中国药监局 批准我国自主研发的长效GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病

Cell子刊 4小时和6小时限时进食对体重和心血管代谢健康的影响

Diabetes Obesity & Metabolism 严重低血糖与心血管事件发现的关系

Gut 地中海饮食通过肠道菌群影响肥胖患者的胆固醇水平，不受能量的影响

Nature子刊 光遗传学技术刺激脂肪产热来预防肥胖

聚乙二醇洛塞那肽注射液（polyethylene glycol loxenatide）

聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）是一种新型的、我国自主研发的、长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，配合饮食控制和运动，单药或与二甲双胍联合，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。2019年5月中国国家药品监督管理局批准聚乙二醇洛塞那肽注射液上市，用于治疗2型糖尿病。

《随机对照研究：聚乙二醇洛塞那肽注射液单药治疗中国人群2型糖尿病的疗效和安全性的3a期临床研究》Diabetes Obesity and Metabolism，2020年12月 (1)

研究目的是评价聚乙二醇洛塞那肽注射液单药治疗中国2型糖尿病的疗效和安全性。这项多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的3a期临床试验中，来自中日友好医院的研究人员招募了361名、糖化血红蛋白7.0%-10.5%、空腹血糖<13.9 mmol/L的患者，随机分入安慰剂组、洛塞那肽100μg q1w组、 洛塞那肽200μg q1w组，治疗24周，随后延长了28周。

24周后，100μg和200μg洛塞那肽组患者的糖化血红蛋白分别下降了-1.02%和-1.34%，安慰剂组下降了-0.17%（P<0.001）。安慰剂组、100μg和200μg洛塞那肽组中糖化血红蛋白≤7%的患者比例分别为15.7%、34.7%和46.6%。常见的胃肠道不良事件为恶心和呕吐。100μg和200μg洛塞那肽组分别有3例和1例患者出现了抗PEX168抗体。

结论：洛塞那肽单药治疗可以显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，其安全性类似于其他胰高血糖素样肽-1受体激动剂。

《随机对照研究：二甲双胍加用聚乙二醇洛塞那肽注射液治疗中国人群2型糖尿病的疗效和安全性的3b期临床研究》Diabetes Obesity and Metabolism，2020年12月  (2)

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3b期试验，目的是比较聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗（≥1500mg/d）治疗2型糖尿病的疗效。来自上海交通大学医学院研究人员招募了44位2型糖尿病患者，糖化血红蛋白为7.0%-10.5%，随机分为二甲双胍+安慰剂组、二甲双胍+洛塞那肽100μg q1w组、 二甲双胍+洛塞那肽200μg q1w组。治疗持续24周，随后是28周的延长期。

24周后，100μg和200μg洛塞那肽组患者的糖化血红蛋白分别下降了-1.16%和-1.14%，二甲双胍组升高了0.35%（P<0.001）。而且，100μg和200μg洛塞那肽组患者中糖化血红蛋白≤7%的比例分别为37.4%和40.6%，显著高于二甲双胍组16.8%（P<0.001）。胃肠道反应轻微，低血糖和体重增加的风险没有增加。抗PEX168抗体在发生率不足2%。

结论：每周1次皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍可有效、持续、安全地改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平。

肥胖症的生活方式干预

肥胖症的生活方式干预包括合理膳食、加强体育锻炼、纠正过度进食或活动不足的习惯。当前流行的多种减重膳食模式，主要包括限制能量饮食（calorie restrict diet，CRD）、极低能量饮食、地中海饮食、降血压饮食（dietary approaches to stop hypertension，DASH）、高蛋白饮食（high protein diet，HPD）、间歇性禁食（intermittent fasting，IF）等。2013年美国肥胖症管理指南推荐，把有氧运动作为生活方式干预的一部分，目标要求是中等强度运动、总运动时间为300 min/周( 最少150 min)、每周3～5次训练，其中包括有氧运动和每周2～3次的抗阻训练。

《随机对照研究：4小时和6小时限时进食对体重和心血管代谢健康的影响》Cell Metabolism，2020年 (3)

限时进食的方法越来越受欢迎；然而，很少有研究评估其减肥效果。来自伊利诺伊州的研究人员进行了第一次人体试验，比较两种常见的限时进食方法（4和6小时）对体重和心脏代谢危险因素的影响。肥胖成年人被随机分为4小时进食组（只在下午3 - 7点进食）和6小时进食组（只在下午1 - 7点进食）和对照组。限时进食组的参与者，在进食期间可以根据个人喜好进食，不进行任何热量和食物种类的限制；在非进食时间，可以补充无热量的饮料，如水、黑咖啡、红茶或无糖饮料。

8周后，与对照组相比，4小时和6小时限时进食后体重降低约3%、胰岛素抵抗和氧化应激水平均降低，但血压、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白没有变化。在不限制热量的情况下，两个限时进食组的能量摄入量都减少了约550kcal/天。

结论：限时进食可以在8周内导致体重轻微下降，并显示出减肥的希望，同时可以改善心脏代谢健康。

《TREAT研究：限时饮食对超重和肥胖的男女减肥和其他代谢参数的影响》JAMA Internal Medicine，2020年9月  (4)

限时进食的有效性和安全性尚未在大型随机临床试验中得到探讨。目的探讨每天8小时限时饮食对减肥和代谢风险指标的影响。年龄18-64岁的、BMI 27-43kg/m2的、70名参与者，被随机分入每日定时3次进餐组、和限时进食组（中午12点到晚上8点不计算热量、随意进餐，其余时间不摄入能量）。

限时进食组，体重显著下降−0.94 kg（P = 0.01），但定时进餐组体重变化无统计学意义（−0.68kg，P = 0.07）；两组间体重差-0.26kg（P =0.63）。在50例面对面随访的患者中，限时进食组的体重显著下降−1.70 kg（P<0.001）。两组之间的估计能量摄入没有差异。

结论：限时进食在减肥方面并不比整日进食更有效。

《DIADEM-1研究：强化生活方式干预对早期2型糖尿病患者体重和血糖的影响》The Lancet Diabetes & Endocrinology，2020年8月(5)

研究旨在评估强化生活方式干预是否能显著减轻年轻的、早期糖尿病患者的体重并改善其血糖水平。纳入患者年龄在18-50岁，糖尿病病史≤3年，体重指数≥27·0 kg/m2，被随机分配到强化生活方式干预组和常规医疗护理对照组。生活方式干预包括：一个全面的饮食替代阶段（配方低能量饮食替代产品），然后逐渐重新摄入食物、增加体育活动，以及一个减肥维持阶段（结构化的生活方式支持）。

共有158名参与者，第12个月，生活方式干预组体重减少了11·98 kg，而对照组减少了3·98 kg（p<0·0001）。在生活方式干预组，61%的患者出现糖尿病缓解，33%血糖正常；对照组为12%和4%。

结论：密集的生活方式干预12个月后，可显著减重、60%达到糖尿病缓解、30%以上血糖正常。这种生活方式干预在年轻的、早期糖尿病患者中具有潜在的长期益处。

《POUNDS Lost研究：瘦体重的遗传变异，食欲的变化和饮食干预导致的体重减轻》Diabetes Obesity and Metabolism，2020年12月 (6)

研究旨在评价瘦体量（lean body mass，LBM）遗传风险评分（genetic risk score，GRS）是否改变了减肥饮食对超重和肥胖个体食欲和肥胖的影响。这个为期2年的POUNDS Lost研究，纳入692名成年人，被随机分配到四种、营养物质摄入比例不同的饮食中。

在50%的参与者中，LBM-遗传风险评分与基线LBM无相关性。无论是低脂饮食还是高脂饮食组中，LBM-遗传风险评分与改变饮食6月后的食欲相关性最强（P<0.001），其他指标较弱，比如饥饿感（P=0.021）、饱腹感（P=0.005）和预期进食量（P=0.024）。LBM-遗传风险评分越低，LBM遗传易感性更显著，低脂饮食后食欲降低越显著（P < 0.001），其他指标较弱，比如饥饿（P = 0.01）、饱腹感（P = 0.001）和预期进食量（P = 0.019）；在高脂饮食组这些指标与LBM-遗传风险评分均无关。此外，低脂饮食组、LBM遗传风险评分与减重（P = 0.003）和腰围减少（P = 0.011）有较大的相关性，而高脂饮食组没有观察到这种相关性。随着体重反弹，这些相互作用逐渐减弱。

结论：在低脂饮食中，LBM-遗传风险评分可能与食欲的变化相关，并可能随后与体重和腰围的变化相关。

2型糖尿病的心血管并发症

2型糖尿病是心脑血管疾病的独立危险因素，风险增加2～4倍。同时，2型糖尿病被认为是冠心病的等危症，无冠心病史的糖尿病患者在10 年内初次发生心肌梗死的危险＞20%，已患心肌梗死的糖尿病患者，未来再发心肌梗死的危险超过40%。严格控制血糖、血压、血脂、体重等综合治疗是改善心脑血管病变的重要措施。

《DISCOVER研究：2型糖尿病患者综合心血管危险因素控制的全球模式》Diabetes Obesity and Metabolism，2021年1月  (7)

研究目的是评价2型糖尿病患者的心血管危险因素控制的总体模式。DISCOVER是一项国际观察性队列研究，研究对象为开始二线降糖治疗的、2型糖尿病患者。基线时，对符合条件的患者、即具有风险因素的患者，进行风险因素管理。研究纳入34个国家的、14343例2型糖尿病患者，平均年龄为57.4岁，病程4.2年。

11.8%合并冠心病的患者中，降压药处方67.5%、他汀类处方43.7%、ACEI/ARB处方55.6%，阿司匹林处方53.3%，不吸烟占84.4%。只有21.5%的患者接受最佳的、风险因素管理，国家间差异较大（10%-44%），甚至在调整了患者和地域差异之后也是如此。

结论：在全球范围内，大多数患者并没有实现对冠心病危险因素的综合控制，为了改善长期预后，需要更好的策略来持续实施综合心血管危险因素控制。

《DEVOTE研究：严重低血糖的风险及其影响》Diabetes Obesity and Metabolism，2020年12月 (8)

研究旨在探讨严重低血糖的风险是否与心血管事件的风险增加相关。根据患者低血糖风险评分分为四个四分数组。

严重低血糖风险评分最高的患者发生主要不良心血管事件和全因死亡率最高。在最高风险四分位数的患者中，德谷胰岛素和甘精胰岛素相比，严重低血糖的风险比值为 0.56，主要不良心血管事件的风险比值为0.76，全因死亡率风险比值为0.77。

结论：风险评分表明，严重低血糖的高风险与主要不良心血管事件的高发生率和全因死亡率相关。高危组中，接受德谷胰岛素治疗的患者主要不良心血管疾病的发生率较低。这些观察结果支持了低血糖是心血管事件的危险因素的假设。

《10年回顾性队列研究：2型糖尿病患者糖化血红蛋白与心血管疾病的关系》Diabetes Obesity and Metabolism，2020年12月 (9)

研究目的是探讨2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平与心血管疾病的风险的关系。本回顾性队列研究在香港进行，选取了2008-2010年期间、45-84岁之间的、2型糖尿病、无心血管疾病的患者。

平均8.4年的随访期后，观察到174028例患者发生34 074例心血管疾病事件。糖化血红蛋白与心血管疾病、卒中、心力衰竭和心血管原因死亡风险之间呈曲线关系。HbA1c<7%时，两者无统计学关系；HbA1c≥7%时，糖化血红蛋白与预后风险呈线性正相关。糖化血红蛋白每增加1%，心血管疾病风险升高21%。在一项患者亚组分析中也发现了类似的模式，但糖化血红蛋白在年轻患者中的作用比在老年患者中更明显。

