zu helfen; die interessanten Sekundärstoffe erfüllen vor allem eine Funktion die das Überleben der Pflanze sichert. Ludger erklärt uns, dass die meisten Wirkorte, egal ob in der Pflanze, im Insekt oder im Menschen, Membranen und besonders Proteine sind – also Rezeptoren, wie es uns von Herrn Höltje in unserer ersten Folge erklärt wurde. Diese Strukturen sind sehr ähnlich für jede Form des Lebens, also können Sekundärstoffe aus Pflanzen auch im Menschen Wirkungen besitzen. Um sich das besser vorstellen zu können erklärt Ludger, dass die DNA von Bernd zu 50% der einer Pflanze entspricht, und sogar zu 98% der einer Ratte.

Dementsprechend findet Ludger Aussagen wie „Das ist rein pflanzlich“ oder „Da ist Chemie drin“, auch bei Produkten in der Apotheke, ziemlich unpassend, oder wie er sich ausdrückte: „wissenschaftlich nur bedingt haltbar“. Denn pflanzliche Sekundärstoffe sind nicht automatisch „besser“, denn es kommt sehr darauf an, wie man „besser“ definiert. Weniger Nebenwirkung oder Verträglichkeit? Fehlanzeige. Worin pflanzliche Sekundärstoffe tatsächlich besser sind: Nimmt man einige tausend pflanzliche Sekundärstoffe und einige tausend synthetisch erzeugte Substanzen und vergleicht, wie viele dieser Stoffe in einem Organismus eine Wirkung auslösen, wird man feststellen, dass die pflanzlichen Sekundärstoffe nahezu 200-mal öfter eine Wirkung zeigen. Pflanzen produzieren also oft bioaktive Stoffe – was nicht bedeutet, dass diese Stoffe deswegen gesünder, verträglicher oder sonst wie positiver gegenüber dem künstlichen Stoff sind. Naturstoffe sind also besser, wenn man Wirkstoffe finden will. Aktuell sind ungefähr 40-50% aller Wirkstoffe in Medikamenten abgeleitet von Naturstoffen.

Ein paar Beispiele werden angesprochen:

Wir kommen jetzt zur chemischen Struktur von Naturstoffen. Die Natur ist ein wirklich gutes Vorbild für bioaktive Verbindungen, schließlich hatte die Evolution Millionen von Jahren Zeit „auszuprobieren“, welche Moleküle eine Wirkung auf die Proteinstrukturen in lebenden Organismen haben. Oft sind diese Verbindungen recht komplex und dienen vor allem als Vorbild für einen Wirkstoff. Meistens wird der Naturstoff noch chemisch verändert, um die Wirksamkeit zu erhöhen oder die Verträglichkeit im Menschen zu verbessern. Manchmal war der Naturstoff auch nur ein Ideen-Geber, um daraus dann in der pharmakologischen Forschung einen Wirkstoff zu entwickeln. Die Wirkstoffforschung scheitert nämlich oft daran, den Wirkstoff zu seinem Wirkort zu bringen, und nicht daran, dass der Wirkstoff zu giftig ist, wie man vielleicht vermuten könnte. Naturstoffe sind dabei häufig überlegen, da eine Pflanze schließlich nur dann einen wirksamen Abwehrstoff hat, wenn dieser  beispielsweise beim Reh, das die Pflanze frisst, auch eine Wirkung auslöst. Dementsprechend sind Behauptungen wie „pflanzliche Wirkstoffe sind milder“ oder „nebenwirkungsärmer“ vollkommen unbegründet.

Bernd fragt Ludger, woher die Pflanzen- und Pilz-Proben herkommen. Wir durften nämlich auch einen Blick in das „Archiv“ der Pflanzenproben (oder Substanzbibliothek) werfen. Hier in Deutschland sind einige Pflanzen, aber vor allem Pilze, noch wenig auf Naturstoffe untersucht, die das Potential zu einem Wirkstoff besitzen. Ganz aktuell hat man einige Wirkstoffe in Pilzen gefunden, die bei der Pilzbekämpfung an Nutzpflanzen sehr effektiv sind.

