中国药监局 批准我国自主研发的长效GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病
Cell子刊 4小时和6小时限时进食对体重和心血管代谢健康的影响
Diabetes Obesity & Metabolism 严重低血糖与心血管事件发现的关系
Gut 地中海饮食通过肠道菌群影响肥胖患者的胆固醇水平,不受能量的影响
Nature子刊 光遗传学技术刺激脂肪产热来预防肥胖
聚乙二醇洛塞那肽注射液(polyethylene glycol loxenatide)
聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX168)是一种新型的、我国自主研发的、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌,配合饮食控制和运动,单药或与二甲双胍联合,用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。2019年5月中国国家药品监督管理局批准聚乙二醇洛塞那肽注射液上市,用于治疗2型糖尿病。
《随机对照研究:聚乙二醇洛塞那肽注射液单药治疗中国人群2型糖尿病的疗效和安全性的3a期临床研究》Diabetes Obesity and Metabolism,2020年12月 (1)
研究目的是评价聚乙二醇洛塞那肽注射液单药治疗中国2型糖尿病的疗效和安全性。这项多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的3a期临床试验中,来自中日友好医院的研究人员招募了361名、糖化血红蛋白7.0%-10.5%、空腹血糖<13.9 mmol/L的患者,随机分入安慰剂组、洛塞那肽100μg q1w组、 洛塞那肽200μg q1w组,治疗24周,随后延长了28周。
24周后,100μg和200μg洛塞那肽组患者的糖化血红蛋白分别下降了-1.02%和-1.34%,安慰剂组下降了-0.17%(P<0.001)。安慰剂组、100μg和200μg洛塞那肽组中糖化血红蛋白≤7%的患者比例分别为15.7%、34.7%和46.6%。常见的胃肠道不良事件为恶心和呕吐。100μg和200μg洛塞那肽组分别有3例和1例患者出现了抗PEX168抗体。
结论:洛塞那肽单药治疗可以显著改善2型糖尿病患者的血糖控制,其安全性类似于其他胰高血糖素样肽-1受体激动剂。
《随机对照研究:二甲双胍加用聚乙二醇洛塞那肽注射液治疗中国人群2型糖尿病的疗效和安全性的3b期临床研究》Diabetes Obesity and Metabolism,2020年12月 (2)
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3b期试验,目的是比较聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗(≥1500mg/d)治疗2型糖尿病的疗效。来自上海交通大学医学院研究人员招募了44位2型糖尿病患者,糖化血红蛋白为7.0%-10.5%,随机分为二甲双胍+安慰剂组、二甲双胍+洛塞那肽100μg q1w组、 二甲双胍+洛塞那肽200μg q1w组。治疗持续24周,随后是28周的延长期。
24周后,100μg和200μg洛塞那肽组患者的糖化血红蛋白分别下降了-1.16%和-1.14%,二甲双胍组升高了0.35%(P<0.001)。而且,100μg和200μg洛塞那肽组患者中糖化血红蛋白≤7%的比例分别为37.4%和40.6%,显著高于二甲双胍组16.8%(P<0.001)。胃肠道反应轻微,低血糖和体重增加的风险没有增加。抗PEX168抗体在发生率不足2%。
结论:每周1次皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍可有效、持续、安全地改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平。
肥胖症的生活方式干预
肥胖症的生活方式干预包括合理膳食、加强体育锻炼、纠正过度进食或活动不足的习惯。当前流行的多种减重膳食模式,主要包括限制能量饮食(calorie restrict diet,CRD)、极低能量饮食、地中海饮食、降血压饮食(dietary approaches to stop hypertension,DASH)、高蛋白饮食(high protein diet,HPD)、间歇性禁食(intermittent fasting,IF)等。2013年美国肥胖症管理指南推荐,把有氧运动作为生活方式干预的一部分,目标要求是中等强度运动、总运动时间为300 min/周( 最少150 min)、每周3~5次训练,其中包括有氧运动和每周2~3次的抗阻训练。
《随机对照研究:4小时和6小时限时进食对体重和心血管代谢健康的影响》Cell Metabolism,2020年 (3)
限时进食的方法越来越受欢迎;然而,很少有研究评估其减肥效果。来自伊利诺伊州的研究人员进行了第一次人体试验,比较两种常见的限时进食方法(4和6小时)对体重和心脏代谢危险因素的影响。肥胖成年人被随机分为4小时进食组(只在下午3 - 7点进食)和6小时进食组(只在下午1 - 7点进食)和对照组。限时进食组的参与者,在进食期间可以根据个人喜好进食,不进行任何热量和食物种类的限制;在非进食时间,可以补充无热量的饮料,如水、黑咖啡、红茶或无糖饮料。