结论：糖化血红蛋白>7.0%，则血糖升高与心血管疾病风险升高相关。对于心血管病预防，应严格遵守糖化血红蛋白<7%的目标，特别是较年轻的患者。

《前瞻性、开放标签临床研究：低能量饮食或运动对2型糖尿病工作年龄成人心血管功能的影响》Diabetes Care，2020年6月 (10)

研究旨在确认2型糖尿病合并亚临床心血管功能障碍，是否能通过低能量膳食或运动改善这一情况。这是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点试验。无症状的、年轻的、2型糖尿病患者，接受为期12周的干预（1）常规护理（2）有氧运动训练（3）低能量（约810 kcal/day）饮食。

87例2型糖尿病患者基线状态心脏超声存在舒张功能障碍。低能量饮食组减轻了13公斤的体重，改善了血压、血糖、左室体积/容积和主动脉僵硬度。有氧运动组几乎没有减重，但运动能力提高了左心室峰值早期舒张应变率增加。

结论：在无症状的2型糖尿病成人中，运动训练可以左心室改善舒张功能；低能量饮食对减重、左室重塑和主动脉硬化有好处，但没有改善舒张功能。

地中海饮食通过肠道菌群变化改善代谢健康

《地中海饮食干预对超重和肥胖受试者降低血浆胆固醇，并导致肠道微生物组和代谢组的变化，而不受能量摄入的影响》Gut，2020年7月 (11)

本研究旨在探讨等热量地中海饮食干预对具有生活方式等危险因素的、代谢性疾病患者的、代谢健康、肠道菌群和系统代谢组的影响。研究纳入82名健康的、超重/肥胖的受试者，他们水果和蔬菜吃得少、生活方式久坐不动。在这项为期8周的、平行随机对照试验中，43名参与者进食等热量的地中海饮食， 39名参与者继续常规饮食。

地中海饮食组中，依从性好的参与者成功地重新调整了饮食中的纤维和动物蛋白摄入量。研究通过检测血浆和尿液中的肉碱水平，验证参与者的依从性。与常规饮食组相比，地中海饮食组血浆胆固醇降低、粪便胆汁酸显著降低、全身炎症水平降低、胰岛素敏感性增加，这些都与特定的菌群共同变化。

结论：在保持能量摄入的前提下，地中海饮食引起菌群和代谢组的多种变化，这些变化与代谢健康改善相关。

光遗传学技术刺激脂肪产热来预防肥胖

《基础研究：无线光遗传学通过刺激非典型脂肪产热来预防肥胖》Nature Communications，2020年4月 (12)

冷刺激和随后的β-肾上腺素能受体（β-AR）的激活能有效地刺激脂肪组织产热，增加全身能量消耗。然而，β3-肾上腺素能受体的的全身性激活不可避免地使血压升高，这是心血管疾病的一个重要危险因素，因此限制了它在肥胖治疗中的应用。为了在没有外界刺激的情况下，在严格的时空控制下激活脂肪产热，研究人员发明了一种可植入的无线光遗传装置，该装置绕过β-肾上腺素能受体通路，并选择性地触发脂肪细胞中的Ca2+循环。无线光遗传学信号刺激皮下脂肪组织、有效的激活Ca2+循环的脂肪产热，在没有冷刺激的情况下模拟冷刺激时的脂肪产热、能量消耗过程。而且光诱导的脂肪产热足以保护小鼠免受饮食诱导的体重增加。

结论：目前的研究首次证明，通过激活非典型产热作用的可以预防肥胖。

参考文献

1.Shuai Y, Yang G, Zhang Q, Li W, Luo Y, Ma J, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide monotherapy in type 2 diabetes patients: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3a clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2020.

2.Gao F, Lv X, Mo Z, Ma J, Zhang Q, Yang G, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Diabetes Obes Metab. 2020.

3.Cienfuegos S, Gabel K, Kalam F, Ezpeleta M, Wiseman E, Pavlou V, et al. Effects of 4- and 6-h Time-Restricted Feeding on Weight and Cardiometabolic Health: A Randomized Controlled Trial in Adults with Obesity. Cell Metabolism. 2020.

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7.Patel KK, Gomes MB, Charbonnel B, Chen H, Cid-Ruzafa J, Fenici P, et al. Global patterns of comprehensive cardiovascular risk factor control in patients with type 2 diabetes mellitus: Insights from the DISCOVER study. Diabetes Obes Metab. 2021;23(1):39-48.

8.Heller S, Lingvay I, Marso SP, Philis-Tsimikas A, Pieber TR, Poulter NR, et al. Risk of severe hypoglycaemia and its impact in type 2 diabetes in DEVOTE. Diabetes Obes Metab. 2020.

9.Wan EY, Yu EY, Chen JY, Wong IC, Chan EW, Lam CL. Associations between usual glycated haemoglobin and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus: A 10-year diabetes cohort study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2020;22(12):2325-34.

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11.Meslier V, Laiola M, Roager HM, De Filippis F, Roume H, Quinquis B, et al. Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake. Gut. 2020;69(7):1258-68.

12.Tajima K, Ikeda K, Tanabe Y, Thomson EA, Yoneshiro T, Oguri Y, et al. Wireless optogenetics protects against obesity via stimulation of non-canonical fat thermogenesis. Nat Commun. 2020;11(1):1730.

FDA 批准降钙素基因相关肽单抗用于预防偏头痛和丛集性头痛的发作

JAMA Neurology 妊娠与临床孤立综合征发病的关系

J Am Coll Cardiol 复杂的颈动脉斑块是引起隐源性卒中的一个原因

Nature子刊 颅内恶性肿瘤的无创检测

Nature子刊 合成纳米颗粒治疗胶质母细胞瘤

加那珠单抗（galcanezumab）

降钙素基因相关肽（CGRP）受体位于疼痛信号通路、颅内动脉和肥大细胞中，其活化被认为在偏头痛的病理生理学中起着因果作用。加那珠单抗（galcanezumab）是一种CGRP单克隆抗体。和此前在《神经科星期四 Episode 4》中介绍的治疗急性偏头痛的CGRP受体拮抗剂包括：瑞美吉泮（rimegepant）和乌布吉泮（ubrogepant）；以及《神经科星期四 Episode 14》中介绍的预防偏头痛发作的依替尼单抗（eptinezumab）属于一类药物。2018年9月，FDA批准加那珠单抗用于预防偏头痛发作；2019年6月，FDA批准加那珠单抗用于预防丛集性头痛发作。

《CONQUER研究：加那珠单抗预防偏头痛的安全性和有效性的3b期临床研究》Lancet Neurology，2020年10月 (1)

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期研究，纳入2到4类偏头痛预防药物无效的患者655例，患者年龄在18-75岁之间，有发作性或慢性偏头痛，在50岁之前发生偏头痛，入组后随机接受安慰剂或加那珠单抗（120mg q1m * 3m）。在1-3个月期间，加那珠单抗治疗的患者偏头痛发作天数比安慰剂显著减少。与基线相比，加那珠单抗组每月平均少4·1天，而安慰剂组每月平均少1·0天（p < 0·0001）。加那珠单抗和安慰剂之间治疗紧急不良事件的类型和数量相似。

结论：加那珠单抗在偏头痛的预防治疗方面优于安慰剂，并且在以前的多个标准预防治疗失败的患者中有良好的耐受性。 

《加那珠单抗预防发作性丛集性头痛的临床研究》New England Journal of Medicine，2019年7月(2)

阵发性丛集性头痛是一种神经功能障碍，其特征是每天头痛发作，持续数周或数月。共招募患者106人，随机分配接受加那珠单抗（300mg）或安慰剂组。基线期每周丛集性头痛的平均发作次数，加那珠单抗组为17.8，安慰剂组为17.3。在第1至3周中，加那珠单抗组每周平均减少为8.7次，而安慰剂组为5.2次（P =0.04）。在第3周，头痛频率降低≥50%的患者，加那珠单抗组为71%，安慰剂组为53%。除了加那珠单抗组8%的患者有注射部位疼痛外，不良事件发生率在组间没有实质性差异。

结论：与安慰剂相比，在首次注射后的1-3周内，加那珠单抗300mg ip降低了偶发性丛集性头痛的发作频率。

多发性硬化

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。 多发性硬化症主要的模式和病程可以分为以下几种临床亚型：临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、和原发进展型（PP）。 

《前瞻性队列研究：妊娠与临床孤立综合征发病的关系》JAMA Neurology，2020年12月 (3)

多发性硬化症常诊断于育龄妇女，但妊娠是否能延迟脱髓鞘或临床孤立综合征（CIS）的首次发作尚无共识。研究的目的是探讨妊娠与CIS发病时间的关系。这个国际、多中心、前瞻性研究纳入2557名女性，CIS发病的平均年龄为31岁，发病前46%至少有1次怀孕，43%至少有1次分娩。首次怀孕的平均年龄为23.3岁，首次分娩的平均年龄为23.8岁。与从未怀孕过的女性相比，有过怀孕和分娩经历的女性发生CIS的时间较晚，延迟3.3年（P < 0.001）。与从未分娩过的女性相比，分娩过的女性发病年龄也较晚，延迟3.4年（P < 0.001）。孕产次数与发病延迟无关。

结论：发病前怀孕和分娩与CIS发病时间之间存在关联，但与次数无关。需要进一步的研究来帮助解释怀孕和多发性硬化症发病之间关联的机制。

《前瞻性观察性队列研究：持续免疫治疗与活动性继发进展性多发性硬化症患者残疾结果的相关性》JAMA Neurology，2020年11月 (4)

研究旨在评价继发进展性多发性硬化的患者中残疾累计发生率，及是否能够通过治疗延缓残疾累积的进展。这项观察性队列研究中， 招募53680例多发性硬化的患者，其中4997例继发进展型，在1621例符合纳入条件的患者中，女性患者68.0%，发病时的平均年龄为33.9岁。共有661例（40.8%）患者在继发进展性多发性硬化期间经历了叠加性复发。早期治疗方案和残疾累计发生无关。继发进展期的高复发率与轮椅依赖的残疾风险增加有关（P = 0.009）。在继发进展性多发性硬化期间经历反复复发的患者中，抑制疾病进展的治疗与残疾进展率的降低和轮椅依赖风险的降低显著相关。

结论： 继发进展型多发性硬化症患者中，残疾进展率与早期病程和治疗方案无关，但是与疾病复发相关。

多发性硬化的治疗

多发性硬化治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。疾病修正治疗（disease-modifying therapy，DMT）主要包括：抗整合素α-4单抗（那他珠单抗 natalizumab），抗CD20单抗（奥瑞珠单抗 ocrelizumab、奥法木单抗 ofatumumab、利妥昔单抗 rituximab），抗CD52单抗（阿伦单抗 alemtuzumab）、干扰素（干扰素β-1a、干扰素β1-b）、富马酸类（富马酸二甲酯 dimethyl fumarate、富马酸单甲酯 monomethyl fumarate）、鞘氨醇调节剂（芬戈莫德 fingolimod、西尼莫德 siponimod、奥扎莫德 ozanimod）、免疫抑制剂（克拉屈滨 cladribine），还可使用其他免疫抑制剂如特立氟胺（teriflunomide）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米托蒽醌等。

《OPERA I和OPERA II研究：复发相关的恶化与复发无关的进展对典型复发性多发性硬化症总体确认残疾积累的贡献》JAMA Neurology，2020年9月 (5)