Ludger unternimmt häufig Expeditionen in die ganze Welt, um Proben von Pflanzen und Pilzen zu sammeln. Das ist mit einem hohen Verwaltungsaufwand verbunden – aber man muss sich sehr gut auf so eine Expedition vorbereiten. Denn einfach wild Pflanzen einzusammeln würde bedeuten, dass man auf das Glück vertraut, einen wirksamen Naturstoff zu finden. Detailierte Recherchen vor einer Expedition sind notwendig, um vielversprechende Kandidaten für die Untersuchung auf Naturstoffe auszumachen, die vielleicht bereits von anderen Wissenschaftler*innen beschrieben oder sogar nur vermutet wurden.

Gerade bei der Vorbereitung von Expeditionen ist es für Ludger sehr wichtig Informationen von anderen Wissenschaftler*innen zu bekommen, auch zu Pflanzen und Pilzen, die man bereits untersucht hat und die keine interessanten Naturstoffe enthalten. Diese negativen Erkenntnisse oder Ergebnisse werden oft nicht als wissenschaftlicher Artikel herausgebracht. Daher appelliert er an alle Kolleg*innen in der Wissenschaft und an wissenschaftliche Journale, auch solche negativen Ergebnisse zu veröffentlichen. Wichtig sind aber auch Informationen der Menschen vor Ort – man nennt das den ethnopharmakologischen Ansatz.

Wir kommen zum Thema Feldbeobachtung. Damit ist gemeint, dass man die Situation vor Ort genau betrachtet, und zwar mit allen Sinnen. Manchmal kaut Ludger auf einem Blatt herum, da Bitterstoffe oft vielversprechende Naturstoffe sind (er spuckt es natürlich auch wieder aus), manchmal muss man darauf achten, welche Pflanzen nicht von Tieren angerührt werden – was auch ein Indikator für vielversprechende Naturstoffe ist.

Ludger gibt uns einen kleinen Exkurs über die Kartoffelschale (siehe Alkaloide in Kartoffeln) – denn die Kartoffelhaut ist leicht giftig. Außerdem erzählt uns Ludger kurz, wie aus dem Rosenkohl mit der Zeit immer mehr Bitterstoffe „herausgezüchtet“ wurden, was eigentlich schade ist, denn Rosenkohl hat durch diese Bitterstoffe viele positive Eigenschaften: Verzehr von Rosenkohl schützt weiße Blutkörperchen vor schädlichen Substanzen aus gegrilltem Fleisch, Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke.

Proben auf Expeditionen werden immer nur so gesammelt, dass die entsprechende Pflanze nachwachsen kann, oder nur einzelne Pflanzen werden mitgenommen um sie später im Institut zu züchten, damit der Bestand der Pflanze vor Ort keinen Schaden nimmt. Allerdings hat Ludger es schon oft erlebt, dass er nach ein paar Jahren an einen Fundort zurückgekehrt ist, und dort Reisfelder oder abgebrannten Regenwald vorgefunden hat. Gerade die Zusammenarbeit mit botanischen Gärten vor Ort ist dabei hilfreich, so dass manche Pflanzen gerettet werden oder erhalten bleiben.

Ludger unternimmt nicht nur Expeditionen in den „Dschungel“, denn „den“ Dschungel gibt es gar nicht. Man unterscheidet da zwischen verschiedenen Typen von Wäldern, zum Beispiel Nebelwälder und zwischen den verschiedenen Klimazonen, in denen diese Wälder liegen. Aber auch in Savannen und Trockengebieten findet man vielversprechende Pflanzen und Pilze, oft sogar mehr als im Regenwald, weil die Pflanzen in Trockengebieten besser vor Fressfeinden schützen müssen. Ludger hat gerade einen wissenschaftlichen Artikel genau zu diesem Thema geschrieben, der bald veröffentlicht werden wird.

Wir sprechen kurz über die Vorbereitung einer Pflanze auf Trockenheit und den sogenannten Trockenstress – die Reaktion einer Pflanze auf Trockenheit, auch mit Blick auf die Dürre und die Hitze in Europa 2018. Anschließend geht es darum, wie Ludger die gesammelten Proben während der Expedition konserviert und was er und seine Kollegen so alles an Ausrüstung auf eine Expedition mitnehmen müssen.