8周后,与对照组相比,4小时和6小时限时进食后体重降低约3%、胰岛素抵抗和氧化应激水平均降低,但血压、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白没有变化。在不限制热量的情况下,两个限时进食组的能量摄入量都减少了约550kcal/天。
结论:限时进食可以在8周内导致体重轻微下降,并显示出减肥的希望,同时可以改善心脏代谢健康。
《TREAT研究:限时饮食对超重和肥胖的男女减肥和其他代谢参数的影响》JAMA Internal Medicine,2020年9月 (4)
限时进食的有效性和安全性尚未在大型随机临床试验中得到探讨。目的探讨每天8小时限时饮食对减肥和代谢风险指标的影响。年龄18-64岁的、BMI 27-43kg/m2的、70名参与者,被随机分入每日定时3次进餐组、和限时进食组(中午12点到晚上8点不计算热量、随意进餐,其余时间不摄入能量)。
限时进食组,体重显著下降−0.94 kg(P = 0.01),但定时进餐组体重变化无统计学意义(−0.68kg,P = 0.07);两组间体重差-0.26kg(P =0.63)。在50例面对面随访的患者中,限时进食组的体重显著下降−1.70 kg(P<0.001)。两组之间的估计能量摄入没有差异。
结论:限时进食在减肥方面并不比整日进食更有效。
《DIADEM-1研究:强化生活方式干预对早期2型糖尿病患者体重和血糖的影响》The Lancet Diabetes & Endocrinology,2020年8月(5)
研究旨在评估强化生活方式干预是否能显著减轻年轻的、早期糖尿病患者的体重并改善其血糖水平。纳入患者年龄在18-50岁,糖尿病病史≤3年,体重指数≥27·0 kg/m2,被随机分配到强化生活方式干预组和常规医疗护理对照组。生活方式干预包括:一个全面的饮食替代阶段(配方低能量饮食替代产品),然后逐渐重新摄入食物、增加体育活动,以及一个减肥维持阶段(结构化的生活方式支持)。
共有158名参与者,第12个月,生活方式干预组体重减少了11·98 kg,而对照组减少了3·98 kg(p<0·0001)。在生活方式干预组,61%的患者出现糖尿病缓解,33%血糖正常;对照组为12%和4%。
结论:密集的生活方式干预12个月后,可显著减重、60%达到糖尿病缓解、30%以上血糖正常。这种生活方式干预在年轻的、早期糖尿病患者中具有潜在的长期益处。
《POUNDS Lost研究:瘦体重的遗传变异,食欲的变化和饮食干预导致的体重减轻》Diabetes Obesity and Metabolism,2020年12月 (6)
研究旨在评价瘦体量(lean body mass,LBM)遗传风险评分(genetic risk score,GRS)是否改变了减肥饮食对超重和肥胖个体食欲和肥胖的影响。这个为期2年的POUNDS Lost研究,纳入692名成年人,被随机分配到四种、营养物质摄入比例不同的饮食中。
在50%的参与者中,LBM-遗传风险评分与基线LBM无相关性。无论是低脂饮食还是高脂饮食组中,LBM-遗传风险评分与改变饮食6月后的食欲相关性最强(P<0.001),其他指标较弱,比如饥饿感(P=0.021)、饱腹感(P=0.005)和预期进食量(P=0.024)。LBM-遗传风险评分越低,LBM遗传易感性更显著,低脂饮食后食欲降低越显著(P < 0.001),其他指标较弱,比如饥饿(P = 0.01)、饱腹感(P = 0.001)和预期进食量(P = 0.019);在高脂饮食组这些指标与LBM-遗传风险评分均无关。此外,低脂饮食组、LBM遗传风险评分与减重(P = 0.003)和腰围减少(P = 0.011)有较大的相关性,而高脂饮食组没有观察到这种相关性。随着体重反弹,这些相互作用逐渐减弱。
结论:在低脂饮食中,LBM-遗传风险评分可能与食欲的变化相关,并可能随后与体重和腰围的变化相关。
2型糖尿病的心血管并发症
2型糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素,风险增加2~4倍。同时,2型糖尿病被认为是冠心病的等危症,无冠心病史的糖尿病患者在10 年内初次发生心肌梗死的危险>20%,已患心肌梗死的糖尿病患者,未来再发心肌梗死的危险超过40%。严格控制血糖、血压、血脂、体重等综合治疗是改善心脑血管病变的重要措施。
《DISCOVER研究:2型糖尿病患者综合心血管危险因素控制的全球模式》Diabetes Obesity and Metabolism,2021年1月 (7)
研究目的是评价2型糖尿病患者的心血管危险因素控制的总体模式。DISCOVER是一项国际观察性队列研究,研究对象为开始二线降糖治疗的、2型糖尿病患者。基线时,对符合条件的患者、即具有风险因素的患者,进行风险因素管理。研究纳入34个国家的、14343例2型糖尿病患者,平均年龄为57.4岁,病程4.2年。
11.8%合并冠心病的患者中,降压药处方67.5%、他汀类处方43.7%、ACEI/ARB处方55.6%,阿司匹林处方53.3%,不吸烟占84.4%。只有21.5%的患者接受最佳的、风险因素管理,国家间差异较大(10%-44%),甚至在调整了患者和地域差异之后也是如此。
结论:在全球范围内,大多数患者并没有实现对冠心病危险因素的综合控制,为了改善长期预后,需要更好的策略来持续实施综合心血管危险因素控制。
《DEVOTE研究:严重低血糖的风险及其影响》Diabetes Obesity and Metabolism,2020年12月 (8)