奥瑞珠单抗（ocrelizumab）是一种靶向CD20+B细胞的单克隆抗体，于2017年被批准用于多发性硬化的治疗。研究旨在评价复发相关的恶化（relapse-associated worsening，RAW）和复发无关的进展（progression independent of relapse，PIRA）对证实的残疾累积（confirmed disability accumulation，CDA）的影响，并评估两种治疗方法对预后的影响。这2个相同的、3期、多中心、双盲随机临床试验中，1656人纳入分析，两组平均年龄37.2-37.1岁，随机奥瑞珠单抗组（奥瑞珠单抗 600mg ivgtt q24w）或干扰素组（干扰素 ip q3w）共96周。12周后，干扰素组和奥瑞珠单抗组的残疾累积事件发生率分别为29.6%和21.1%；24周发生率分别为22.7%和16.2%。复发无关的进展事件是12周和24周复合残疾累积事件的主要影响因素，分别占干扰素组的78.0%和80.6%，占奥瑞珠单抗组的88.0%和89.1%。

结论：大部分的残疾积累事件与明显的疾病复发无关，这挑战了目前多发性硬化复发和进展形式的临床区别。

《ORATORIO研究的事后分析：奥瑞珠单抗治疗原发性进行性多发性硬化症的长期随访》Lancet Neurology，2020年12月 (6)

ORATORIO研究是一项国际、多中心、双盲、随机对照的3期试验，招募年龄18-55岁的、原发性进行性多发性硬化症患者，随机分配奥瑞珠单抗（600mg ivgtt q24w）或安慰剂，至少120周，之后可以选择进入开放标签阶段。共451人进入完成6.5年的随访。在早期使用奥瑞珠单抗的患者，残疾进展比例较低（51.7% vs 64.8%，P=0.0018），复合进展率较低（73.2% vs 83.3%；p = 0.0023）；需要轮椅的比例较低（11.5% vs 18.9%；p = 0.0274）。在研究结束时，奥瑞珠单抗组患者T2病变体积更小（0.45% vs 13.00%， p<0.0001）和T1低信号病变体积更小（36.68% vs 60.93%， p<0.0001）。最常见的严重不良事件是感染。

结论：随访6.5年，早期、持续的奥瑞珠单抗治疗可以延缓多发性硬化的进展。

颈动脉斑块

颈动脉粥样硬化最常累及颈内动脉起始部和颈总动脉杈。斑块进展过程中可出现栓塞、血栓形成或影响血流动力学，进而引起缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。治疗方式包括：内科治疗、颈动脉内膜切除术、颈动脉支架植入术。

《CAPIAS研究：复杂的颈动脉斑块是引起隐源性卒中的一个原因》Journal of American  College of Cardiology，2020年11月 (7)

缺血性卒中的潜在病因在30%的患者中仍不清楚。本研究探讨了复杂的、非狭窄性、颈动脉斑块（CAPs）在隐源性卒中（CS）中的因果作用。这项前瞻性、 队列研究，招募了≥49岁的、急性缺血性脑卒中的患者。在234名招募的患者中，196名患者有隐源性卒中、心源性脑栓塞、小血管卒中或大血管卒中。隐源性卒中患者并发复杂性颈动脉斑块的几率，同侧显著高于对侧（31% vs 12%，P=0.0005）。同侧并发颈动脉斑块的患病率，隐源性卒中明显高于心源性脑栓塞/小血管脑卒中（31% vs 15%）； 同侧并发颈动脉斑块的患病率，隐源性脑卒中明显低于大血管脑卒中（31% vs 68%；p = 0.003）。隐源性卒中同侧颈动脉斑块富含脂质和/或坏死核心的几率，明显高于心源性脑栓塞/小血管脑卒中组（p < 0.05）。

结论：复杂的、非狭窄性颈动脉斑块是一个被低估了的卒中原因。

《隐源性卒中高分辨率成像检测和定量症状性动脉粥样硬化斑块》Stroke，2020年12月 (8)

高分辨率血管壁成像（HR-VWI）是诊断常规影像学未检出的颅内血管病变的有力工具。研究假设7T高分辨率血管壁成像可以检测被误诊为隐源性卒中患者的、脑内动脉粥样硬化斑块的存在。研究旨在评价斑块-垂体柄对比度增强率（plaque-to-pituitary stalk contrast enhancement ratio，CR）是否能用于诊断斑块，研究分析了344例隐源性卒中患者，38例患者接受了高分辨率血管壁成像检查，在374个动脉段中共发现153个颅内血管斑块。与非犯罪斑块相比，犯罪斑块具有更高的CR和同心圆形态（P≤0.001）。CR≥53作为切点诊断犯罪斑块的敏感性为78%，阴性预测值为90%。CR≥53 （P=0.008）、狭窄≥50% （P<0.001）和同心圆形态（P=0.030）是犯罪斑块的独立预测因素。

结论：7T高分辨率血管壁成像可以在怀疑有潜在血管病变的、隐源性卒中患者中，鉴别潜在颅内动脉粥样硬化疾病。犯罪斑块具有以下特征：CR≥53、狭窄严重、有同心圆形态。

《荟萃分析：无症状颈动脉狭窄患者高危斑块患病率与卒中风险》JAMA Neurology，2020年12月  (9)

目前关于无症状颈动脉狭窄的治疗仍存在争议。研究旨在对高风险斑块的患病率和同侧缺血性脑血管事件的相关年发生率提供准确的估计，提供以风险为导向的血运重建的相关性和可行性。包括64项研究，纳入20751名受试者，年龄在29 - 95岁之间，男性45%-87%。在所有参与者中，高危斑块的合并患病率为26.5%。最常见的高危斑块特征是新生血管化43.4%、回声42.3%、富含脂质坏死核心36.3%。同侧缺血性脑血管事件的总发生率为3.2/100人年，高危斑块患者发生同侧缺血性脑血管事件的发生率较高 4.3例/100人年，无高危斑块的患者仅1.2例/100人年（风险比 3.0）。在严重狭窄的亚组中，同侧缺血性脑血管事件的发生率为3.7次/100人年，高危斑块更高7.3次/100人年，无高危斑块仅组1.7例/100人年（风险比 3.2）

结论：高危斑块在无症状颈动脉狭窄患者中很常见，其发生同侧缺血性脑血管事件的相关风险显著升高。无症状颈动脉狭窄的常规评估有助于改善危险分层和优化治疗。

《无症状颈动脉狭窄患者颈动脉内膜切除术与初始药物治疗的疗效比较》JAMA Neurology，2020年6月 (10)

研究目的是探讨在预防无症状颈动脉狭窄患者致死性和非致死性中风方面，早期颈动脉内膜切除术干预是否优于初始药物治疗。研究纳入接受颈动脉造影的、≥65岁的、美国退伍军人的数据，共5221例，51%接受颈动脉内膜切除术，平均年龄73-76岁，随访5年。手术组，30天内卒中或死亡（围手术期并发症）发生率为2.5%；手术组与药物治疗组相比，致命和非致命卒中的5年风险更低（5.6% vs 7.8%），无统计学差异；两组间的死亡风险无统计学差异。

结论：致命的和非致命的卒中的风险，两组差异没有统计学意义，考虑到围手术期30天的风险和卒中预防的改善，药物治疗可能是一个可接受的治疗策略。

颅内恶性肿瘤的无创检测

《基础研究：使用血浆和尿液无细胞DNA甲基化模式识别颅内肿瘤》Nautre Medicine，2020年7月 (11)

《泌尿肾内星期二37期》中， 同一组科研人员在2020年6月发表在Nature Medicine上发表的一篇论文当中，用类似的检测方法，通过血浆或者尿液的循环、游离、非细胞DNA准确识别肾细胞癌。

研究的目的是确定甲基化DNA免疫沉淀反应和高通量测序（cfMeDIP-seq）能否检测颅内肿瘤循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）。首先将弥漫胶质瘤作为脑肿瘤模型进行检测，并在60例独立患者血浆样本上生成cfMeDIP-seq谱。这些样本的数据与之前发布的cfMeDIP-seq数据进行合并，产生了9类、447个样本的数据集，通过机器学习的方法编译、整理、分成50个不同的训练单位和测试单位。300个差异甲基化区域（differentially methylated regions，DMRs）被用于区分神经胶质瘤和其他癌症。模型具有很高的敏感性和鉴别能力，可以将胶质瘤与其他癌症患者和健康人区分开来，曲线下面积=0.99；在IDH突变体中表现相似，曲线下面积=0.992。血浆cfMeDIP-seq信号总体上与相应的肿瘤组织DNA甲基化值具有良好的相关性。对另外161个样本进行了cfMeDIP-seq分析，包括孤立性脑外肿瘤（脑膜瘤、血管外皮细胞瘤）和脑内肿瘤（低级别胶质神经元瘤、IDH突变型胶质瘤、IDH野生型胶质瘤和癌症脑转移），鉴别以上肿瘤的曲线下面积分别为0.89、0.95、0.93、0.82和0.71。cfMeDIP-seq谱不仅可以检测cfDNA，还可以鉴别同源细胞谱系相似的肿瘤。

结论：研究首次应用基于血浆的液体活检方法来检测和区分临床相关的中枢神经系统肿瘤。

纳米颗粒治疗胶质母细胞瘤

《基础研究：合成蛋白纳米颗粒颅内递送治疗胶质母细胞瘤》Nature Communication，2020年11月  (12)

胶质母细胞瘤（GBM）是脑癌中最具侵袭性的一种，静脉注射的药物一直受到血脑屏障（BBB）的限制。受天然蛋白和病毒微粒穿过血脑屏障的能力启发，研究人员设计了一种合成蛋白纳米颗粒（SPNP），它将细胞穿透肽整合到聚合人血清白蛋白（HSA）上。合成蛋白纳米颗粒中含有针对STAT3（信号传导与激活转录体3）的siRNA，导致STAT3在体外和体内的下调，STAT3是与胶质母细胞瘤进展相关的中心枢纽。当与标准护理、电离辐射相结合时，这种合成蛋白纳米颗粒可使胶质瘤小鼠的体内87.5%的肿瘤消退、导致长期生存、并启动免疫系统，导致抗胶质瘤的免疫记忆。

结论：合成蛋白纳米颗粒可能成为治疗胶质母细胞瘤的一种潜在的新疗法。

参考文献

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FDA 批准免疫检查点药物联用治疗晚期肝细胞癌

NEJM 有胃癌家族史患者幽门螺杆菌治疗可预防胃癌

Gut 早期胃癌粘膜下剥离术后出血的预测模型

Gastroenterology 大数据计算结直肠癌患者的亲属筛查年龄

Nature子刊 β1肾上腺素受体抑制剂奈必洛尔治疗直肠癌、乳腺癌

纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗（nivolumab+ipilimumab）

纳武利尤单抗是一种抗PD-1单抗，2014年上市，目前药物适应症症包括黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、肝癌、食管癌等。在《呼吸科星期二 Episode2》中，已经介绍了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA-4单抗），联合低剂量化疗作为转移或复发的非小细胞肺癌的一线治疗方案。2020年3月，FDA批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于曾接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌的治疗。

《CheckMate 040研究：纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗对曾接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的1/2期临床研究》JAMA Oncology，2020年10月 (1)

大多数肝细胞癌被诊断时已经是晚期，与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗可改善临床疗效。研究旨在评估纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗曾接受索拉非尼治疗的、晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。这项多中心、开放标签、多队列、1/2期研究中，纳入148名患者，81%男性，中位年龄为60岁，给予不同剂量的纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗。A组：纳武利尤单抗1mg/kg和伊匹木单抗3mg/kg q3w，随后纳武利尤单抗240mg q2w；B组：纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1 mg/kg q3w，随后纳武利尤单抗240mg q2w；C组：纳武利尤单抗3mg/kg和伊匹木单抗1 mg/kg q6w。