Wichtig für die Arbeit von Ludger ist das Nagoya-Protokoll (Wikipedia), ein völkerrechtlich verbindliches Abkommen der UN. Dieses Abkommen schafft den rechtlich verbindlichen Rahmen für den Zugang zu genetischen Ressourcen und gerechtem Vorteilausgleich und regelt einige Dinge im internationalen Artenschutz. Für Ludger bedeutet das einiges an Arbeit für Genehmigungen, damit er die gesammelten Proben auch mit ins Institut nehmen darf. Die Idee dahinter ist gut, sagt Ludger, aber leider waren am Protokoll nicht viele Menschen aus der Praxis beteiligt, so dass der Prozess ziemlich kompliziert und langwierig und oft sowohl für die beteiligten Länder als auch für die Forschung von Nachteil ist. André hat schon einmal etwas darüber geschrieben, weil das Nagoya-Protokoll auch bei dem Citizen Science Projekt myOSD eine Rolle gespielt hat, bei dem er mitgemacht hat.

Die Arbeitsgruppe von Ludger hatte ein Projekt, bei dem alle Substanzen einer Pflanzenfamilie komplett erfasst und untersucht werden sollten. Dies bezeichnet man dann als Metabolomik, also die Untersuchung des kompletten Stoffwechsels (Metabolismus) und dessen Produkte. Gerade bei diesem Projekt stellte ihn das Nagoya-Protokoll vor eine große Herausforderung, da sein Forschungsgegenstand aus knapp 40 Brennnesselarten bestand – aus 30 verschiedenen Ländern.

Was passiert mit den Proben wenn sie in Halle, im Leibniz Institut für Pflanzenbiochemie, eintreffen? Es werden Extrakte hergestellt, manchmal mit Wasser, also quasi wie ein Tee aufgegossen, aber oft auch mit Alkoholen oder anderen Lösungsmitteln, um die Naturstoffe in eine Flüssigkeit zu überführen um sie untersuchen zu können. Dabei sind teilweise tausende Substanzen in einer Lösung. Bis die Analyse jedes Naturstoffs in so einem Extrakt abgeschlossen ist, kann es Jahre dauern.

UPDATE: Es gibt einige Videos zu den angesprochenen Themen, die wir in diesem Blogpost verlinkt haben

Links zu einigen Dingen, die angesprochen werden:

Die Veröffentlichung und das Patent zu Balansin werden wir verlinken, sobald die Veröffentlichung erfolgt ist.

Mehr Links zu den angesprochenen Themen:

Zum Abschluss fragt Bernd Ludger nach seinem Werdegang. Er wollte eigentlich Tropenmediziner werden, aber bekam nicht sofort einen Studienplatz. Ludger hat dann zunächst Chemie studiert, und obwohl er dann später einen Platz für ein Medizinstudium bekam, ist er bei der Chemie geblieben – für ihn war die Chemie spannender. Bereits in seinem Studium in Hamburg hat er erste Untersuchungen an Naturstoffen gemacht. Kurz nach seiner Doktorarbeit war Ludger dann ein paar Monate in Brasilien und ist wirklich tief in die Naturstoffforschung eingestiegen. Danach hat er in München seine Habilitation gemacht und kurze Zeit später seine erste Professur an der freien Universität Amsterdam angetreten.

Seit 2001 arbeitet Ludger am IPB in Halle und  hat direkt damit begonnen, eine Bio- und Substanzbibliothek aufgebauen, um die Erkenntnisse auf dem Gebiet der Naturstoffe von vielen verschiedenen Wissenschaftler*innen zu bündeln, und daraus zu lernen. Wir sprechen auch kurz generell über solche wissenschaftlichen Infrastrukturen und wie schwierig die Finanzierung solcher Dinge in der deutschen Forschungslandschaft ist, besonders der Betrieb und das Personal für diese Infrastruktur. Interessant dazu: Wissenschaftszeitvertragsgesetz (Wikipedia-Artikel).

Ludgers Lieblingsmolekül: Aminocyclopropancarbonsäure (ACC). Dieses Molekül ist ein Zwischenprodukt bei der Biosynthese des gasförmigen Pflanzenhormons Ethen (oder früher Ethylen) – das man auch umgangssprachlich als „Reifegas“ bezeichnet und Bestandteil des Bananenreifegases ist.

Wir danken Prof. Dr. Ludger Wessjohann für das Interview und seine Zeit.

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Nach unserer ersten Folge, dem Interview mit Prof. Höltje zur Frage „Was sind Wirkstoffe?“, sitzen wir wieder zusammen in Bernds Wohnzimmer, ganz ohne Interviewgast. Denn uns sind noch ein paar Dinge vom Gespräch mit Herrn Höltje aufgefallen, beziehungsweise hängen geblieben.