研究旨在探讨严重低血糖的风险是否与心血管事件的风险增加相关。根据患者低血糖风险评分分为四个四分数组。
严重低血糖风险评分最高的患者发生主要不良心血管事件和全因死亡率最高。在最高风险四分位数的患者中,德谷胰岛素和甘精胰岛素相比,严重低血糖的风险比值为 0.56,主要不良心血管事件的风险比值为0.76,全因死亡率风险比值为0.77。
结论:风险评分表明,严重低血糖的高风险与主要不良心血管事件的高发生率和全因死亡率相关。高危组中,接受德谷胰岛素治疗的患者主要不良心血管疾病的发生率较低。这些观察结果支持了低血糖是心血管事件的危险因素的假设。
《10年回顾性队列研究:2型糖尿病患者糖化血红蛋白与心血管疾病的关系》Diabetes Obesity and Metabolism,2020年12月 (9)
研究目的是探讨2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平与心血管疾病的风险的关系。本回顾性队列研究在香港进行,选取了2008-2010年期间、45-84岁之间的、2型糖尿病、无心血管疾病的患者。
平均8.4年的随访期后,观察到174028例患者发生34 074例心血管疾病事件。糖化血红蛋白与心血管疾病、卒中、心力衰竭和心血管原因死亡风险之间呈曲线关系。HbA1c<7%时,两者无统计学关系;HbA1c≥7%时,糖化血红蛋白与预后风险呈线性正相关。糖化血红蛋白每增加1%,心血管疾病风险升高21%。在一项患者亚组分析中也发现了类似的模式,但糖化血红蛋白在年轻患者中的作用比在老年患者中更明显。
结论:糖化血红蛋白>7.0%,则血糖升高与心血管疾病风险升高相关。对于心血管病预防,应严格遵守糖化血红蛋白<7%的目标,特别是较年轻的患者。
《前瞻性、开放标签临床研究:低能量饮食或运动对2型糖尿病工作年龄成人心血管功能的影响》Diabetes Care,2020年6月 (10)
研究旨在确认2型糖尿病合并亚临床心血管功能障碍,是否能通过低能量膳食或运动改善这一情况。这是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验。无症状的、年轻的、2型糖尿病患者,接受为期12周的干预(1)常规护理(2)有氧运动训练(3)低能量(约810 kcal/day)饮食。
87例2型糖尿病患者基线状态心脏超声存在舒张功能障碍。低能量饮食组减轻了13公斤的体重,改善了血压、血糖、左室体积/容积和主动脉僵硬度。有氧运动组几乎没有减重,但运动能力提高了左心室峰值早期舒张应变率增加。
结论:在无症状的2型糖尿病成人中,运动训练可以左心室改善舒张功能;低能量饮食对减重、左室重塑和主动脉硬化有好处,但没有改善舒张功能。
地中海饮食通过肠道菌群变化改善代谢健康
《地中海饮食干预对超重和肥胖受试者降低血浆胆固醇,并导致肠道微生物组和代谢组的变化,而不受能量摄入的影响》Gut,2020年7月 (11)
本研究旨在探讨等热量地中海饮食干预对具有生活方式等危险因素的、代谢性疾病患者的、代谢健康、肠道菌群和系统代谢组的影响。研究纳入82名健康的、超重/肥胖的受试者,他们水果和蔬菜吃得少、生活方式久坐不动。在这项为期8周的、平行随机对照试验中,43名参与者进食等热量的地中海饮食, 39名参与者继续常规饮食。
地中海饮食组中,依从性好的参与者成功地重新调整了饮食中的纤维和动物蛋白摄入量。研究通过检测血浆和尿液中的肉碱水平,验证参与者的依从性。与常规饮食组相比,地中海饮食组血浆胆固醇降低、粪便胆汁酸显著降低、全身炎症水平降低、胰岛素敏感性增加,这些都与特定的菌群共同变化。
结论:在保持能量摄入的前提下,地中海饮食引起菌群和代谢组的多种变化,这些变化与代谢健康改善相关。
光遗传学技术刺激脂肪产热来预防肥胖
《基础研究:无线光遗传学通过刺激非典型脂肪产热来预防肥胖》Nature Communications,2020年4月 (12)
冷刺激和随后的β-肾上腺素能受体(β-AR)的激活能有效地刺激脂肪组织产热,增加全身能量消耗。然而,β3-肾上腺素能受体的的全身性激活不可避免地使血压升高,这是心血管疾病的一个重要危险因素,因此限制了它在肥胖治疗中的应用。为了在没有外界刺激的情况下,在严格的时空控制下激活脂肪产热,研究人员发明了一种可植入的无线光遗传装置,该装置绕过β-肾上腺素能受体通路,并选择性地触发脂肪细胞中的Ca2+循环。无线光遗传学信号刺激皮下脂肪组织、有效的激活Ca2+循环的脂肪产热,在没有冷刺激的情况下模拟冷刺激时的脂肪产热、能量消耗过程。而且光诱导的脂肪产热足以保护小鼠免受饮食诱导的体重增加。
结论:目前的研究首次证明,通过激活非典型产热作用的可以预防肥胖。
参考文献
1.Shuai Y, Yang G, Zhang Q, Li W, Luo Y, Ma J, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide monotherapy in type 2 diabetes patients: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3a clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2020.
2.Gao F, Lv X, Mo Z, Ma J, Zhang Q, Yang G, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Diabetes Obes Metab. 2020.