平均随访30.7个月，A组、B组和C组客观缓解率分别为32%、27%和29%；缓解持续时间分别为未达到、15.2个月和21.7个月；不良事件发生率分别为94%、71%和79%。

结论：纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗具有可管理的安全性、客观有效。

幽门螺杆菌和胃癌的关系

约有36%-47%的胃癌归因于幽门螺杆菌感染，机制尚不十分清楚，假说包括：细菌菌株差异；宿主免疫应答的基因差异；宿主上皮细胞凋亡、细胞信号传导的差异；环境因素（饮食、胃酸等）。有研究证实，幽门螺杆菌感染与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤相关。

《随机对照研究：有胃癌家族史患者的幽门螺杆菌治疗》New England Journal of Medicine，2020年1月 (2)

幽门螺杆菌感染和胃癌家族史是胃癌的主要危险因素，研究的目的是评价根除幽门螺杆菌可否降低有胃癌家族史的人患胃癌的风险。这项单中心、双盲、安慰剂对照试验中，筛选了胃癌患者的3100名一级亲属，随机分别接受根除治疗（兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素）或安慰剂治疗。

在中位9.2年随访期间，治疗组1.2%和安慰剂组2.7%的参与者发生了胃癌（P=0.03）。治疗组中，发生胃癌的10位参与者中5人有持续幽门螺杆菌感染。根除幽门螺杆菌者中0.8%和持续感染者中2.9%发生胃癌（风险比，0.27）。

结论：一级亲属患胃癌的幽门螺杆菌感染者中，根除幽门螺杆菌可降低患胃癌的风险。

《回顾性队列研究：幽门螺杆菌感染后胃癌的危险因素与发病率》Gastroenterology，2020年10月 (3)

研究只在计算幽门螺杆菌阳性后、非近端胃腺癌的发病率和危险因素。这项回顾性队列研究，收集了371,813名患者的数据，中位年龄62岁，92.3%男性被诊断为幽门螺杆菌感染。

幽门螺杆菌感染后5年、10年和20年的远端胃腺癌累计发病率分别为0.37%、0.5%和0.65%。与癌症相关的因素包括发现幽门螺杆菌感染时的年龄较大（风险比 1.13），非裔美国人（风险比 2.00），亚裔（风险比 2.52），拉丁裔（风险比 1.59），吸烟史（风险比 1.38）。与男性相比，女性患胃腺癌的风险降低（风险比 0.52），血清抗体阳性的、幽门螺杆菌感染者癌症风险也降低（风险比 0.74）。证实治疗后根除幽门螺杆菌可降低胃癌风险（风险比 0.24）。

结论：幽门螺杆菌感染的的少数民族和吸烟者患胃癌的风险明显更高。只有在根除成功的情况下，幽门螺杆菌感染的治疗才能降低风险。

《马祖群岛的长期队列研究：大规模根除幽门螺杆菌降低胃癌发病率和死亡率》Gut，2020年8月 (4)

胃癌的大规模根除幽门螺杆菌已被提出，但其长期效果尚不清楚。来自台湾大学的研究人员针对居住在台湾马祖群岛、幽门螺杆菌普遍感染的、≥30岁的、高风险人群进行筛查，呼吸试验阳性患者均接受幽门螺杆菌的根除治疗。评估了在2016年年底和2018年之前，大规模根除幽门螺杆菌对降低胃癌发病率和死亡率这两种主要结果的有效性。

经6轮大规模筛查和根除，覆盖率达85.5%，转诊率为93.5%。幽门螺杆菌的患病率从64.2%下降到15.0%，再感染率低于1%。萎缩性胃炎和肠上皮化生的出现和严重程度也随时间而减少。与1995 - 2003年历史对照相比，降低胃癌发病率和死亡率的有效性分别为53%（p<0.001）和25%（p=0.18）。其他消化道癌症的发病率和幽门螺杆菌的耐药率没有显著变化。

结论：以人群为基础的、幽门螺杆菌根除可以显著降低胃癌的发病率，而不增加不良后果的可能性。通过较长的随访期，死亡率可能会显著降低。

《系统综述和荟萃分析：幽门螺杆菌根除治疗预防胃癌》Gut，2020年12月 (5)

之前的荟萃分析提示幽门螺杆菌根除治疗可以降低未来胃癌的发病率，这项系统综述旨在评估内镜下胃肿瘤切除患者未来发生胃癌风险的影响。共纳入10个随机对照试验，7个研究招募了8323名健康个体、3个随机研究招募了1841名胃肿瘤患者，随访≥2年。

在健康个体中，幽门螺杆菌根除治疗显著降低了胃癌的发病率（风险比 0.54），显著降低胃癌死亡率（风险比 0.61），但不影响全因死亡率。在胃肿瘤患者中，根除性治疗显著降低了未来胃癌的发生率（风险比 0.49）。

结论：有适度证据表明，幽门螺杆菌根除治疗可以降低东亚国家胃癌发病率和死亡率；内镜下胃肿瘤切除术可降低未来胃癌发病率。

《BEST-J评分：早期胃癌粘膜下剥离术后出血的预测模型》Gut，2020年10月 (6)

胃早癌内镜下粘膜下层剥离术后出血，是内镜下粘膜下层剥离术后常见的不良事件。研究旨在建立一个预测模型预测术后出血概率。本回顾性研究纳入了因早期胃癌接受内镜手术的患者。研究利用8291名患者的队列设计出BEST-J评分，通过2029例患者的队列进行了验证。

该预测模型包含10个变量（华法林、直接口服抗凝剂、慢性肾病伴血液透析、P2Y12受体拮抗剂、阿司匹林、西洛他唑、肿瘤大小>30mm、肿瘤位于胃的下1/3、存在多发性肿瘤、各类抗血栓药物阻断剂使用）。内镜粘膜下剥离术后低危（0-1分）、中危（2分）、高危（3 ~ 4分）、极高危（≥5分）的出血概率分别为2.8%、6.1%、11.4%、29.7%。在外部验证队列中，模型显示了良好的鉴别能力，一致性指数（C-statisic）为0.70，校准度很好。

结论:在这项全国性的多中心研究中，推导并外部验证了粘膜下切除术后出血的预测模型。该模型可作为早期胃癌患者黏膜下切除的临床决策支持工具。

《系统综述和荟萃分析：早期胃癌非治疗性内镜切除术后淋巴结转移的患病率和危险因素》Journal of Gastroenterology，2020年10月 (7)

早期胃癌内镜粘膜下切除，如果未达到根治，则需要额外手术。该系统性回顾的目的是评价淋巴结转移的发生风险相关因素。

研究纳入24项研究，包括3877例患者，其中311例患有淋巴结转移（合并患病率 8.1%）。淋巴结转移的风险高的因素包括：淋巴侵犯（风险比 4.22）、淋巴血管侵犯（风险比4.17）、血管侵犯（风险比2.38）、垂直切缘阳性（风险比2.16）、粘膜下侵犯深度≥500μm（风险比2.14）、肿瘤大小>30mm（风险比1.77）。

结论：一些病理因素，最明显的是淋巴侵犯和淋巴血管侵犯，与发生在粘膜下切除后、早期胃癌的、淋巴结转移相关。

结直肠癌的危险因素

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的危险因素包括环境和遗传因素。遗传因素包括：遗传性结肠癌综合征、结直肠癌或腺瘤的个人史或家族史、有炎症性肠病，以及接受过腹部放疗。潜在可纠正的危险因素包括：肥胖、糖尿病、吸烟、过量饮酒、过度摄入加工肉类以及缺乏体力活动。

《病例对照：早发结直肠癌的危险因素》Gastroenterology，2020年8月 (8)

研究旨在分析早发性结直肠癌相关的危险因素。研究对1999-2014年接受结肠镜检查的、18至49岁的、退伍军人进行了病例对照研究，包括了651例早发结直肠癌病例和67,416例对照，中位年龄为45.3岁，男性占82.3%，随访3年。

与对照组相比，年龄较大、男性、吸烟者、非阿司匹林使用者的病例比例较高，且BMI较低（P<0.05）。在调整后的分析中，年龄增长和男性性别与早发结直肠癌风险增加显著相关，而服用阿司匹林和超重或肥胖与早发结直肠癌风险降低显著相关。在事后分析中，结肠镜检查前的5年时间内、体重减轻≥5kg，与早发结直肠癌相关（风险比2.23）。

结论：年龄和性别男性，与早发结直肠癌风险的增加显著相关，而阿司匹林的使用与风险的降低显著相关。体重减轻可能是早发结直肠癌的早期临床症状。需要付出更大的努力来识别引起早发结直肠癌的因素和可以用来识别高危个体的迹象。

《病例对照研究：不同部位的结肠直肠癌的危险因素不同》Gastroenterology，2020年7月 (9)

来自中山大学和哈佛大学医学院的科研人员发现结直肠肿瘤的分子特征随解剖位置的不同而不同，临床上简单的将结直肠肿瘤分为近端肿瘤和远端肿瘤不能完全反映他们各自不同的危险因素。作者在文章中分析了结直肠癌3058例（盲肠474例，升结肠633例，横结肠250例，降结肠221例，乙状结肠750例，直肠乙状结肠202例，直肠528例)。

从盲肠到直肠，年龄和家族史与癌症风险的相关性越来越低。相反的，从盲肠到直肠，内镜检查和全谷物、谷物纤维和加工红肉的摄入量与癌症风险的相关性越来越高。女性患结直肠癌的风险各不相同，比如升结肠癌危险比是1.73，而乙状结肠风险比只有0.54。对于近端结肠癌，30岁前饮酒和吸烟史关系密切。对于远端结肠癌，患者腰围越大风险越高。

结论：结肠直肠癌的危险因素不同，近端和远端分类不足以涵盖结直肠肿瘤特征和危险因素的区域差异。

《全国性注册研究：大数据计算结直肠癌患者的亲属筛查年龄》Gastroenterology，2020年7月(10)

虽然结直肠癌筛查指南承认需要对高危人群，如有家族史的人，进行早期筛查，但对于这些高危人群应提前多少年进行筛查的信息有限。研究人员从瑞典全国的家庭癌症数据库中，对近1300万名有家系的个体随访，有17万多人罹患结直肠癌。

50岁时普通人群10年累计患癌风险为0.44%（此处50岁是指南推荐的筛查年龄）。有家族史的人群，平均比同龄人早3-29年此风险比。例如，如果某人有一名一级亲属在45岁前就诊断结直肠癌，那么此人患癌的风险将较同龄人提早16年出现。

结论：这些发现可能用于指导个体开始癌症筛查的最佳年龄，优化临床实践，补充结直肠癌筛查指南。

《荟萃分析：吸烟与结直肠癌风险的关系，及与微卫星不稳定性通路之间的关联》American Journal of Gastroenterology，2020年8月 (11)

吸烟与结直肠癌风险增加相关，但关联强度、是否有剂量-反应关系、戒烟的影响以及吸烟对不同结直肠癌亚型的影响尚未明确。为了总结目前有关这些问题的证据，研究者对188项研究进行了荟萃分析，结果如下：

1、与从未吸烟者相比，当前吸烟者、既往吸烟者和任何时候曾吸烟者的、结直肠癌相对风险比分别为1.14、1.17和1.18。

2、吸烟频率、时长与结直肠癌的关系：20支烟/天风险比为1.14；40支烟/天风险比为1.31；吸烟20年风险比为1.09；吸烟40年风险比为1.20。

3、戒烟后，结直肠癌风险在10年后开始下降；26年后，风险低于当前吸烟者。

4、与吸烟相关的结直肠的分子亚型包括：高CpG岛甲基化表型（风险比 1.42）；BRAF突变（风险比 1.63）；高度微卫星不稳定性（风险比 1.56）。以KRAS或TP53突变为特征的结直肠与吸烟无关。