Vorher ertappt Bernd André bei einem unbeabsichtigten Werbeblock (er sagt „shameless self-plug“). Am Di 06.11.2018 startet ein anderer Podcast von André, der gleichzeitig auch immer eine live-show ist mit dem Namen „mal ganz grundsätzlich“ oder kurz „mgg“. Mehr dazu gibt es auf der ganz jungfräulichen Homepage mgg.andre-lampe.de.

André haben besonders die Geschichten aus Herrn Höltjes Studienzeit gefallen, und wie er die anderen Forschenden darstellte. Aber auch der Wirkmechanismus von ASS war faszinierend für André. Bisher hatte er noch nicht tiefer darüber nachgedacht, sondern eher eine Art naives Modell von der Wirkungsweise im Kopf gehabt, und war dann überrascht wie sehr er damit auf dem Holzweg gewesen ist.

Für Bernd war vor allem die Geschichte der Wirkstoffforschung interessant, von der Herr Höltje uns erzählt hat, vor allem wie neu die meisten Erkenntnisse sind. Deswegen hat sich Bernd auch mal die Protein Data Bank (PDB) angeschaut, mit der er auch schon zu seiner Studienzeit gearbeitet hat.

In der protein data bank stehen vor allem die Ziele von Wirkstoffen, also Strukturen von Rezeptoren. Sowohl Bernd als auch André sind fasziniert davon, dass diese Forschung erst wirklich in den 1980er und 1990er Jahren angefangen hat, vor allem mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse (Wikipedia-Artikel: Kristallstrukturanalyse).

Zur Arbeit mit Röntgenstrahlung und Strukturanalyse von Molekülen gab es eine Reihe von Nobelpreisen, wir zählen einige auf:

Den meisten Menschen fällt als erstes die Struktur der DNA ein, wenn es um irgendetwas geht im Bezug auf Molekülstrukturen. Bernd ist das aufgefallen, und er wundert sich sehr darüber, weil ihm eigentlich bei dem Thema als erstes eine ganz andere Forscherin einfällt, nämlich Dorothy Crowfoot Hodgkin. Sie hat 1944 die molekulare Struktur von Penicillin aufgeklärt und erst 20 Jahre später, 1964, erhielt sie dafür den Nobelpreis für Chemie. Die Veröffentlichung der DNA-Struktur von Watson & Crick war erst 1953, elf Jahre nach der Veröffentlichung der Penicillin-Struktur durch Hodgkin.

Dorothy Crowfoot Hodgkin klärte auch 1969 die dreidimensionale Struktur von Insulin auf, und das ist immer noch 20 Jahre bevor es wirklich los ging mit der Forschung an den Strukturen der Rezeptoren – wir kommen hier wieder zurück zur Protein Data Bank. André erzählt, dass er das Wort „Rezeptor“ eigentlich nie wirklich als Fachwort angesehen hat – aber eigentlich nahm die Forschung an Rezeptoren zu seiner Schulzeit erst wirklich Fahrt auf. Bernd ist es wichtig zu sagen, dass die PDB ein offenes Projekt ist. Also jeder kann in die Daten hinein schauen, man muss dazu nicht Wissenschaftler*in sein oder einen Zugang über eine Uni besitzen. Und das alles seit 1971!

Bernd ordnet nochmal etwas zur PDB ein: Über die letzten Jahre kamen ungefähr 10000 Strukturen in der PDB pro Jahr hinzu, und das obwohl die Anforderungen an die Messungen – um in die PDB rein zu kommen – immer höher werden.

Wir bedanken uns für Feedback – unsere Shownotes der ersten Folge wurden gelobt. Wir möchten nochmal auf die tollen Bilder dort hinweisen, die uns Prof. Höltje zur Verfügung gestellt hat.

Zunächst gehen wir nochmal auf die Acetylsalicylsäure (ASS) genauer ein – damit man sich die Struktur etwas besser vorstellen kann.

Und da wir dann von Wort-Endungen in der Chemie gesprochen haben, zum Beispiel über das -yl in Acetyl, bittet André Bernd ihm die Endung -ol zu erklären. Ohne langes gerede kommen wir so zum Alkohol, oder genauer gesagt zum Ethanol.

Und hier ein guter Wikipedia-Artikel zu den verschiedenen Alkoholen und deren Systematik, von der Bernd gesprochen hat: Alkohole.