3.Cienfuegos S, Gabel K, Kalam F, Ezpeleta M, Wiseman E, Pavlou V, et al. Effects of 4- and 6-h Time-Restricted Feeding on Weight and Cardiometabolic Health: A Randomized Controlled Trial in Adults with Obesity. Cell Metabolism. 2020.
4.Lowe DA, Wu N, Rohdin-Bibby L, Moore AH, Kelly N, Liu YE, et al. Effects of Time-Restricted Eating on Weight Loss and Other Metabolic Parameters in Women and Men With Overweight and Obesity: The TREAT Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2020.
5.Taheri S, Zaghloul H, Chagoury O, Elhadad S, Ahmed SH, El Khatib N, et al. Effect of intensive lifestyle intervention on bodyweight and glycaemia in early type 2 diabetes (DIADEM-I): an open-label, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):477-89.
6.Li X, Zhou T, Ma H, Heianza Y, Champagne CM, Williamson DA, et al. Genetic variation in lean body mass, changes of appetite and weight loss in response to diet interventions: The POUNDS Lost trial. Diabetes Obes Metab. 2020.
7.Patel KK, Gomes MB, Charbonnel B, Chen H, Cid-Ruzafa J, Fenici P, et al. Global patterns of comprehensive cardiovascular risk factor control in patients with type 2 diabetes mellitus: Insights from the DISCOVER study. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1):39-48.
8.Heller S, Lingvay I, Marso SP, Philis-Tsimikas A, Pieber TR, Poulter NR, et al. Risk of severe hypoglycaemia and its impact in type 2 diabetes in DEVOTE. Diabetes Obes Metab. 2020.
9.Wan EY, Yu EY, Chen JY, Wong IC, Chan EW, Lam CL. Associations between usual glycated haemoglobin and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus: A 10-year diabetes cohort study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020;22(12):2325-34.
10.Gulsin GS, Swarbrick DJ, Athithan L, Brady EM, Henson J, Baldry E, et al. Effects of Low-Energy Diet or Exercise on Cardiovascular Function in Working-Age Adults With Type 2 Diabetes: A Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded End Point Trial. Diabetes Care. 2020;43(6):1300-10.
11.Meslier V, Laiola M, Roager HM, De Filippis F, Roume H, Quinquis B, et al. Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut. 2020;69(7):1258-68.
12.Tajima K, Ikeda K, Tanabe Y, Thomson EA, Yoneshiro T, Oguri Y, et al. Wireless optogenetics protects against obesity via stimulation of non-canonical fat thermogenesis. Nat Commun. 2020;11(1):1730.