结论：研究证实了吸烟在结直肠癌发生过程中的有害作用，更重要的是证实了戒烟的益处。在分子水平上，吸烟产生的影响因结直肠癌前体病变类型（腺瘤或锯齿状息肉）及向癌症进展的情况不同而有差异。

β1肾上腺素受体抑制剂治疗直肠癌

《β1肾上腺素受体抑制剂奈必洛尔（nebivolol）能通过抑制线粒体活性和血管生成抑制肿瘤生长》Nature Communication，2020年8月 (12)

奈必洛尔是是具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，是用来治疗高血压和心力衰竭的老药。

研究人员发现奈必洛尔可抑制复合物1和线粒体ATP合酶活性，特异性的阻碍癌细胞的氧化磷酸化，从而限制癌细胞的能量供应。奈必洛尔还通过β1肾上腺素介导的糖酵解抑制作用抑制内皮细胞增殖，减少肿瘤血管生成。总之，针对线粒体和血管新生的治疗触发一系列的代谢和氧化应激危机，抑制结直肠癌和乳腺癌的生长。

结论：奈必洛尔有望重新用于癌症患者的治疗。

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FDA 批准布格替尼作为ALK阳性的非小细胞肺癌的一线用药

Lancet Respir Med 急性呼吸衰竭患者机械通气强度与死亡率的关系

NEJM 对危重机械通气患者采取非镇静或浅镇静的比较

JAMA 质子泵抑制剂或H2受体抑制剂对机械通气患者住院死亡率的影响

Nature Fc区优化的抗体可以诱导CD8对病毒性呼吸道感染的免疫

布格替尼（brigatinib）

布格替尼（Brigatinib）是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。2017年布格替尼被批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌；2020年5月，布格替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。

《ALTA研究2年随访：布格替尼在克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌的2期临床研究》Journal of Thoracic Oncology，2020年3月  (1)

这项多中心、随机对照、2期临床研究，纳入克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌患者共222人，随机分为口服布格替尼 90mg qd组（A组）、 布格替尼 180mg qd 7天后90mg qd 维持治疗组（B组），中位随访时间:19.6个月和24.3个月

经治疗后客观缓解率分别为46%对56%，无进展生存期为9.2个月和16.7个月，总生存期为29.5个月和34.1个月。基线时，A组和B组分别有71%和67%的脑转移。脑转移患者经治疗后，颅内客观缓解率为50%和67%，颅内缓解持续时间为9.4和16.6个月，颅内无进展生存期为12.8个月和18.4个月。随访中没有观察到新发的安全事件。

结论：克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌中，布格替尼180 mg qd 7天后、予90mg qd维持治疗，显示了良好而持久的抗肿瘤效果，显著延长生存期和颅内病灶缓解时间。

《ALTA-1L研究的第二个中期分析：布格替尼与克唑替尼在治疗晚期ALK阳性的非小细胞肺癌疗效的比较》Journal of Clinical Oncology，2020年11月  (2)

在开放标签3期ALTA-1L试验中，纳入晚期ALK阳性、非小细胞肺癌患者共275人，随机分为布格替尼组（180 mg qd，7天后90mg qd），或克唑替尼250 mg bid。

中位随访时间为24.9个月，布格替尼显著延长无进展生存期（P < .0001，24.0 vs 11.0个月）。布格替尼延缓了生活质量评分恶化的进展（P = 0.049）。研究同时发现，布格替尼的血浆浓度-时间曲线下的面积不是无进展生存期的预测因子。

结论：布格替尼作为一种一日一次的ALK抑制剂在疗效上优于克唑替尼，有望成为ALK阳性的非小细胞肺癌的一线疗法。

机械通气

机械通气又称为正压通气，可完全替代或部分替代自主呼吸，目的是改善氧合不足、肺泡通气不足或两者同时。在急性和慢性呼吸衰衰竭期间，机械通气的主要受益是改善气体交换和减少呼吸做功。

正压通气的肺部不良影响包括：肺气压伤、呼吸机相关肺损伤、内源性呼气末正压通气、通气/血流比例失调、膈肌萎缩、呼吸机无力和黏液腺毛运动减弱。此外，正压通气可能降低心输出量并影响血液动力学检测，与胃肠道应激性溃疡、内脏灌注减少、胃肠动力不足、液体潴留、急性肾衰竭、颅内压升高、肌无力、炎症和睡眠障碍相关。

《前瞻性队列研究：急性呼吸衰竭患者机械通气强度与死亡率的关系》Lancet Respiratory Medicine，2020年9月 (3)

尽管使用了肺保护性通气，但急性呼吸衰竭的死亡率仍然很高。最近的研究表明，基线通气参数与急性呼吸窘迫综合征患者预后之间存在相关性。该前瞻性队列研究的目的是评估急性呼吸衰竭患者长期暴露于不同强度的、机械通气与ICU死亡率之间的关系，共纳入13408例、接受≥4小时机械通气的患者。

研究中，18%的患者死于ICU，对年龄和疾病严重程度进行调整后，发现机械通气驱动力 （driving pressure）与死亡风险显著升高有关（风险比1·064）；机械通气的机械功率（mechanical power）与死亡风险显著升高有关（风险比1·060）。这些关联在机械通气期间持续存在。

结论：即使持续时间很短，高强度机械通气的累计暴露量是有害的。在进一步的研究中，应当对限制高强度机械通气以降低急性呼吸衰竭患者死亡率的治疗策略进行评估。

《对照研究：健康受试者和危重病人膈肌的组织多普勒成像》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年10月 (4)

组织多普勒成像是一种测量组织运动速度的超声心动图方法。该研究将此技术应用于膈肌，以评估膈肌在收缩和放松时的运动速度。研究对20名健康志愿者进行膈肌组织多普勒检查，以评估膈肌运动速度模式，测量其正常值，并确定测量值在观察者间的变异性。然后，在116例连续的ICU患者中，对脱机期间膈肌的偏移、增厚和组织多普勒参数（峰值收缩速度、峰值松弛速度、速度-时间积分和组织多普勒导出的最大松弛率）进行了评估。在一个18例患者亚组中，同时使用组织多普勒记录跨膈压（Pdi）、峰值Pdi、压力-时间乘积和膈肌最大舒张率。

在可重复性方面，所有组织多普勒参数的相关系数为>0.89（P < 0.001）。除速度-时间积分外，健康志愿者和脱机成功患者的组织多普勒参数均低于脱机失败患者，分别为：峰值收缩速度1.35±0.34 cm/s、1.50±0.59 cm/s、2.66±2.14 cm/s（P < 0.001）；峰值松弛速度1.19±0.39 cm/s、1.53±0.73 cm/s、3.36±2.40 cm/s（P < 0.001）；组织多普勒最大舒张率分别为3.64±2.02 cm/s2、10.25±5.88 cm/s2、29.47±23.95 cm/s2（P < 0.001）。收缩速度峰值、与跨膈压峰值和压力-时间乘积有显著相关性，而最大舒张速率与最大舒张速率有显著相关性。

结论：膈组织多普勒可实时评估膈肌组织的运动速度。膈肌组织多普勒衍生参数区分了脱机试验失败的患者和成功的患者，并与Pdi衍生参数有良好的相关性。

《荟萃分析：危重病人的肌力与临床预后之间的关系》European Respiratory Journal，2020年9月  (5)

研究的目的是评估肌无力与机械通气死亡率、或脱机成功率之间的联系，以及每种评估工具预测结果的能力。荟萃分析共分析了60项研究，包括4382名患者。

ICU相关肌无力与总死亡率增加相关，风险比从1.2到4.48不等。其中刺激双侧膈神经产生的颤搐性跨膈压（transdiaphragmatic twitch pressure，TwPdi）对总死亡率的预测能力最高，敏感度为87%、特异性36%、曲线下面积 0.74。肌无力与机械通气脱机失败率增加相关，风险比为2.64至19.07不等。隔肌 增厚分数（diaphragm thickening fraction，DTF）对脱机失败率的预测能力最高，敏感性76%、特异性86%、曲线下面积为0.86。

结论：ICU相关肌无力与高死亡率和更长时间机械通气相关。

《综述：肺和膈保护通气》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年6月 (6)

机械通气可引起急性膈肌萎缩和损伤，这与不良临床结果有关。肺部保护性通气的重要性和影响已得到广泛认识和确认，而膈肌保护性通气的概念最近已成为一种潜在的补充治疗策略。这一观点是在欧洲重症医学学会胸膜压工作组召开的一次国际专家会议的讨论中提出的，基于越来越多的损伤机制的证据，提出了一种综合肺和膈膜保护机械通气的概念框架。

文章提出隔肌保护的目标基于呼吸努力和病人-呼吸机同步。讨论了在一定条件下隔肌保护与肺保护之间可能发生的冲突；我们强调，当冲突发生时，肺保护必须优先于隔肌保护。为了实施肺和膈保护通气，需要新的监测、设置呼吸机和滴定镇静的方法。未来，体外生命支持技术、膈神经刺激和临床决策支持系统等辅助干预措施也可能在特定的患者中发挥重要作用。由于干预的复杂性，评估这种新模式的临床影响将具有挑战性。

结论：肺和膈保护通气的概念为显著改善危重病人的临床结果提供了一个引人注目的新理念。

小羽点评：机械通气本身会导致膈肌功能障碍（ventilator induced diaphragmatic dysfunction，VIDD），控制型机械通气时甚至在第一天就可以发生，显著延长了通气和住院时间、导致撤机困难、并发症风险升高，这可能与膈肌损伤、萎缩、蛋白水解有关，通过氧化应激介导，但临床上有效避免该现象的最佳方法尚无定论。目前主要的策略是：保持适当水平的自主呼吸、避免病人-呼吸机不同步、根据膈肌活动监测指标调整呼吸机参数等。

《随机对照研究：对危重机械通气患者采取非镇静或浅镇静的比较》New England Journal of Medicine，2020年3月 (7)

在危重的机械通气患者中，每日唤醒已被证明能够缩短通气时间和ICU住院时间。该研究的目的是讨论非镇静与浅镇静计划相比是否会影响死亡率。这项多中心、随机、对照试验中，随机分为非镇静组、和每日唤醒的浅镇静组，共纳入700名患者。

非镇静组的平均Richmond躁动和镇静评分（RASS评分）从第1日的－1.3分提高至第7日的－0.8分；浅镇静组则从第1日的－2.3分提高至第7日的－1.8分。非镇静组和镇静组的90日死亡率分别为42.4%和37.0%（P=0.65）。两组患者离开ICU的天数、和不使用呼吸机的天数无显著差异。非镇静组患者中，无昏迷且无谵妄的中位天数为27日；浅镇静组患者中，无昏迷且无谵妄的中位天数为26日。非镇静组1例患者和浅镇静组10例患者发生了血栓栓塞事件。

结论：在接受机械通气的ICU患者中，非镇静和浅镇静治疗策略90天死亡率无显著差异。

《PEPTIC研究：质子泵抑制剂与抗组胺-2受体抑制剂剂对ICU有创机械通气患者住院死亡率的影响》JAMA，2020年1月 (8)

研究的目的比较应用质子泵抑制剂（PPI）与组胺-2受体抑制剂（H2RB），在ICU有创机械通气患者中，预防应激性溃疡的疗效和对住院死亡率的影响。共26 982名患者被随机分配至PPI组或H2RB组，平均年龄58岁。

PPI组和H2RB组中，90天住院死亡率分别为18.3%和17.5%（P=0.054），严重上消化道出血发生率分别为1.3%和1.8%的H2RB组（P = .009)。治疗组艰难梭菌感染率、ICU和住院时间无显著差异。在PPI组1例患者出现过敏反应。