Beim Gespräch mit Herrn Höltje sind wir auch auf Möglichkeiten eingegangen Medikamente zu verabreichen. Als Tablette, als Nasenspray und in einigen anderen Formen. André ist aber eingefallen, dass Bernd ihm vor einiger Zeit mal von der Herausforderung der „Wirkstoffpflaster“ erzählt hat. Und dazu dann auch eine kleine Liste an Vokabeln:

Wir sprechen über die Funktionsweise dieser TTS und über den Effekt, wie der Wirkstoff aufgenommen werden kann: Die Okklusion. Und weil wir auch darüber reden, hier ein Link für den Wirkstoff gegen die „Reisekrankheit“: Scopolamin.

Bernd und André waren auch in Wien beim „Ganzohr2018“, einem Treffen von Wissen(schaft)s Podcaster*innen, und wir erzählen unsere Eindrücke, Erlebnisse und über das, was wir von dort mitgenommen haben. Hier seien auf jeden Fall die Seite wissenschaftspodcasts.de euch ans Herz gelegt. Und weil André es erwähnt: Radio Orange, freies Radio aus Wien.

Zum Abschluss: Wir haben uns vorgenommen, dass wir jeden zweiten Sonntag eine neue Folge Wirkstoffradio veröffentlichen. Nagelt uns nicht darauf fest, sondern gebt uns Feedback dazu. Gerne per Mail unter [email protected], in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

Wir haben uns in unserer ersten Folge mit Prof. Dr. Dr. h.c. Hans-Dieter Höltje in den Räumen der Charité getroffen, um zu erfahren was Wirkstoffe grundsätzlich sind.

Bernd kennt Herrn Höltje ziemlich gut, der ist nämlich sein Doktorvater und eigentlich hat er sogar Bernd – irgendwie – auf die Idee gebracht das Wirkstoffradio zu machen. Deswegen gibt es zu Anfang eine kleine Vorstellung durch Bernd.

Wir kommen dann aber sehr schnell zur Definition eines Wirkstoffs, und die ist nach Herrn Höltje:

Ein Wirkstoff ist eine chemische Substanz (oder ein Molekül), die im Organismus einen Effekt auslöst. […] Dieser Effekt kommt dadurch zustande, dass dieses Molekül an ein anderes, körpereigenes Molekül gebunden wird und einen chemischen Effekt auslöst. Die Grundlage einer Wirkung ist immer eine chemische Reaktion.

Woher kommen Wirkstoffe? Ein altes Beispiel dafür ist Weidenrinde, die Salicylamid enthält, aus dem dann später Acetylsalicylsäure (Asprin bzw. ASS) gewonnen wurde. Oder auch die Tollkirsche als Quelle von Atropin.

Herr Höltje erklärt auch, wie die Aufnahme von ASS im menschlichen Körper funktioniert. Also welche Gegebenheiten im Darm vorherrschen und wie ASS beschaffen sein muss um dort aufgenommen zu werden. Zum einen muss sich ASS in Wasser lösen können, es muss aber auch Eigenschaften von Fetten besitzen, um im Darm die Barriere zum Blut  überwinden zu können.

Wenn ASS im Körper angekommen ist, bindet es an die Cyclooxygenase, die die „Schmerz-Weiterleiter“ (Postaglandine) herstellt. Durch die Bindung von ASS wird diese Herstellung der Postglandine gehemmt – was übrigens der Wirkmechanismus aller Schmerzmittel ist, die man rezeptfrei in der Apotheke bekommt (schwache Analgetika). Das Enzym Cyclooxygenase findet sich zum Beispiel in den Blutplättchen (Thrombozyten).

André hatte eine interessante Nachfrage: Wie kommt denn ASS dahin wo es weh tut, wenn ich mir zum Beispiel mit einem Hammer auf die Hand schlage? Herr Höltje korrigiert, dass der Wirkstoff nicht dorthin muss wo der Schmerz empfunden wird, sondern ASS sorgt durch seine Wirkung für eine Blockade der Schmerz-Weiterleitung.

Natürlich gibt es noch andere Schmerzmittel, die „Morphin-Abkömmlinge“ (gewonnen aus dem Schlafmohn), die nur im zentralen Nervensystem wirken. Morphin ähnelt den körpereigenen Substanzen, die man Enkephaline nennt. Dieses eingebaute, schmerzhemmende System des Körpers ist notwendig für das Überleben.