结论：在需要机械通气的ICU患者中，使用质子泵抑制剂与组胺-2受体阻滞剂相比，在预防应激性溃疡的医院死亡率方面没有统计学差异。

呼吸机相关性肺炎

呼吸机相关性肺炎（VAP）是指患者气管插管48小时后发生的肺炎，与以下因素相关：进入下呼吸道的微生物数量和宿主的机械、体液、细胞防御受损。约75%的重症患者在入院48小时内发生院内微生物定植。此外，肺部感染的主要途径是微量吸入已定植于口咽部、胃肠道的微生物，因此广泛使用的抑酸药提高胃液的pH值会改变上消化系统几乎无菌的状态，增加呼吸机相关性肺炎的发生几率。多重耐药菌危险因素包括：住院时间较长（>5天）和/或过去90天使用过抗生素。

《双盲随机对照研究：心脏停搏后早发性呼吸机相关性肺炎的预防》New England Journal of Medicine，2019年11月 (9)

院外心脏停搏、电击复律后后，接受体温管理的患者发生呼吸机相关性肺炎的风险增加。目前尚未证明抗生素短期预防性用药的益处。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入心脏停搏后、在ICU接受机械通气治疗、并且接受32～34℃目标体温管理的成人患者共 198例。于入院6小时内开始阿莫西林克拉维酸或安慰剂2日。

7天内，抗生素预防组的早发呼吸机相关性肺炎发生率低于安慰剂组（19% vs 34%；风险比 0.53；P=0.03）。晚发性呼吸机相关性肺炎发生率、不使用呼吸机的天数、ICU停留时间和第28天时死亡率，两组均无差异。第7天未发现耐药菌增多。

结论：院外发生心脏停搏后，接受32～34℃目标体温管理策略的患者，2日的阿莫西林克拉维酸降低了早发性呼吸机相关性肺炎的发生率。

《2项前瞻性研究：英国ICU疑似呼吸机相关肺炎患者的肺曲霉菌病》American Journal of Emergency Medicine，2020年11月 (10)

疑似呼吸机相关肺炎患者中，曲霉菌感染仍然缺乏十分敏感的诊断。这篇文章的目的是评估疑似呼吸机相关肺炎的曲霉菌感染的患病率和预后。文章纳入的这2项前瞻性研究招募了360名影像学、临床、实验室检查疑似的、呼吸机相关性肺炎的危重症患者，并获得了194名患者的血清样本和肺泡灌洗液，并进行了真菌学测试。最后根据临床、影像学和真菌学标准的定义诊断曲霉菌感染。

在评估的194名患者中，曲霉菌感染患病率为12.4%，24例曲霉菌感染中有4人血清中半乳甘露聚糖阳性，16例肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖阳性，两者均阳性共4例，3例肺泡灌洗液中培养出曲霉菌。疑似曲霉菌感染的患者ICU住院时间更长（25.5天 vs 15.5天，P = 0.02），死亡率略高（33.3% vs. 22.8%，P = 0.23）。

结论：在调查疑似呼吸机相关肺炎患者时，即使不是曲霉菌感染高危，仍应考虑曲霉菌感染的可能。

《DEDECAP研究：气管切开拔管前应用高流量氧疗联合堵管或联合吸引的比较》New England Journal，2020年9月 (11)

应用气管切开套管的患者拔管前，通常做法是将气管切开套管堵管24小时，确定患者可否能自主呼吸。该研究的目的是比较这种做法是否比根据呼吸道吸引频率更好决定是否能够拔管更好。来自西班牙的研究人员在5个ICU进行了这项研究，纳入330例、气管切开后、有意识的、危重成人患者，患者的平均年龄58岁，68.2%为男性。一组接受24小时堵管试验+间歇性高流量氧疗（对照组），另一组接受连续高流量氧疗+将吸引频率作为拔管准备指标（干预组）。

干预组至拔管的时间比对照组短（中位数，6天 vs. 13天）。干预组的肺炎和气管支气管炎发生率低于对照组，住院时长也比对照组短。

 结论：与24小时堵管试验+间歇性高流量吸氧相比，依据吸引频率制定的拔管决策+连续高流量氧疗缩短了拔管时间，失败率不存在差异。

《基础研究：Fc区优化的抗体可以诱导CD8对病毒性呼吸道感染的免疫》Nature，2020年10月(12)

针对病毒病原体的抗体是控制病毒感染的一种很有前途的治疗方式，之前的一些研究已经证实，抗体的抗病毒效果需要Fab区和Fc区的协同作用。抗体Fc区在免疫系统中的各类细胞上的受体结合，激活免疫系统清除病毒、杀死被感染的细胞。

这项研究的目的是，通过对抗流感IgG单抗的Fc区选择性的修饰，使之能够特异性的与已激活的Fcγ受体、Fcγ IIa受体结合，则能够进一步增强树突状细胞成熟、诱导保护性CD8+T细胞应答，从而提高预防或治疗致命性呼吸道病毒感染的疗效。

结论：当IgG抗体选择性激活树突状细胞-T细胞通路时，能够诱导对病毒感染的保护性、适应性免疫，这对发展抗体疗法，提高对抗病毒的疗效具有重要意义。

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FDA  批准MitraClip治疗心力衰竭继发的二尖瓣返流 

NEJM 达格列净在射血分数下降的心功能不全的患者中的作用

Circulation 恩格列净治疗心力衰竭过程中心脏和肾脏的获益

Lancet 支持联合使用ARNI、β受体阻滞剂、盐皮质激素拮抗剂和SGLT2抑制剂作为心衰的新标准治疗

Nature PCSK9抑制剂可增强肿瘤的免疫治疗的疗效

MitraClip

2019年3月，FDA为MitraClip经导管二尖瓣修复装置增加了新的适应症，用于治疗症状性心力衰竭症状合并继发性或功能性二尖瓣返流（SMR或FMR）。

《COAPT研究：经导管二尖瓣修复术治疗心力衰竭患者》New England Journal of Medicine，2018年12月 (1) 

左心室功能不全伴有二尖瓣返流的心力衰竭患者预后较差。研究的目的是评价经导管二尖瓣修复术是否能改善预后。研究纳入了心衰、合并中重度二尖瓣返流患者614人，这些患者在使用指南指导下的、最大剂量药物治疗后仍有症状，随机分为经导管二尖瓣修复术加药物治疗（器械组）和单纯药物治疗组（对照组）。

器械组24个月内因心力衰竭住院的比例为35.8/100人年，对照组为67.9/100人年（风险比 0.53，P < 0.001）；器械组24个月全因死亡率为29.1%，对照组为46.1%（风险比 0.62，P<0.001）。

结论：心力衰竭伴中重度二尖瓣返流，最佳药物治疗后仍有症状的患者，接受二尖瓣修复术可降低心衰住院率和全因死亡率。

《MITRA-Fr研究2年随访：二尖瓣二次反流的经皮修复或药物治疗》2019年8月  (2)

2018年12月发表在New England Journal of Medicine杂志上的MITRA-Fr研究发现，在心衰伴继发重度二尖瓣反流患者中，微创手术修复二尖瓣与单独药物治疗相比，不能降低12个月后因心衰死亡或住院的风险。该项研究纳入了304名症状性心衰合并重度二尖瓣返流（瓣口面积>10mm2或返流量>30ml）的患者，EF介于15%-40%，随机分入器械组（经皮二尖瓣修复加药物治疗）和对照组（单纯药物治疗）。这篇文章汇报了24个月的随访结果

24个月时，器械组全因死亡和心衰住院的患者占63.8%，对照组为67.1%（风险比 1.01，无统计学意义）。器械组的全因死亡率为34.9%，对照组为34.2%（风险比 1.02，无统计学意义）。器械组心衰住院比例为55.9%，对照组61.8%（风险比 0.97，无统计学意义）。

结论：在心力衰竭合并严重二尖瓣返流的患者中，经皮二尖瓣修复加药物治疗与单纯药物治疗相比，在2年内心衰死亡或住院的风险没有显著降低。

小羽点评：MitraClip治疗心力衰竭合并继发性或功能性二尖瓣返流患者的两项大型临床研究COAPT研究和MITRA-Fr研究的结果并不一致，但是FDA根据COAPT研究的结果还是批准了MitraClip治疗心衰的适应症。现在也有文献讨论这种治疗心衰策略的机制，但似乎仍不足以解释我心中的疑惑——这种治疗策略究竟有没有大规模推广的理论基础和确凿的证据。

慢性心功能不全治疗 —— SGLT2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）表达于肾近端小管，介导约90%的滤过葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂促进肾脏对葡萄糖的排泄，因此可降低血糖、降低血压和体重，通常不会导致低血糖。2020年5月，FDA批准达格列净用于治疗射血分数降低的心衰患者，用以降低心血管死亡和因心力衰竭再住院的风险。这是SGLT2抑制剂中首个获批，用于治疗射血分数降低、纽约心功能分级II-IV级的患者。

《DAPA-HF研究：达格列净在射血分数下降的心功能不全的患者中的作用》New England Journal of Medicine，2019年11月 (3)

在这个III期、安慰剂对照研究中，纳入了选取了4744名患者纽约心功能分级II-IV级的、射血分数低于40%的患者接受达格列净10mg qd或安慰剂治疗。

随访18.2个月，达格列净治疗组主要心血管事件的风险比0.74；心衰恶化的风险比为0.70；心血管死亡风险比0.82；全因死亡危险比为0.83。糖尿病与非糖尿病患者相似；与容量不足、肾功能不全和低血糖相关的不良事件发生频率在治疗组之间没有差异。

结论：达格列净可减少心衰恶化或心血管死亡的风险。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净对有或没有糖尿病的射血分数下降的心功能不全的患者的治疗作用》JAMA，2020年3月 (4)

DAPA-HF研究中有54%的参与者并未患糖尿病。其中糖尿病患病情况分三种：（1）患糖尿病（有糖尿病史或糖化血红蛋白≥6.5%，n=2,139），（2）前驱糖尿病（糖化血红蛋白5.7%～6.5%；n=1,748），（3）没有糖尿病（糖化血红蛋白＜5.7%；n=839）。患糖尿病的参与者中有更多黑人，心功能更差，更可能有缺血性改变。

试验结束时（中位随访时间为，16.6～18.0个月），糖尿病、前驱糖尿病和无糖尿病亚组的风险均出现了相似且与达格列净相关的显著降低（风险比分别为0.75、0.74和0.67；无交互作用）。最常见的不良反应是容量不足和肾损伤，其发生率与治疗或糖尿病状况不相关。

结论：射血分数降低的心衰患者中，即使没有糖尿病，使用达格列净仍可以显著降低了心衰恶化或心血管死亡的风险。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净和利尿剂联用治疗射血分数下降的心功能不全的研究》Circulation，2020年7月 (5)

DAPA-HF研究中，根据患者是否在服用利尿剂，将患者分为无利尿剂组、利尿剂<40mg/d组、利尿剂40mg/d组和利尿剂>40mg/d组。这四组患者中，达格列净降低了这些亚组的主要终点时间的风险，风险比分别为0.57、0.83、0.77和0.78。达格列净疗效和治疗的耐受性在各个亚组是一致的。在随访期间，大多数患者的利尿剂剂量没有变化。

结论：达格列净在各个利尿剂亚组中的安全性和有效性是一致的。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净和沙库巴曲缬沙坦联用治疗射血分数下降的心功能不全的研究》JACC Heart Failure，2020年7月 (6)