Wir sprechen kurz darüber, wie früher der Weg des Wirkstoffes von der Entdeckung bis hin zum Inhaltsstoff eines Medikaments war. Für ASS müssen keine Weiden-Wälder abgeholzt werden, da der ursprüngliche Stoff aus der Weidenrinde nicht so effektiv wirkt und das ASS Molekül auch einfach mit chemischen Methoden hergestellt werden kann. Da wir zum Gespräch an der Charité saßen, streiften wir auch kurz den Tuberkulin-Skandal.

Wir tauchen tiefer in die Wirkungsweise von Wirkstoffen ein. Wirkstoffe imitieren immer eine körpereigene Substanz und binden immer an einen Rezeptor. Hier präzisiert Herr Höltje seine Definition vom Anfang. Jede Substanz, Wirkstoffe wie auch körpereigene Stoffe werden in der Leber abgebaut – das gehört zur normalen Funktionsweise des Körpers. Wenn man aber durch einen Wirkstoff von außen eine Krankheit behandeln will- indem man also eine körpereigene Substanz mit dem Wirkstoff nachbildet – muss man eventuell den Wirkstoff noch zusätzlich verändern, damit der Abbau über die Leber nicht so schnell vonstatten geht, dass eine Wirkung ausbleibt.

In diesem Zuge besprechen wir, wie die Bindung am Wirkort genau funktioniert. Dazu besprechen wir erst einmal was genau ein Rezeptor ist, an den dann ein Wirkstoff binden kann und auch was bei einer Bindung genau passiert. Eine körpereigene Substanz geht bei der Bindung an einen Rezeptor mindestens drei Wechselwirkungen ein (zum Beispiel eine Wasserstoffbrückenbindung). Diese Wechselwirkungen muss auch ein Wirkstoff eingehen können, wenn er funktionieren soll. Der Wirkstoff muss einer körpereigenen Substanz überhaupt nicht ähnlich sehen, aber er muss die entsprechenden Wechselwirkungen am Rezeptor eingehen können. Es gibt allerdings auch Wirkstoffe die eine Bindung von körpereigenen Stoffen an einen Rezeptor verhindern sollen – hierbei bindet der Wirkstoff an den Rezeptor und löst eben NICHT die mindestens drei Wechselwirkungen aus, die den Wirkeffekt hervorrufen. Hier haben wir es mit dem Schlüssel-Schloss-Prinzip zu tun, das wir etwas genauer beleuchten.

Es gibt unterschiedliche Typen von Rezeptoren. Proteine in der Oberfläche von Zellen sind genauso Rezeptoren wie Bindungsstellen an der Doppel-Helix Struktur der DNA (oft Ziel von Hormonen). Einige moderne Wirkstoffe, beispielsweise in der Krebstherapie, bestehen aus Antikörpern, die aber genau wie oben beschrieben, eine ganz bestimmte Bindestelle im Körper haben. Ein Wirkstoff kann auch so wirken, dass er bei einem Enzym die Produktion eines bestimmten Stoffes blockiert, aber auch hier ist eine Bindung für die Wirkung ausschlaggebend – wie wir es bereits bei der Wirkung von ASS hatten. Dort wird das Enzym Cyclooxygenase blockiert, damit der Botenstoff für die Schmerzweiterleitung nicht mehr hergestellt werden kann. Die Definition was ein Rezeptor ist, ist das knifflige an dieser Stelle.

André fragt: Was ist mit Antibiotika und antiviralen Mitteln? Auch hier geht es um eine Bindung, nur benutzen diese Wirkstoffe eben nicht Bindungsstellen im menschlichen Körper, sondern Bindestellen in Bakterien oder Viren. Hier kommt hinzu, dass diese Wirkstoffe den menschlichen Körper möglichst wenig beeinflussen sollen, was nicht immer so einfach ist.

Erst Anfang der 1970er Jahre begann man zu verstehen wie Wirkungen von Wirkstoffen ausgelöst werden. In dieser Zeit wurde auch der Begriff des Rezeptors geprägt. Dass man sich ein Bild von den Zielorten der Wirkstoffe machen konnte, ist noch viel später passiert. Die wichtigen Erkenntnisse hierzu stammen aus den 1990er Jahren, mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse. Und die Forschung in diesem Bereich ist alles andere als beendet. Auch an der genauen Wirkungsweise von ASS wird immer noch geforscht.

Einen Wirkstoff kann man auch Arzneistoff nennen, da gibt es kaum einen Unterschied – aber man darf beide Begriffe nie mit dem Arzneimittel verwechseln. Bei der Entwicklung eines Arzneimittels muss man sich nicht nur Gedanken um die Wirkung machen, sondern auch darum, dass genug Wirkstoff am Wirkort ankommt und auch über den gewünschten Zeitraum. Muss eine Tablette beispielsweise unbeschadet durch den Magen und darf sich erst im Darm auflösen, kann man sie mit einer schützenden Schicht überziehen (Filmtablette).

Stichwort Nebenwirkungen. Wir sprechen über die unerwünschten Wirkungen von Wirkstoffen. Herr Höltje ordnet ein, wie diese unerwünschten Wirkungen entstehen und warum diese kaum vermieden werden können.

Wir sprechen auch über Nahrungsergänzungsmittel und Kosmetik, und warum darin keine Arzneistoffe zu finden sind.

Wir wollten auch wissen, was genau das Arbeitsgebiet von Herrn Höltje gewesen ist, als er noch aktiver Forscher war. Seine ganze wissenschaftliche Karriere über, trieben ihn immer die Fragen danach um, wie Moleküle dreidimensional beschaffen sind, wie man das messen und visualisieren kann, und wie man verstehen kann, ob diese Moleküle im Körper einen Effekt haben.

Herr Höltje hat Ende der 1960er Jahre seine Doktorarbeit abgeschlossen und in den 1970er Jahren habilitiert. In dieser Zeit steckten Visualisierungen am Computer noch in den Kinderschuhen, und wir sprechen auch über diese Anfangszeit der Computertechnik. Von einem Spiegelsystem um Ausdrucke in 3D betrachten zu können, über erste kühlschrankgroße Rechner bis hin zur modernen Technik, immer mit Blick auf die Möglichkeiten der Arbeit von Herrn Höltje.

Herr Höltje hat seine Doktorarbeit bei Joachim Knabe an der Universität Saarbrücken gemacht und dort auch, nach einem kurzen Ausflug in die Industrie, seine Habilitation angefangen. Dabei war er auch ein Jahr in Boston bei der Arbeitsgruppe von Lemont Kier, was Bernd sehr fasziniert hat. Denn das ist „der“ Kier, der die sogenannten „Kier Deskriptoren“ (Molecular descriptors) entwickelt hat, mit denen Bernd jeden Tag in seiner Arbeit zu tun hat. Herr Höltje plaudert dann noch ein bisschen aus dem Nähkästchen über seine Zusammenarbeit mit Lemont Kier.

Abschließend fragen wir nach dem Lieblingsmolekül oder dem Lieblingswirkstoff von Herrn Höltje. Seine Antwort: Acetylcholin.

Und dazu erzählt uns Herr Höltje auch die Geschichte, warum er dieses Molekül so faszinierend findet. Als er in Boston war, war noch nicht klar wie die Bindung von Acetylcholin, einer körpereigenen Substanz, genau vonstatten geht. Herr Höltje hat den damaligen Vermutungen nicht viel Glauben geschenkt und eigene Berechnungen angestellt, deren Richtigkeit knapp 20 Jahre später durch eine Röntgenstrukturanalyse bestätigt wurden. Zum Abschluss haben wir dann noch eine Zeichnung von Herrn Höltje von Acetylcholin und dessen Bindung in einem aromatischen Käfig für euch.

Hallo liebe Hörerinnen und Hörer!

Das hier ist unsere Nullnummer, in der wir – André und Bernd – erzählen wie wir auf die Idee des Wirkstoffradios gekommen sind, was wir unter Wirkstoffforschung verstehen und was die Inhalte des Podcasts sein werden. Wir sprechen mit Wissenschaftler*innen aus den verschiedensten Disziplinen, immer mit dem Blick auf Wirkstoffe. Zwischendurch setzen wir zwei uns auch zusammen und bequatschen was wir gelernt haben, was wir bemerkenswert fanden und wie sich das Wirkstoffradio entwickelt. Da wir keine individuelle Beratung oder ähnliches zu direkten, medizinisches Fragen durchführen wollen, gilt dazu der allgemein bekannte Satz: Fragen sie Ihren Arzt oder Apotheker. Allgemeine Fragen darf man uns aber ruhig stellen.

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