DAPA-HF研究中，根据患者是否在随机服用沙库巴曲缬沙坦进行分析。其中10.7%的参与者在基线时接受了沙库巴曲缬沙坦治疗， 这些患者通常来自北美和欧洲，心功能通常更差、血压更低。心血管死亡或心衰恶化的风险比，在服用沙库巴曲缬沙坦人群中为0.75；在未服用沙库巴曲缬沙坦人群中为0.74。次要终点和安全终点，包括与低血容量有关的事件，两组都是相似的。

结论：两种药物联合使用可进一步降低射血分数下降的心功能不全患者的发病率和死亡率。

《DAPA-HF研究亚组分析：达格列净对门诊射血分数降低心衰的恶化的影响》Circulation，2020年10月 (7)

DAPA-HF研究中，根据心衰住院、心衰恶化或心血管死亡为终点事件进行亚组分析，达格列净组22.2%的患者出现终点事件、安慰剂组为28.8%，风险比0.73，P<0.0001。在平均18.2个月的随访中，每治疗16位患者可预防1例心衰恶化。门诊病人病情恶化后的死亡风险比 2.67；心衰急诊就诊的死亡风险比为3.00；心衰住院的死亡风险比6.21。

结论：达格列净可以降低门诊心衰恶化的发生率。

《EMPEROR-Reduced研究：恩格列净对临床稳定性、射血分数降低心力衰竭患者的影响》Circulation，2020年10月 (8)

EMPEROR-Reduced研究纳入3730例、射血分数≤40%的、纽约心功能II-IV级的、心力衰竭患者，除推荐的心力衰竭治疗外，无论患者是否有糖尿病，随机加用安慰剂或恩格列净10mg qd，平均16个月。

恩格列净降低了心衰恶化、心衰急诊就诊、心衰死亡、心衰住院的综合风险（风险比 0.76，P<0.0001）。这种好处在随机分组后的第12天达到了统计学意义。恩格列净显著减少了需要重症监护的风险（风险比0.67）；显著减少心衰住院的风险（风险比0.64）。与安慰剂相比，恩格列净组需要利尿剂强化治疗的患者较少（风险比0.67，P<0.0001）。此外，恩格列净治疗改善纽约心功能分级20-40%，在随机分组28天后获益即可观察到，并在长期随访中保持。

结论：在射血分数降低的心力衰竭患者中，恩格列净显著降低了心力衰竭住院和恶化的风险，在开始治疗后早期就可以看到益处，并持续到随访结束。

《EMPEROR-Reduced研究的亚组分析：恩格列净治疗心力衰竭过程中心脏和肾脏的获益》Circulation，2020年10月 (9)

亚组分析的目的是研究恩格列净对心血管和肾脏结果的影响。根据患者基线时eGFR<60ml/min/1.73m2、尿蛋白肌酐比值>300mg/g、有无慢性肾脏病（CKD）进行分类，恩格列净显著降低了CKD和非CKD患者的心血管死亡或心衰住院的复合结局，风险比为0.78；显著降低了CKD和非CKD患者的总心衰住院率，风险比 0.72。无论是否有CKD，恩格列净同时延缓、改善了患者肾功能恶化的进程、显著降低了复合肾脏结局的风险 （风险比 0.53～0.46）。

结论：恩格列净对关键疗效结果具有有益作用，并且减缓了CKD患者和非CKD患者的肾功能下降速度，无论基线时肾脏损害的严重程度如何。

小羽点评：关于SGLT2抑制剂在心衰患者中的治疗作用目前是一个研究热点，可能的机制包括：促进糖尿病患者和非糖尿病患者的渗透性利尿和利钠，从而降低前负荷；SGLT2抑制剂也可能具有血管效应，比如改善内皮功能、促进血管舒张，从而减少后负荷；有假说认为，SGLT2抑制剂可以改善心肌代谢；也有假说认为，SGLT2抑制剂可能抑制心肌中的钠-氢交换蛋白的第一亚型，从而降低细胞质钠和钙的水平，增加线粒体钙的水平；还有研究发现，抑制SGLT2可以减少心脏纤维化、改变脂肪因子和细胞因子的产生。总之，目前看来，SGLT2抑制剂对射血分数降低的心衰的患者的治疗作用的临床和基础研究证据还是相当充分的。

《EMPEROR-Reduced研究和DAPA-HF研究的荟萃分析：SGLT2抑制剂在伴有射血分数降低的心力衰竭患者中的应用》Lancet，2020年8月(10)

DAPA-HF（评估达格列净）和EMPEROR-Reduced（评估恩格列净）两项研究表明钠葡萄糖共转运体-2（SGLT2）抑制剂可以降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管死亡或住院风险。此项荟萃分析旨在评估SGLT2抑制剂射血分数降低的心力衰竭患者的全死因死亡、心血管疾病死亡、心衰住院和肾脏转归的风险的影响。

在两项试验的8474名患者中，SGLT2抑制剂治疗减少13%的全因死亡风险（风险比 0·87，p=0.027）、减少26%的心血管死亡或心衰住院的综合风险（风险比 0·74，p<0·0001），减少了38%的复合肾终点的风险（风险比0·62，p = 0·013）。

结论：在两个独立的试验中，恩格列净和达格列净对心衰住院的影响是一致的，也改善肾脏转归，减少射血分数降低的心力衰竭患者的全因和心血管死亡。

《三个随机对照研究的比较分析：改变疾病的药物治疗对射血分数降低的心力衰竭患者的终生益处》Lancet，2020年7月 (11)

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠/葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂能进一步降低射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的死亡率，获益超过常规治疗方案血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂。研究的目的是分析三个随机对照试验的数据，来估计综合治疗与与常规治疗相比的获益。改变疾病的药物综合治疗（ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）和常规治疗（ACEI、ARB和β受体阻滞剂）在慢性HFrEF患者中的比较，有三个关键试验：EMPHASIS-HF研究 (n = 2737)、PARADIGM-HF研究 (n = 8399)和DAPA-HF研究 (n = 4744)。

在心血管死亡或因心力衰竭住院的终点事件评估中，改变疾病的药物综合疗法与常规疗法相比，风险比0·38；其中心血管死亡风险比0.5，单纯心衰住院风险比0.32，全因死亡率风险比0.53。改变疾病的综合药物治疗的患者不出现心血管死亡或心衰住院的实验延长2.7年（80岁患者）到8.3年（55岁患者），可使55岁的患者延长生命6.3年、80岁的患者延长生命1.4年。

结论：在射血分数降低的心力衰竭患者中，研究支持联合使用ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂作为新的标准治疗。

小羽点评：根据这两项随机对照研究的荟萃分析来看，SGLT2抑制剂可能在不久的将来改变多年来“心衰金三角”的格局，我很好奇什么时候“新金四角”的概念会全面取代深入人心的“金三角”。让我们拭目以待。

抑制PCSK9可增强肿瘤的免疫检查点治疗

《基础研究：抑制PCSK9可增强肿瘤的免疫检查点治疗》Nature，2020年11月  (12)

尽管免疫疗法成功地实现了10-30%的患者的长期生存，但它对大多数癌症仍然无效。因此，许多研究正在努力寻找新的方法来增强免疫检查点的疗效。免疫检查点疗法的目的是阻断抑制T细胞中检查点信号通路的蛋白质，从而释放免疫细胞以攻击癌细胞。研究人员发现，抑制PCSK9——这一调节胆固醇代谢的关键蛋白可以通过一种不依赖于PCSK9的胆固醇调节功能的机制，提高肿瘤对免疫检查点治疗的反应。

在小鼠模型中，癌细胞删除PCSK9基因后，会以依赖细胞毒性T细胞的方式、显著减弱或阻止癌细胞的生长，也提高了针对抗PD1单抗的免疫治疗的效果。此外，临床批准的抗PCSK9单抗与抗PD1单抗，能协同抑制癌症小鼠模型的肿瘤生长。通过基因缺失、或使用PCSK9单抗抑制PCSK9功能，可增加肿瘤细胞表面的、主要I类组织相容性蛋白（MHC I）的表达，促进细胞毒性T细胞的肿瘤内浸润。机制上，我们发现PCSK9可以通过与MHC I进行物理结合，促进其在溶酶体中的重新定位和降解，从而破坏MHC I到细胞表面的循环。

结论：这些结果表明抑制PCSK9是增强癌症免疫检查点治疗的一种很有前途的方法。

参考文献

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FDA 批准鱼油脂肪乳用于肠道衰竭相关肝病儿童的治疗

JAMA 持续肺膨胀与间歇正压通气对极早产儿支气管肺发育不良

NEJM 喉罩通气在新生儿复苏中的随机试验

European Respiratory Journal 利用早产儿心率特征指数预测拔管结果

Scientific Report 肠道菌群移植治疗对自闭症

ω-3鱼油脂肪乳（fish oil triglycerides）

2018年7月，FDA批准ω-3鱼油脂肪乳（fish oil triglycerides）作为儿童肠外营养相关胆汁淤积症患者的热量和脂肪酸来源。

《多阶段回顾性分析：作为热量和脂肪酸的来源，静脉注射鱼油脂肪乳可促进患有肠道衰竭相关肝病的患儿的适龄生长》Journal of Pediatrics，2020年4月 (1)

研究的目的是比较静脉注射鱼油脂肪乳（fish oil liquid emulsion，FOLE）和静脉注射大豆油脂肪乳（soybean oil liquid emulsion，SOLE）治疗肠衰竭相关性肝病（intestine failure associated liver disease，IFALD）患儿的疗效和患儿的生长情况。研究纳入41名患儿和82例历史对照组，接受开放标签鱼油脂肪乳 (1g/kg/d），直到IFALD消失或停止肠外营养；历史对照组接受大豆油脂肪乳（3g/kg/d）的治疗。

28周后，接受鱼油脂肪乳治疗的患儿的平均体重的z评分在-1到1范围内，显示出与年龄相适应的生长。与大豆油脂肪乳治疗的患儿相比，鱼油脂肪乳治疗的患儿的前白蛋白更高、甘油三酯更低、血糖浓度更正常。

结论：与接受大豆油脂肪乳的儿童相比，接受鱼油脂肪乳的IFALD儿童生长指标更正常、代谢异常更少。

《多中心回顾性分析鱼油脂肪乳减少肠衰竭相关肝病患儿肝损伤及肝移植风险》Journal of Pediatrics，2020年10月 (2)

研究旨在比较经静脉注射鱼油脂肪乳（FOLE）和大豆油脂乳（SOLE）治疗的肠衰竭相关肝病患儿的转氨酶与血小板比值指数、肝移植和死亡率。在这项多中心综合分析中，将189例接受鱼油脂肪乳（1g/kg/d）治疗的儿童，与73例接受大豆油脂肪乳（3g/kg/d）的历史对照组进行比较。

与历史对照组相比，接受鱼油脂肪乳的患儿在基线时的直接胆红素水平更高（212.28μmol/L vs 109.8μmol/L，P<0.0001）。在接受鱼油脂肪乳治疗的患者中，65%的患者胆汁淤积缓解，而大豆油脂肪乳治疗的患者只有16%（P<0.0001）。鱼油脂肪乳组的谷草转氨酶与血小板比值改善（基线时1.235、黄疸消退时0.810和研究结束时0.758，P<0.02)，大豆油脂肪乳组则出现恶化（基线时0.540、黄疸消退时2.564和研究结束时2.098，P≤0.0003）。鱼油脂肪乳组的患儿肝移植更少（4% vs 12%，P = 0.0245）；根据基线胆红素水平调整后，鱼油脂肪乳组的患儿接受肝移植的概率更低（直接胆红素73.2μmol/L时，移植率分别为1%和9%；直接胆红素471.0μmol/L时，移植率分别为8%和35%；P均=0.0022）。两组死亡率相似（直接胆红素73.2μmol/L时，死亡率分别为10%和14%；直接胆红素471.0μmol/L时，死亡率分别为17%和23%；P均=0.26）。

结论：与大豆油脂肪乳相比，接受鱼油脂肪乳治疗的患儿黄疸消退比例更高、肝移植更少。本研究表明，当直接胆红素达到73.2μmol/L时，鱼油脂肪乳可能是肠衰竭相关肝病患儿首选的肠外营养脂肪乳。

早产儿呼吸窘迫综合征和支气管肺发育不良

新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS），旧称肺透明膜病，是早产儿呼吸窘迫的主要原因。主要原因是由不成熟的肺中缺乏肺泡表面活性物质所致，导致表面张力较高、肺顺应性下降、通气-血流灌注失调，导致低氧血症；同时表面活性物质缺乏还可导致肺部炎症和呼吸道上皮损伤，从而引起肺水肿和气道阻力增加，加重肺损伤。呼吸窘迫综合征最常见的慢性并发症是支气管肺发育不良。

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），也称为新生儿慢性肺疾病（chronic lung disease，CLD），其并发症和死亡率都很高。发生的危险因素包括早产、机械通气、氧中毒和感染。

《随机对照研究：早产儿母乳喂养过程中，母亲补充二十二碳六烯酸（DHA）对无支气管肺功能障碍的生存率的影响》JAMA，2020年7月(3)

研究旨在探讨哺乳期母亲补充二十二碳六烯酸（DHA）是否可预防胎儿支气管肺发育不良、改善无支气管肺功能障碍的生存。研究纳入461名母亲随机分配到DHA干预组和安慰剂组。

36周时无支气管肺发育不良生存率，DHA组为54.9%，安慰剂组61.6%（P = 0.18)。DHA组的死亡率为6.0%，而安慰剂组的死亡率为10.2%（风险比 0.61，P = 0.12]。在DHA组中，41.7%的存活婴儿出现支气管肺发育不良，而安慰剂组为31.4%（风险比 1.36，P = 0.01)。研究提前结束。

结论：29周前出生的早产儿，母乳喂养过程中母亲补充DHA不能显著改善36周后无支气管肺发育不良的生存率。研究结论受研究提前终止的影响。

《全国纵向队列研究：极早产儿幸存者、19岁时的呼吸和心血管结局》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年8月 (4)

极早产儿的青春期生长发育可能与足月分娩的儿童有差异。这项全国纵向队列研究对妊娠26周前出生的儿童直至成年期的呼吸和心血管事件的轨迹进行了分析。共纳入129名、极早产儿和65名对照组。极早产儿可分为有新生儿支气管肺发育不良的个体、和无新生儿支气管肺发育不良。

呼吸系统方面，极早产儿在所有肺活量参数上均显著受损：平均第一秒用力呼气量 z评分 −1.08，呼出的一氧化氮浓度较低（13.9 vs. 24.4 ppb，P < 0.001），支气管扩张剂可逆性比例较高（27% vs 6%），运动能力明显受损。新生儿支气管肺发育不良的个体中，各呼吸参数都较差，11岁和19岁时呼吸功能差异相似。心血管系统方面，极早产儿外周血管总阻力增加、中心（非外周）血压升高、收缩压和舒张压升高速度更快。

结论：临床医生关注极早产儿幸存者的心血管系统和呼吸系统的。

《病例对照研究：重型新生儿支气管肺发育不良中局部肺组织潮气量的MRI评价》American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020年10月(5)

支气管肺发育不良是一种以局部囊肿和纤维化为特征的、异质性肺部疾病，但评估肺功能的方法仅限于全肺，无法针对特定区域。该研究的目的是使用呼吸门控、超短回声时间的MRI来检验囊性肺区。研究对17例、患有严重支气管肺发育不良的、非镇静、呼吸平静的婴儿进行了吸气末、呼气末的MRI重建。

囊性肺区平均潮气量大于非囊性肺区（0.8 ml潮气量/ml肺组织 vs 0.1ml潮气量/ml肺组织，P<0.002）；囊性肺区的潮气量与囊性肺区的大小相关（P = 0.012）。吸气压力峰值与总潮气量呈正相关（P = 0.027）、与非囊性肺区潮气量也呈正相关（P=0.015），但与囊性肺区潮气量无关（P = 0.8）。吸气时间和呼吸频率变化对各个肺区的潮气量均无改善作用。

结论：囊性肺区标准化潮气量更高，呼吸机压力增加使非囊性肺区潮气量升高，但是吸气时间与正常或囊性肺区的潮气量改变无关。

新生儿呼吸窘迫综合征的治疗

干预措施包括：产前皮质类固醇激素治疗，持续气道正压通气预防肺不张，外源性肺泡表面活性物质。

《NeoSupra研究：喉罩通气在新生儿复苏中的随机试验》New England Journal of Medicine，2020年11月  (6)

面罩通气是新生儿窒息最常见的复苏方法。在低收入国家的新生儿复苏中，使用喉罩通气（laryngeal mask airway，LMA）比使用面罩通气具有潜在的优势，但喉罩通气是否能降低死亡率尚不清楚。这项在乌干达进行的、开放标签、优势试验中，研究人员纳入了≥34周、体重≥2000g、1154名新生儿，复苏时助产师使用喉罩或面罩进行复苏。

喉罩和面罩组中，7天死亡率分别为21.7%和18.4%；5天内出现中重度缺氧缺血性脑病的发生率分别为11.2%和10.1%，没有统计学差异。两组治疗相关不良事件发生频率相似。

结论：喉罩复苏是安全的，但在死亡风险和中重度缺氧缺血性脑病方面并不优于面罩通气。

《SAIL研究：持续肺膨胀与间歇正压通气对极早产儿支气管肺发育不良或死亡的影响》JAMA，2019年3月 (7)

早产儿在分娩时必须有规律的呼吸，持续肺膨胀可能比短时间的肺部膨胀更有效的建立肺活量。研究旨在评估，与标准的间歇正压通气相比，持续肺膨胀的策略是否可以减少极早产儿36周时的支气管肺发育不良发生率或死亡率。研究对象为23 ~ 26周、呼吸困难或心动过缓、需要复苏的早产儿共600名，在完成426名婴儿的研究是因为达到了预先确定的不良结果，因此试验停止了。

试验分为两组：一组使用最大峰值压力为25cmH2O连续肺膨胀2次，持续15秒；另一组为标准复苏，间歇性正压通气。研究中426名婴儿完成了试验，在持续肺膨胀组63.7%的婴儿出现支气管肺发育不良或死亡；标准复苏组中59.2%婴儿出现支气管肺发育不良或死亡（P=0.29）。持续肺膨胀组7.4%的婴儿在48小时内死亡；标准复苏组只有1.4%（P=0.002）。

结论：研究不支持在极早产儿中使用持续肺膨胀通气。

《AERO=02研究：雾化吸入牛肺表面活性物质（Calfactant）治疗新生儿呼吸窘迫综合征》Pediatrics，2020年11月 (8)

治疗呼吸窘迫综合征（RDS）的外源性肺表面活性物质仅用于气管插管后气管内给药，随正压通气均匀分布到肺组织中。气溶胶给药是一种更方便安全的选择，但临床研究的结果尚不一致。研究假设在RDS的早期，高效的、低粘度表面活性剂雾化，可以减少插管和液体肺表面活性剂气管内给药的需要。这项前瞻性、多中心、随机、对照研究，纳入457例新生儿重症监护室的、需要无创呼吸支持的婴儿，平均33周出生，出生平均体重1960g，随机分入雾化吸入牛肺表面活性物质组（气雾剂组）和常规护理组。

雾化吸入牛肺表面活性物质的气雾剂组的插管率为26%，常规护理组为50%（P<0.0001）。新生儿28天大时，呼吸功能组间无差异。

结论：在患有早期、轻中度呼吸窘迫的新生儿中，雾化吸入牛肺表面活性物质后，插管率减少近一半。

《随机对照研究：新生儿复苏中呼气末正压的使用》Pediatrics，2020年10月 (9)

国际复苏指南建议在早产儿机械通气时使用呼气末正压（PEEP）。该研究的目的是确定在足月和近足月新生儿复苏期，在球囊面罩上增加一种新的PEEP阀是否能改善心率反应。研究纳入418名新生儿，平均体重3200g，助产士随机使用带、或不带PEEP阀的球囊面罩进行新生儿复苏。

研究人员发现两组间新生儿的心率反应没有差异，且两组24小时死亡率均为9%。PEEP组测得的PEEP中位值为4.7millibar。PEEP组患儿接受潮气量更低（4.9 vs 6.3mL/kg，P = 0.02），呼气CO2分数偏低（2.9% vs 3.3 %，P = 0. 050）。

结论：没有证据表明袋口罩通气时能改善心率，结果不支持在足月或近足月的新生儿复苏时常规使用PEEP。

《荟萃分析：持续肺膨胀vs标准复苏》JAMA Pediatrics，2020年2月 (10)

研究目的是对持续肺膨胀（膨胀时间>5秒）、间歇正压通气和持续气道正压通气在预防早产儿院内死亡率和支气管肺发育不良发病率方面进行系统回顾和荟萃分析。共有9项研究、1406名婴儿符合纳入标准。736名接受持续肺膨胀治疗的婴儿中11.5%院内死亡，而接受间歇正压通气的婴儿中9.3%院内死亡，风险差异为3.6%；持续肺膨胀与出生后2天内的死亡风险增加有关，风险差异为3.1%。

结论：院内死亡风险没有差异，并且没有证据表明肺膨胀对预防次要结局有效，因此不支持在早产儿中常规使用持续肺膨胀通气。

《多中心随机研究：利用早产儿心率特征指数预测拔管结果》European Respiratory Journal，2020年9月 (11)

研究的目的是创建心率特征评分（Heart Rate Characteristics index，HRCi）模型帮助临床医生做出拔管转至无创通气的决策。这项包括8个新生儿中心的随机试验中，纳入577名新生儿，使用397例患儿的数据建立一个多变量回归模型，评价再次插管的概率；然后使用180例婴儿的数据验证该模型的准确性。该模型还通过5个训练中心和3个测试中心进行验证。

研究发现这个模型测算的概率具有较高的统计学意义，曲线下面积可达0.72（p < 0.001）。模型可以通过www.heroscore.com/extubation在线工具访问。

结论：实时的拔管准备和成功的预测模型可以通过生理和临床变量得到。

肠道菌群移植治疗对孤独症

《开放标签研究的2年随访：肠道菌群移植治疗对孤独症症状和肠道症状的长期益处》Scientific Reports，2019年4月 (12)

许多研究报道了孤独症谱系障碍（ASD）患者肠道菌群的异常，表明肠道菌群与孤独症样行为之间存在联系。改变肠道微生物群是改善孤独症患儿胃肠道和行为症状的一种潜在途径，粪便微生物群移植可从健康供体运送大量共生微生物，将肠道菌群转化为健康菌群。研究人员之前进行了菌群移植疗法的开放标签试验，结合抗生素使用、清洁肠道、抑制胃酸和粪便菌群移植，观察到胃肠道症状、孤独症相关症状和肠道菌群的显著改善。这篇文章报告了治疗完成2年后，对18名参与者的随访。

大部分患者胃肠道症状的改善得到了维持，孤独症相关症状在治疗结束后得到了更大的改善。治疗结束后，肠道菌群发生了重要变化，双歧杆菌和普雷沃氏菌的细菌多样性和相对丰度显著增加。

结论：粪便菌群移植作为一种潜在的治疗伴有胃肠道问题的、孤独症谱系障碍的儿童的疗法，具有长期的安全性和有效性，值得在未来进行双盲、安慰剂对照试验。

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